Osteoartriidi patogeneesi liigeste kõhre ja kasvufaktorite parandamine

Mis kõrgemasse biotehnoloogia, eelkõige kloonimise tehnoloogia, hiljuti intensiivselt toidab nimekiri kasvufaktorid, mis on anaboolsed tegurid on olulised, kuid ei ole täiesti selge roll patogeneesis osteoartriidi.

Esimene kasvufaktorite rühm, mida arutatakse allpool, on IGF. Need on suurtes kogustes seerumis, neil on insuliiniga mitmed ühised omadused. IGF-2 on iseloomulik embrüonaalsele arengutasemele, samal ajal kui IGF-1 on täiskasvanu domineeriv rühmade esindaja. Mõlemad selle rühma esindajad tegutsevad I tüüpi IGF-retseptoritega seostudes. Kui IGF-2, funktsioon on teadmata, väärtus IGF-1 on määratud - see on võimeline stimulirvovat proteoglükaani sünteesi kondrotsüüdist ja pärsib olulisel kataboolseid protsesse liigesekõhre. IGF-1 on peamine anaboolne stiimul proteoglükaanide sünteesiks kondrotsüütides, mis esinevad seerumis ja sünoviaalvedelikus. IGF-1 on oluline kondrotsüütide kasvatamise tegur kolereemia in vitro mudelite eksperimentaalsetes mudelites . On soovitatav, et IGF-1 siseneb sünoviaalvedelikust vereplasmast. Lisaks normaalse kondrotsüüdist toota kaks tegurit - ekspressiooni IGF-1 ja IGF-2 avastatakse sünoviaalkude ja kõhre patsientide osteoartriit. Tavalises kõhre IGF-1 ei ole mitogeensed omadused, kuid see võib stimuleerida kahjustatud maatriksis rakkude proliferatsiooni, mis osutab osalemisele reparatiivsetes protsessides.

Bioloogiliselt aktiivsed ained, mis stimuleerivad paranemist ja suruvad liigesekõhre lagunemist

• Insuliin
• Gamma-interferoon
• Kasvuhormoon, androgeenid
• Somofometiinid (IPF-1 ja -2)
• TGF-beeta (koe kasvufaktor)
• Trombotsüütide pärit kasvutegur
• Fibroblastide peamine kasvufaktor
• EDF
• Il-1 retseptori antagonist
• TNF-a seonduvad valgud
• Metalloproteaaside koe inhibiitorid
• ₂ -makrogloʙulin
• alfa-antitrüpsiin
• Kirbud, makroglobulin
• Pg-anti-chimotripsiin

Meetmed IGF-1 ja IGF-2 poolt kontrollitava erineva IGF-d siduvate valkude (IGF-SS), mis toodavad ka kondrotsüüdist. IGF-Sa võib toimida kandjat ning omavad samuti IGF-blokeeriv toime isoleeriti liigesekõhre patsientide sosteoartrozom rakud toodavad liias IGF-Sa, mis näitab, et nende toimete blokeerimisega IGF. J. Martel-Pelletier et al (1998) näitasid, et kuigi IGF-1 sünteesi kõhre osteoartriidi suureneb veidi kondrotsüüdist reageerida IGF-1 stimulatsiooni. Selgus, et see nähtus on seotud (vähemalt osaliselt) taseme tõusuga IGF-SAT. IGF-SB on kõrge afiinsusega IGF-i suhtes ja on selle aktiivne biomodulaator. Praeguseks seitse liiki uuritud IGF-Sa, regulatsioonihäirega IGF-SB-3 ja IGF-Sa-4 mängib olulist rolli osteoartriit.

Teine kondrotsüütide mõju avaldav kasvutegurite rühm hõlmab vereliistakute kasvufaktorit (PDGF), FGF ja TGF-beetat. Neid tegureid toodavad mitte ainult kondrotsüüdid, vaid ka aktiveeritud sünoviit. FGF-il on nii anaboolsed kui ka kataboolsed omadused olenevalt liigesekõhre kontsentratsioonist ja seisundist. PDGF osaleb liigesekõhre VKM homeostaasi säilitamises, millel pole ilmseid mitogeenseid omadusi. Selle kasvufaktori puhul on teada proteoglükaanide sünteesi võimendamine ja nende lagunemise vähendamine.

