Osteoartriidi ravi: mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA)

Esimene laialdaselt tuntud MSPVA oli salitsüülhape, mis sünteesiti esmakordselt 1874. aastal; selle efektiivsus reumaatilise palaviku ravis avastati peagi. 1875. aastal kasutati naatriumsalitsülaati esmakordselt reumaatilise palaviku raviks. 1880. aastate keskel kasutati naatriumsalitsülaati laialdaselt ravimina erineva päritoluga palaviku (malaaria, tüüfus), reumaatilise palaviku, reumatoidartriidi ja podagra raviks. Noor keemik Felix Hoffman, kes töötas Saksamaal Bayeri ettevõtte laboris, lisas salitsüülhappele atsetüülrühma, et parandada selle organoleptilisi omadusi. Nii tõi Bayer enam kui 100 aastat tagasi esmakordselt farmaatsiaturule aspiriini ja tänaseni on atsetüülsalitsüülhape üks maailma enimmüüdud ravimeid (üle 45 tuhande tonni aastas).

Indometatsiin, mis ilmus ravimiturule 1963. aastal, oli pikaajalise uute põletikuvastaste ainete otsingu tulemus. Varsti pärast indometatsiini loodi sellised ravimid nagu ibuprofeen, naprokseen jne.

Rohkem kui sajand pärast atsetüülsalitsüülhappe sünteesi ja 40 aastat pärast indometatsiini turuletoomist farmaatsiaturul on MSPVA-de rühm endiselt huvipakkuv ja tekitab palju vaidlusi, peamiselt toimemehhanismide ja kõrvaltoimete osas.

Esimene publikatsioon, mis märkis atsetüülsalitsüülhappe negatiivset mõju seedetrakti limaskestale, ilmus 1938. aastal. Atsetüülsalitsüülhapet võtnud patsientide gastroskoopia näitas erosioone ja kroonilisi peptilisi haavandeid. Selle ravimi teisi kõrvaltoimeid kirjeldati mõnevõrra hiljem. Atsetüülsalitsüülhappe edukas kasutamine artriidiga patsientidel aitas kaasa ravimite otsimisele, mis ei oleks efektiivsuse poolest sellest halvemad, vaid ohutumad, peamiselt seedetrakti suhtes. Töötati välja sellised ravimid nagu fenüülbutasoon, indometatsiin ja fenamaadid. Kuid kõik need, millel on atsetüülsalitsüülhappega sarnane palavikualandaja, valuvaigistav ja põletikuvastane toime, põhjustasid sellele iseloomulikke kõrvaltoimeid. Kui erinevatel ravimite keemilistel rühmadel on samad terapeutilised omadused ja neid iseloomustab sama kõrvaltoimete spekter, on ilmne, et nende toime on seotud sama biokeemilise protsessiga.

Farmakoloogid ja biokeemikud otsisid MSPVA-de toimemehhanismi juba mitu aastakümmet. Probleemi lahendus tekkis prostaglandiinide uurimise käigus. Prostaglandiinid on bioloogiliselt aktiivsete ainete rühm, mis vabaneb kõikidest kudedest peale erütrotsüütide ja moodustub ensüümi tsüklooksügenaasi (COX) toimel rakumembraanidelt mobiliseeritud arahhidoonhappele. J. R. Vane ja kaasautorid Kuninglikust Kirurgide Kolledžist märkisid, et atsetüülsalitsüülhape takistas prostaglandiinide vabanemist sensibiliseeritud merisea kopsurakkudest. Kasutades kahjustatud merisea kopsurakkude homogenaadi supernatanti COX-i allikana, leidsid J. R. Vane ja kaasautorid (1971) salitsüül- ja atsetüülsalitsüülhapete ning indometatsiini toimel annusest sõltuva prostaglandiinide moodustumise pärssimise.

Edasised uuringud erinevate MSPVA-dega näitasid, et need mitte ainult ei inhibeerinud COX-i, vaid nende toime COX-i vastu korreleerus põletikuvastase toimega. COX-i pärssimist ja seega prostaglandiinide moodustumise pärssimist hakati pidama MSPVA-de ühtseks toimemehhanismiks.

