Närvisüsteemi vahendajad (neurotransmitterid)

Neurotransmitter (neurotransmitter, neurotransmitter) on aine, mis sünteesitakse neuronis, sisaldub presünaptilistes otstes, vabaneb närviimpulsi toimel sünapsipilusse ja toimib postsünaptilise raku spetsiaalsetele piirkondadele, põhjustades muutusi raku membraanipotentsiaalis ja ainevahetuses.

Kuni eelmise sajandi keskpaigani peeti mediaatoriteks ainult amiine ja aminohappeid, kuid puriini nukleotiidide, lipiidide derivaatide ja neuropeptiidide neuromediaatorite omaduste avastamine laiendas mediaatorite ringi oluliselt. Eelmise sajandi lõpus näidati, et ka mõnedel ROS-idel on mediaatoritega sarnased omadused.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Mediaatorite keemiline struktuur

Keemilise struktuuri poolest on mediaatorid heterogeenne rühm. Nende hulka kuuluvad koliinester (atsetüülkoliin); monoamiinide rühm, sealhulgas katehhoolamiinid (dopamiin, norepinefriin ja adrenaliin); indoolid (serotoniin) ja imidasoolid (histamiin); happelised (glutamaat ja aspartaat) ja aluselised (GABA ja glütsiin) aminohapped; puriinid (adenosiin, ATP) ja peptiidid (enkefaliinid, endorfiinid, substants P). Sellesse rühma kuuluvad ka ained, mida ei saa liigitada tõelisteks neurotransmitteriteks - steroidid, eikosanoidid ja mitmed ROS-id, peamiselt lämmastikoksiid.

Selleks, et otsustada, kas ühend on neurotransmitter, kasutatakse mitmeid kriteeriume. Peamised neist on toodud allpool.

1. Aine peab akumuleeruma presünaptilistes otstes ja vabanema vastusena sissetulevale impulsile. Presünaptiline piirkond peab sisaldama süsteemi selle aine sünteesimiseks ja postsünaptiline tsoon peab tuvastama selle ühendi spetsiifilise retseptori.
2. Kui presünaptilist piirkonda stimuleeritakse, peaks toimuma selle ühendi Ca-sõltuv vabanemine (eksotsütoosi teel) intersünaptilisse lõhesse, mis on proportsionaalne stiimuli tugevusega.
3. Endogeense neurotransmitteri ja oletatava mediaatori mõjude kohustuslik samasus sihtrakule manustamisel ning oletatava mediaatori mõjude farmakoloogilise blokeerimise võimalus.
4. Süsteemi olemasolu oletatava mediaatori tagasihaardeks presünaptilistesse terminalidesse ja/või naaberastrogliaalrakkudesse. Võib esineda juhtumeid, kus tagasi ei võeta mitte mediaatorit ennast, vaid selle lõhustumise produkti (näiteks koliin pärast atsetüülkoliini lõhustamist ensüümi atsetüülkoliinesteraasi abil).

Ravimite mõju sünaptilise ülekande mediaatorite funktsiooni erinevatele etappidele

Etapid	Modifitseeriv mõju	Mõju tulemus
Vahendaja süntees	Eelkäija lisamine Tagasihaarde blokeerimine Sünteesi ensüümide blokeerimine	↑ ↓ ↓
Kogunemine	Vesiikulite omastamise pärssimine Vesiikulite sidumise pärssimine	↑↓ ↑↓
Eritumine (eksotsütoos)	Inhibeerivate autoretseptorite stimuleerimine Autoretseptorite blokeerimine Eksotsütoosi mehhanismide häirimine	↓ ↑ ↓
Tegevus	Agonistide mõju retseptoritele	↑
Retseptoritel	Postsünaptiliste retseptorite blokeerimine	↓
Vahendaja hävitamine	Neuronite ja/või gliarakkude tagasihaarde blokeerimine Neuronite hävimise pärssimine	↑ ↑
	Sünaptilise lõhe hävimise pärssimine	↑

Mediaatori funktsiooni testimiseks erinevate meetodite, sealhulgas kõige kaasaegsemate (immunohistokeemiline, rekombinantne DNA jne) kasutamine on keeruline enamiku üksikute sünapside piiratud kättesaadavuse, samuti sihipärase farmakoloogilise toime vahendite piiratud valiku tõttu.