TGF-beeta on eriti huvitatud osteoartriidi patogeneesi rolli uurimisest. Ta on suure TGF-i superperekonna liige, millel on ühised funktsionaalsed ja signaaliomadused koos BMP (luu morfogeneetiliste valkude) äsja avastatud kasvufaktoritega.

TGF-beeta - pleiotroopne faktor: ühelt poolt on tal Immuunsupressiooniks, teiselt - see on kemotaktiline faktor ja tugev stimulaator fibroblastide proliferatsiooni. TGF-beeta ainulaadsed omadused on võime inhibeerida erinevate rakkude ensüümide vabanemist ja oluliselt suurendada ensüümi inhibiitorite (nt TIMP) tootmist. TGF-beetat peetakse põletikust tingitud koekahjustuse oluliseks reguleerijaks. Niisiis stimuleerib TGF-beeta kootides liigesekõhre oluliselt maatriksi tootmist kondrotsüütide poolt, eriti pärast selle faktoriga kokkupuudet. Tavaline kõhr on tundlik TGF-beeta suhtes. OA-ga patsientidel stimuleerib TGF-P agrekana ja väikeste proteoglükaanide tootmist liigesekõhes.

TGF-beetat toodavad paljud rakud, eriti kondrotsüüdid. See vabaneb latentses vormis, mis on seotud spetsiaalse valguga, mida nimetatakse "latentsusega seotud valk" (BAL). Selle proteiini lahutamine seondub proteaasidega, mida toodetakse suures koguses põletikuliste kudedes. Peale TGF-beeta, mis toodetakse aktiveeritud rakkudes, on selle faktori latentne vorm TGF-beeta reaktiivsuse oluline osa koes pärast lokaalseid kahjustusi. TGF-beeta märkimisväärses koguses sisaldub osteoartriidi poolt mõjutatava liigesoole sünoviaalvedelikus, sünoviaalmembraanis ja kõhre. Vigastatud kudedele kus põletikuinfiltraadid avastamiseks coexpression TNF ja IL-1, arvestades piirkondades fibroosinähtude tuvastada üksnes ekspressiooni TGF-beeta.

Osteoartriidiga patsientidel, kellel on TGF-beeta, saadud kondrotsüütide kultuuri inkubeerimine põhjustab proteoglükaanide sünteesi märkimisväärse kasvu nende rakkude poolt. Normaalsete kondrotsüütide TGF-beeta stimuleerimine põhjustab proteoglükaanide sünteesi suurenemise alles pärast paljusid inkubeerimise aegu. Ehk seekord on vaja muuta rakkude fenotüübile mõju all TGF-beeta (nt muuta nn lahterdada proteoglycans: vastloodud proteoglycans asuvad vaid umbes kondrotsüütidega).

On teada, et kasvufaktorite, eriti TGF-beeta sünteesi aktiveerimine on tähtis seos neeru- ja maksafibrooside patogeneesis, haava paranemise ajal armide tekkimisel. Suurenenud koormus kondrotsüüdist in vitro ületootmine TGF-beeta, arvestades vähenemine proteoglükaanide sünteesi pärast jäseme immobilisatsiooni saab korvata TGF-beeta. TGF-beeta indutseerib osteofüütide moodustamist liigeste marginaalvööndis kui mehhanismi koormuse muutustega kohanemiseks. IL-1, põhjustades kerget põletikku synovium vastuseks liigesevigastus, aitab moodustada kondrotsüütidest millel on muudetud fenotüüpi, mis tekitavad ülemäärast.

Korduv paikne süstimine rekombinantse TGF-beeta kõrgetes kontsentratsioonides arenes osteoartriidi hiirtel C57B1 line - teket osteophytes, mis on iseloomulik inimese osteoartriit ja olulist langust proteoglükaanide "Laineline border" piirkonnas.