Seega on MSPVA-de valuvaigistav ja põletikuvastane toime tingitud arahhidoonhappe metabolismi võtmeensüümi COX-i aktiivsuse pärssimisest. Põletikulise kaskaadi esimene etapp on polüküllastumata rasvhapete (sealhulgas arahhidoonhappe) vabanemine, mis on fosfolipaaside A2 või C toimel estersidemega seotud rakumembraanide fosfolipiidide glütserooliga. _Vaba arahhidoonhape on PGN süntetaasi kompleksi substraat, mis hõlmab COX-i ja peroksidaasi aktiivseid keskusi. COX muundab arahhidoonhappe nrG2-ks _, mis omakorda muundatakse peroksidaasi toimel PGN2 _-ks. Seega pärsivad MSPVA-d arahhidoonhappe muundumist PGS2 _-ks. Lisaks on arahhidoonhape 5- ja 12-lipoksügenaaside substraat, katalüüsides selle muundumist bioloogiliselt aktiivseteks leukotrieenideks ja hüdroksüikosatetraeenhapeteks. PG-del on põletikuvastased omadused, nad suurendavad veresoonte seina läbilaskvust ja bradükiniinide vabanemist.

PG-de akumuleerumine korreleerub põletiku ja hüperalgeesia intensiivsusega. On teada, et iga perifeerne valu on seotud spetsialiseerunud neuronite - notsitseptorite - tundlikkuse suurenemisega, mis loovad signaali, mida tuntakse valuna. PG-d on võimas valutundlikkuse indutseerija. Nad ei ole iseenesest valu moderaatorid, nad on võimelised ainult suurendama notsitseptorite tundlikkust erinevate stiimulite suhtes. PG-d lülitavad normaalsed ("vaiksed") notsitseptorid olekusse, kus nad erutuvad kergesti mis tahes teguri mõjul.

Eriti huvitav on kahe COX isovormi, COX-1 ja COX-2, avastamine, millel on PG sünteesi regulatsioonis erinev roll. Kahe COX vormi olemasolu võimalikkust arutati esmakordselt pärast seda, kui JL Masferrer jt (1990) avaldasid uuringu tulemused bakteriaalse polüsahhariidi mõjust PG sünteesile inimese monotsüütides in vitro. Autorid näitasid, et deksametasoon blokeeris PG sünteesi suurenemist polüsahhariidi toimel, kuid ei mõjutanud selle baastaset. Lisaks kaasnes deksametasooni poolt PG tootmise pärssimisega uue COX süntees. Need kaks COX isovormi avastasid molekulaarbioloogid, kes uurisid kanaembrüonaalsete rakkude neoplastilist transformatsiooni. Nad leidsid, et COX indutseeritava vormi struktuur erineb konstitutiivsest vormist ja seda kodeerivad teised geenid.

COX-1 ja COX-2 funktsionaalne aktiivsus

Funktsioon	COX-1	COX-2
Homeostaatiline/füsioloogiline	Tsütoprotektsioon Trombotsüütide aktivatsioon Neerufunktsioon Makrofaagide diferentseerumine	Paljundamine Neerufunktsioon Luukoe ümberkujundamine Pankrease funktsioon Vaskulaarne toonus Kudede parandamine
Patoloogiline	Põletik	Põletik Valu Palavik Proliferatiivne häire

COX-1 on konstitutiivne ensüüm, mis esineb pidevalt erinevate organite rakkudes ja reguleerib PG-de sünteesi, mis tagavad rakkude normaalse funktsionaalse aktiivsuse. COX-1 aktiivsuse tase püsib suhteliselt konstantsena, samas kui COX-2 ekspressioon suureneb põletiku ajal kuni 80 korda. Siiski on tõendeid, et ka COX-1 võib põletikus rolli mängida ning COX-2 mängib keerukamat rolli inimkeha füsioloogiliste ja patoloogiliste protsesside reguleerimisel. Viimastel aastatel on uuritud COX-2 rolli mitte ainult põletiku, vaid ka teiste patofüsioloogiliste protsesside, eelkõige rakkude pahaloomulise transformatsiooni tekkes.

Kuigi mõlemal COX isovormil on sama molekulmass (71 kDa), on ainult 60% nende aminohapetest homoloogsed. Neil on ka erinev rakuline lokalisatsioon: COX-1 leidub peamiselt tsütoplasmas ehk endoplasmaatilises retiikulumis, samas kui COX-2 paikneb perinukleaarselt ja endoplasmaatilises retiikulumis.

COX-2 põhjustab PG-de sünteesi, mis omakorda põhjustavad põletikku, mitogeneesi, rakkude proliferatsiooni ja hävimist. COX-2 aktiivsuse võimsateks indutseerijateks on IL-1, TNF, epidermise ja trombotsüütide kasvufaktorid ning teised, st just need bioloogiliselt aktiivsed faktorid, mis osalevad põletiku tekkes.