"Mediaatorite" mõiste defineerimise katse seisab silmitsi mitmete raskustega, kuna viimastel aastakümnetel on oluliselt laienenud ainete loetelu, mis täidavad närvisüsteemis sama signaaliülekande funktsiooni kui klassikalised mediaatorid, kuid erinevad neist keemilise olemuse, sünteesiradade ja retseptorite poolest. Esiteks kehtib see suure hulga neuropeptiidide, aga ka ROS-i ja eelkõige lämmastikoksiidi (nitroksiid, NO) kohta, mille mediaatorite omadused on üsna hästi kirjeldatud. Erinevalt "klassikalistest" mediaatoritest on neuropeptiidid reeglina suuremad, sünteesitakse madala kiirusega, akumuleeruvad väikestes kontsentratsioonides ja seonduvad madala spetsiifilise afiinsusega retseptoritega, lisaks puuduvad neil presünaptilise terminali tagasihaarde mehhanismid. Neuropeptiidide ja mediaatorite toime kestus varieerub samuti oluliselt. Mis puutub nitroksiidi, siis vaatamata selle osalemisele rakkudevahelistes interaktsioonides, siis mitmete kriteeriumide kohaselt võib seda liigitada mitte mediaatoriks, vaid sekundaarseks virgatsaineks.

Algselt arvati, et närvilõpmes võib olla ainult üks mediaator. Praeguseks on näidatud mitme mediaatori olemasolu võimalust terminaalis, mis vabanevad koos vastusena impulsile ja mõjutavad ühte sihtrakku - kaasnevad (koos eksisteerivad) mediaatorid (komediaatorid, kotransmitterid). Sellisel juhul toimub erinevate mediaatorite akumuleerumine ühes presünaptilises piirkonnas, kuid erinevates vesiikulites. Komediaatorite näideteks on klassikalised mediaatorid ja neuropeptiidid, mis erinevad sünteesikoha poolest ja paiknevad reeglina ühes otsas. Komediaatorite vabanemine toimub vastusena teatud sagedusega ergastuspotentsiaalide seeriale.

Tänapäeva neurokeemias eristatakse lisaks neurotransmitteritele aineid, mis moduleerivad nende toimet - neuromodulaatoreid. Nende toime on toonilise iseloomuga ja kestab kauem kui mediaatorite toime. Need ained võivad olla mitte ainult neuronaalse (sünaptilise), vaid ka gliaalse päritoluga ning ei ole tingimata närviimpulsside vahendatud. Erinevalt neurotransmitterist toimib modulaator mitte ainult postsünaptilisele membraanile, vaid ka neuroni teistele osadele, sealhulgas rakusiseselt.

Eristatakse pre- ja postsünaptilist modulatsiooni. Mõiste "neuromodulaator" on laiem kui mõiste "neuromediaator". Mõnel juhul võib mediaator olla ka modulaator. Näiteks toimib sümpaatilisest närvilõpmest vabanev norepinefriin a1-retseptoritele neuromediaatorina, kuid a2-adrenoretseptoritele neuromodulaatorina; viimasel juhul vahendab see norepinefriini järgneva sekretsiooni pärssimist.

Mediaatori funktsioone täitvad ained erinevad mitte ainult keemilise struktuuri, vaid ka närviraku kambrite poolest, kus neid sünteesitakse. Klassikalised madalmolekulaarsed mediaatorid sünteesitakse aksoni terminaalis ja sisalduvad väikestes sünaptilistes vesiikulites (läbimõõduga 50 nm) säilitamiseks ja vabastamiseks. NO-d sünteesitakse samuti terminaalis, kuid kuna seda ei saa vesiikulitesse pakendada, difundeerub see kohe närvilõpmest ja mõjutab sihtmärke. Peptiidsed neurotransmitterid sünteesitakse neuroni keskosas (perikarüonis), pakendatakse suurtesse tiheda keskmega vesiikulitesse (läbimõõduga 100-200 nm) ja transporditakse aksonaalse voolu abil närvilõpmetesse.

Atsetüülkoliin ja katehhoolamiinid sünteesitakse veres ringlevatest eellasainetest, aminohapete mediaatorid ja peptiidid aga moodustuvad lõpuks glükoosist. Nagu teada, ei suuda neuronid (nagu ka teised kõrgemate loomade ja inimeste keharakud) trüptofaani sünteesida. Seetõttu on serotoniini sünteesi alguse esimene samm trüptofaani hõlbustatud transport verest ajju. See aminohape, nagu ka teised neutraalsed aminohapped (fenüülalaniin, leutsiin ja metioniin), transporditakse verest ajju spetsiaalsete kandjate abil, mis kuuluvad monokarboksüülhapete kandjate perekonda. Seega on üks olulisi tegureid, mis määravad serotoniini taseme serotonergilistes neuronites, trüptofaani suhteline kogus toidus võrreldes teiste neutraalsete aminohapetega. Näiteks vabatahtlikel, keda toideti ühe päeva madala valgusisaldusega dieedil ja seejärel anti aminohapete segu, mis ei sisaldanud trüptofaani, ilmnes agressiivne käitumine ja muutunud une-ärkveloleku tsükkel, mis oli seotud serotoniini taseme langusega ajus.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]