Et mõista liig TGF-beeta teada, et muuta kõhr, tuleb märkida, et kokkupuude TGF-P tekitab iseloomuliku fenotüübi kondrotsüütkoostisosadest muutust alamklassi sünteesiti proteoglükaanidele ning rikutakse normaalse integratsiooni ECM komponendid. Ja IGF-1 ja TGF-beeta stimuleerib sünteesi proteoglükaane kondrotsüüdist kultiveeriti Alginaat, kuid viimane tekitab samuti niinimetatud kompartmentaliseerimine proteoglükaanidele. Lisaks sellele leiti, et TGF-beeta suurendab kollagenaas-3 (MMP-13) aktiveeritud kondrotsüüdist et erineb üldisest kontseptsioonist TGF-beeta teguriks, vastupidi vähendab vabanemise hävitava proteaasid. Kuigi see ei ole teadaolevalt seotud kui TGF-beeta-indutseeritud sünteesi MMP-13 patogeneesis OA. TGF-beeta ei ole mitte ainult stimuleerib proteoglükaani sünteesi, kuid aitab kaasa ka oma ladestumist, kõõluste, suurendades jäikuse ja vähendada vahemikus algatusel liigestes.

CIP on TGF-beeta superperekonna liikmed. Mõned neist on (ILC-2, 7-ILC ja KMP-9) on võime stimuleerida proteoglükaani sünteesi kondrotsüütidest. CMP-d täidavad oma toimet, seondudes spetsiifiliste retseptoritega rakupinnal; TGF-beeta ja CMS-i signaliseerimisradad on mõnevõrra erinevad. Nagu TGF-beeta, edastatakse CMP-signaali kaudu seriin / treoniini kinaasi tüüp I ja II retseptori kompleks. Sellel kompleksil tüüp II retseptor istrans-fosforüülitakse ja aktiveerib I tüübi retseptori, mis edastab signaali Smad signaali molekulide saamiseks. Smad'i signaali saamisel kiiresti fosforüleeritakse. Nüüdseks on teada, et signaaliahelaga RJ fosforüülitud Smad-1, -5 ja -8 ning signaalrajas TGF-beeta - Smad-2 ja Smad-W. Siis nimega Smad seostatakse Smad-4-ga, mis on TGF-beeta perearsti kõigi esindajate signaalimisradade jaoks ühine. See fakt selgitab juuresolekul cross-funktsioonid liikmed ülemsugukonda TGF-beeta, samuti selle nähtuse vastastikuste pärssimine signaaliradade TGF-beeta ning komisjon konkureerides ühise komponente. Mitte nii varakult tuvastati Smad-valkude teine klass, mida esindavad Smad-6 ja -7. Need molekulid toimivad TGF-beeta ja CML signaaliradade regulaatorina.

Hoolimata asjaolust, et stimuleeriva toime suhtes komisjon pikka aega, proteoglükaanide sünteesi, on tuntud oma rolli reguleerimisel funktsiooni liigesekõhre jääb vaieldavaks tõttu tuntud võime indutseerida dediferentseerimisel RJ rakud stimuleerivad lupjumise ja luu moodustumist. M. Enomoto-Iwamoto ja kaastöötajad (1998) on näidanud, et suhtlemist RJ võrdlusõõtmised II tüüpi retseptorit säilitamiseks vajalikke diferentseerunud fenotüübi kondrotsüütidest ja kontrolli oma leviku ja hüpertroofia. Vastavalt LZ Madrus jt (1996), RJ-2 toetab kondrotsüütkoostisosadele fenotüübi kultuuris 4 nädalat, ilma et see põhjustaks hüpertroofia. KMP-7 (identne osteogeenne valk-1) toetab pikka küpse kondrotsüütkoostisosadele fenotüübi kõhre kultiveeriti Alginaat.

KMP-2 ja -9 sisseviimine hiirte põlveliigitesse suurendas proteoglükaanide sünteesi 300% ja palju rohkem kui TGF-beeta. Kuid stimuleeriv mõju oli ajutine ja mõne päeva pärast sünteesi tase lähtus esialgsesse. TGF-beeta põhjustas proteoglükaani sünteesi pikema stimulatsiooni, mis on tõenäoliselt tingitud TGF-beeta autoinduktsioonist ja kondrotsüütide sensibiliseerimisest sellele faktorile.