Hiljuti on ilmunud andmeid COX-2 olulise rolli kohta hüperalgeesia tekkes. Üldistatud andmete kohaselt võib COX-2 mRNA-d indutseerida seljaajus pärast perifeerse põletiku tekkimist. Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia Reumatoloogia Instituudi andmetel suureneb perifeerse põletiku korral tserebrospinaalvedelikus PG-de tase, mis on COX-2 inhibeerimise suhtes väga tundlikud. Viimaste aastate uuringud on näidanud, et COX-2 on seljaajus ekspresseeritav looduslik (konstitutiivne) ensüüm. Seega indutseerib COX-2 kõiki valuimpulsside ülekande piirkondi - lokaalset, seljaaju ja tsentraalset.

Seega "kustutavad" hiljutiste uuringute tulemused selge eristuse COX-1 ja COX-2 vahel kui konstitutiivsed ja indutseeritavad ning füsioloogilised ja patoloogilised ensüümid. On ilmne, et mõlemad isovormid võivad mõnedes kudedes esile kutsuda põletikku ja teistes toetada normaalset rakkude talitlust.

Viimaste andmete kohaselt on võimalik veel ühe isovormi, COX-3, olemasolu. Uurides COX-i inhibiitorite toimet laborirottidel, kellel esines eksperimentaalne pleuriit 48 tunni jooksul pärast ärritaja süstimist, leidsid autorid, et selektiivsed COX-2 inhibiitorid, aga ka mitteselektiivsed COX-i inhibiitorid (näiteks indometatsiin), avaldavad põletikuvastast toimet põletikulise reaktsiooni alguses, mis langeb kokku COX-2 valgu ekspressiooniga. Kuid 6 tunni pärast lakkasid selektiivsed COX-2 inhibiitorid toimimast, samas kui mitteselektiivsed jätkasid toimet. Sel ajal COX-2 valgu ekspressiooni ei täheldatud. Kõige üllatavam oli see, et 48 tunni pärast, kui põletikuline protsess oli peaaegu täielikult taandunud, ilmus COX-2 ekspressioon uuesti. See COX-2 valk ei põhjustanud põletikulise PGE2 sünteesi _ei ex vivo eksogeense arahhidoonhappega tehtud katses ega in vivo. Vastupidi, sel ajal täheldati põletikuvastaste PG-de (PGO2 _ja PGR2 ₎ ning tsüklopentenoonide perekonna esindaja (ShsohyD ₁₂₁₄^PP2 ) in vivo tootmist.

Uue COX isovormi pärssimine selektiivsete ja mitteselektiivsete COX-2 inhibiitoritega 24 kuni 48 tunni jooksul pärast stiimuli manustamist põhjustas põletiku mitte taandumise (nagu ravimata loomadel), vaid püsimise. DA Willoughby jt (2000) andmetel esindab kirjeldatud nähtus kolmandat COX isovormi, COX-3, mis erinevalt kahest esimesest põhjustab põletikuvastaste prostanoidide teket.

On näidatud, et MSPVA-d pärsivad mõlema COX-isovormi aktiivsust, kuid nende põletikuvastane toime on seotud COX-2 inhibeerimisega.

Pärast COX-1 ja COX-2 kolmemõõtmelise struktuuri uurimist selgus, et isovormid erinevad üksteisest peamiselt substraadiga - arahhidoonhappega - seondumistsooni struktuuri poolest. COX-2 aktiivne tsoon on suurem kui COX-1-l ja sellel on sekundaarne sisemine tasku, millel on oluline roll, kuna pakkudes farmakoloogilisele ainele selle taskuga komplementaarset "saba", on võimalik saada ravimit, mille mõõtmed on COX-1 aktiivse tsooni jaoks liiga suured, kuid mille kuju vastab COX-2 aktiivsele tsoonile.

Enamik teadaolevaid MSPVA-sid pärsib peamiselt COX-1 aktiivsust, mis selgitab selliste tüsistuste esinemist nagu gastropaatia, neerufunktsiooni häire, trombotsüütide agregatsioon, entsefalopaatia, hepatotoksilisus jne.

MSPVA-de põhjustatud kõrvaltoimed võivad esineda kõikjal, kus PG-sid toodetakse, kõige sagedamini seedesüsteemis, neerudes, maksas ja vereringesüsteemis. Eakatel inimestel suurendavad MSPVA-de kõrvaltoimete tekkeriski mõned muutused (vähenenud soolhappe tootmine maos, mao ja soolte seinte liikuvus ning verevool neis, limaskesta rakkude mass, neeruplasma voolu, glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarse funktsiooni vähenemine; vähenenud keha veemaht, vähenenud albumiini tase vereplasmas; vähenenud südame väljundmaht). Mitme rühma ravimite (eriti glükokortikoidide) samaaegne manustamine ja kaasuvate patoloogiate ( südame-veresoonkonna haigused, neerud,maks, bronhiaalastma) esinemine suurendavad samuti MSPVA-de toksilisuse tekkeriski.