TGF-beeta on moodustumise eest vastutav hondrofitov mida saab lugeda kõrvaltoimete Hagi KMP-2 soodustab ka hondrofitov, kuid muus liigessündroom servaportsjon (peamiselt kasvuplaadis).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Kõhre morfogeneetilised valgud

Kõhre morfogeneetilised valgud (CMP-1 ja -2) - veel üks esindajaid superperekonna TGF-beeta vajalik kõhre moodustumise jäsemete areng jooksul. HMP-1 geeni mutatsioon põhjustab kondrodüsplaasia. Võib-olla on KMP-l selektiivsem, kõhre orienteeritud profiil. Hoolimata sellest, et TGF-beeta ja CML suudavad stimuleerida kondrotsüüte, võivad nad mõjutada paljusid teisi rakke, seega võib nende kasutamine kõhre parandamiseks kaasneda kõrvaltoimetega. CMP mõlemat tüüpi kõhre leitud tervete kui haigete liigeste osteoartriit, need aitavad kaasa remondiks liigesekõhre ECM pärast ensümaatilise lagunemise hoides normaalset fenotüüpi.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Kasvu tegurite sünergism

Üks kasvufaktor on võimeline indutseerima ennast, nagu ka teisi kasvufaktoreid, see interaktsioon on peenelt reguleeritud. Näiteks võimaldab FGF koos teiste kasvufaktoritega parandada liigeste kõhre pärast traumaatilist defekti. IGF-1 koos TGF-beeta indutseerib oluliselt kondrotsüütide normaalset fenotüüpi, kui neid kasvatatakse in vitro. On näidatud, et TGF-beeta inhibeerib IGF-1 ja IGF-SB ja defosforüleerib retseptori IGF-1 stimuleerib seondumise IGF-1. Hiirte terviklikus kõhruses täheldati IGF-1 sünergismi paljude kasvufaktoritega. Kuid IGF-1 kondrotsüütide kerget reaktsiooni ei saa kasutada koos muude kasvufaktoritega.

Anaboolsete ja hävitavate tsütokiinide koostoime

Kasvu faktorid näitavad kompleksset koostoimet IL-1-ga. Näiteks FRF-i kondrotsüütide eel-ekspositsioon suurendab proteaaside vabanemist IL-1-ga kokkupuutumise järel; ehkki see on tingitud IL-1 retseptorite ekspressiooni suurenemisest. PDGF stimuleerib IL-1-sõltuva vabanemise proteaasid, kuid see vähendab IL-1 vahendatud inhibitsiooni proteoglükaani sünteesi. See võib tähendada, et mõned kasvufaktorid võivad samaaegselt stimuleerida kõhre parandamise protsessi ja aidata kaasa selle hävitamisele. Teised kasvufaktorid nagu IGF-1 ja TGF-P, sünteesi stimuleerimiseks liigesekõhre maatriksi ja inhibeerivad IL-1 vahendatud lagunemist liigesekõhre, st nende toime on seotud üksnes koeparandusega. Selline interaktsioon ei sõltu kondrotsüütide IL-1 eelnevast kokkupuutest. Huvitaval kombel kineetika IL-1 ja TGF-beeta võib olla erinev mõju: võime TGF-beeta pärssida lagunemist liigesekõhre vähendatakse selle aeglase toime TIMP mRNA. Teiselt poolt suurendab hNOC ja N0 taset TGF-beeta puudumisel. Arvestades NO-sõltuva supresseeriv toime IL-1 aasta proteoglükaani sünteesi kondrotsüüdist saame seletada, miks me järgima palju tugevama vastupidavuse TGF-beeta IL-1-sõltuva sünteesi inhibeerimine proteglikanov võrreldes hävitamise proteoglükaanidele in vivo.

Ühes uuringus hiirtel, mis süstiti intraartikulaarselt IL-1 ja kasvufaktoreid on tõestatud, et TGF-beeta oluliselt antagoniseerib IL-1 vahendatud inhibitsiooni proteoglükaani sünteesi liigesekõhre, arvestades RJ-2 ei ole võimeline sellist vastumeetmeid: stimuleerivat täieliku potentsiaali inhibeerib IL-1 isegi CMP-2 kõrge kontsentratsiooni korral. Tähelepanuväärne on, et selle puudumisel IL-1 KMP-2 oluliselt stimuleeritud proteoglükaani sünteesi intensiivsem kui TGF-beeta).

Ka mõju proteoglükaanide sünteesi, TGF-beeta samuti oluliselt mõjutada IL-1 indutseeritud vähenemine sisu proteoglükaanidele kõhre. Võibolla olenevalt IL-1 ja TGF-beeta suhtelisest kontsentratsioonist väheneb või suureneb proteoglükaanide sisaldus. Huvitaval kombel ülalkirjeldatud resistentsuse IL-1 ja TGF-beeta täheldati paksus kõhr, kuid sellist mõju servade lähedal hondrofitov liigesepinnad. Education hondrofitov TGF poolt indutseeritud (3, mis mõjutab kondrogeensete rakkude periost, põhjustades arengut kondroblastide ja ladestumine proteoglükaanidele. Ilmselt etihondroblasty ole tundlik IL-1.

HL Glansbeek jt (1998) uurisid võime TGF-beeta-2 ja RJ neutraliseerida sünteesi inhibeerimine proteoglükaanidest liigestes artriitilistest hiired zimozanindutsirovannym (st "puhas" mudel IL-1 indutseeritud põletik). Liigesesisene manustamist TGF-beeta vähendas oluliselt pärssimine proteoglükaani sünteesi indutseeritud põletik, arvestades RJ-2 oli peaaegu võimetu takistades seeläbi IL-1-sõltuva protsessi. Korduvsüstimised TGF-P põlveliigeste Katseloomade oluliselt stimuleeritud proteoglükaani sünteesi kondrotsüüdist, aitab säilitada olemasolevate kõhre proteoglükaanidele atroofiline põletiku, kuid ei pidurda põletikulist protsessi.

Uurides proteoglikansinteziruyuschey kondrotsüütkoostisosadele funktsiooni kasutades eksperimentaalsetes mudelites osteoartriit loomadega on alati märkida kõrgenenud ja sünteesi stimuleerimist proteoglükaanidest algstaadiumis OAB Erinevalt põletikuliste mudeleid, mis pärsib märkimisväärselt sünteesi täheldatakse (IL-1 -zavisimyyprotsess). Suurenenud aktiivsusega anaboolseid tegurid, sealhulgas kasvufaktoreid, täheldatakse osteoartriit, kõrvaldab toime summutajat tsütokiinide nagu IL-1. Kasvu faktorite hulgas on kõige tähtsam TGF-beeta; Selles protsessis ei ole CIC-2 tõenäoliselt olulist rolli. Kuigi IGF-1 on võimeline stimuleerima proteoglükaani sünteesi in vitro, in tingimustel in vivo on vara ei täheldatud kohalike kohaldamise IGF-1. Võibolla on see tingitud asjaolust, et selle kasvufaktori endogeenne tase on optimaalne. Hilisemates etappides osteoartriidi sümptomite ilmnemist pärssimine proteoglükaani sünteesi arvatavasti tingitud domineeriv mõju IL-1 ja suutmatus kasvufaktoreid vastuaktsioonideks tingitud madalamat aktiivsust.

Analüüs ekspressiooni kasvufaktoreid hiirtel STR / ORT kooskõlas spontaanse osteoartriit näitas tõusu mRNA tasemed TGF-P ja IL-1 vigastatud kõhre. Tuleb märkida, et TGF-beeta aktiveerimine latentsest vormist on koe parandamise oluline element. Mõistmise rolli TGF-beeta komplitseerib Uuringu tulemused ekspressiooni TGF-beeta-retseptori tüüp II ACL line küülikud. Kohe pärast induktsiooni osteoartriit leiti vähendada tasemed nende retseptoritega, mis osutab puudumine saatmise funktsiooni TGF-beeta. Huvitaval kombel defitsiitse retseptori TGF-beeta 11-tüüpi hiirtel spontannogoosteoartroza märke avastatakse, mis viitab samuti tähtsat rolli saatmise funktsiooni TGF-beeta halvenemises kõhre paranemist ja osteoartriit arengut.

Absoluutne kasvufaktoreid sisu liigestes reumatoidartriidiga patsientidel või osteoartriidi võib viidata nende võimalikku rolli nende haiguste patogeneesis. Kuid vaatamata sellele, et liigeste osteoartriit ja reumatoidartriit on kõrges kontsentratsioonis kasvufaktoreid, milline lagunemise ja remonditööd mõlema haiguse on täiesti erinevad. Tegemist võib olla muud seni identifitseerimata tegurid mängivad olulist rolli nende haiguste patogeneesis või muudest aspektidest nähtusi uuritakse määratakse lagunemiskiirus ja remondi kudedega liigesed (nt ekspressiooni teatud retseptoritega kondrotsüüdist pinnale, lahustuvad retseptorid, siduvate valkude või nende tasakaalustamatus anaboolsed ja hävitavad tegurid).