Uuringud on näidanud, et seedetrakti sümptomeid esineb kuni 30%-l MSPVA-de kasutajatest. Eakate patsientide seas, kes võtavad MSPVA-sid, oli peptiliste haavandite tõttu haiglaravi vajavate patsientide määr neli korda suurem kui samas vanuserühmas patsientidel, kes MSPVA-sid ei võtnud. Artriidi, reuma ja vananemise meditsiinilise infosüsteemi (ARAMIS) andmetel täheldati tõsiseid seedetrakti tüsistusi 733-l 1000-st osteoartriidiga patsiendist, kes võtsid MSPVA-sid ühe aasta jooksul. Ameerika Ühendriikides on MSPVA-de tõttu registreeritud 16 500 surmajuhtumit reumatoidartriidi ja osteoartriidiga patsientide seas, mis on võrreldav AIDSi suremusega ja ületab oluliselt suremust Hodgkini lümfoomi, emakakaelavähi, hulgimüeloomi või astma korral. 16 kontrollitud uuringu metaanalüüs näitas, et raskete seedetrakti kõrvaltoimete (mis viivad haiglaravi või surmani) suhteline risk oli MSPVA-sid võtnud inimestel 3 korda suurem kui inimestel, kes MSPVA-sid ei võtnud. Selle metaanalüüsi tulemuste kohaselt olid raskete kõrvaltoimete riskiteguriteks vanus üle 60 aasta, seedetrakti haiguste (gastriit, peptiline haavand) anamnees ja GCS-i samaaegne kasutamine; suurim seedetrakti kõrvaltoimete tekkimise risk täheldati ravi esimese kolme kuu jooksul.

MSPVA-de kõrvaltoimed

Seedetrakti kõrvaltoimete hulka kuuluvad funktsionaalsed häired, ösofagiit, söögitoru striktuurid, gastriit, limaskesta erosioonid, haavandid, perforatsioon, seedetrakti verejooks ja surm. Lisaks MSPVA-de tuntud mõjule mao ja kaksteistsõrmiksoole limaskestale on üha rohkem tõendeid kõrvaltoimete kohta nii peen- kui ka jämesoole limaskestal. On kirjeldatud MSPVA-de poolt põhjustatud enteropaatiaid, millega kaasnesid peen- ja jämesoole striktuuride teke, haavandid, perforatsioon ja limaskesta villide atroofia. SE Gabriel jt (1991) kirjeldasid MSPVA-sid võtvatel patsientidel sooleseina läbilaskvuse halvenemist.

Endoskoopiliste uuringute kohaselt võivad MSPVA-d põhjustada erosioone ja hemorraagiaid submukosaalses kihis seedetrakti mis tahes osas, kuid kõige sagedamini maos prepüloorilises osas ja antrumis. Enamasti on MSPVA-ravi erosioonilised ja haavandilised tüsistused asümptomaatilised.

Hiljuti on mitmed uuringud kindlaks teinud, et MSPVA-de poolt esilekutsutud haavandite tekkemehhanismi ei saa seletada ainult COX-1 inhibeerimisega. Suur tähtsus on MSPVA-de otsesel kahjustaval mõjul mao limaskesta rakkudele, kahjustades mitokondreid ja häirides oksüdatiivset fosforüülimist, mis omakorda häirib raku energiaprotsesse. On võimalik, et haavandite tekkeks on vaja kahte tegurit - COX-1 inhibeerimist ja oksüdatiivse fosforüülimise häirimist. Seetõttu on flurbiprofeen ja nabumetoon - ravimid, mis ei häiri oksüdatiivset fosforüülimist - patsientide poolt tõenäoliselt paremini talutavad võrreldes teiste mitteselektiivsete MSPVA-dega.

MSPVA-de pideva kasutamise korral sõltub kõrvaltoimete teke annusest ja ravi kestusest. MSPVA-de võtmine 3 kuu jooksul põhjustab seedetrakti kõrvaltoimeid 1-2%-l patsientidest, aasta jooksul - 2-5%-l.

Praegu arutatakse Helicobacter pylori võimalikku rolli MSPVA-de poolt põhjustatud seedetrakti kõrvaltoimete tekkes. On teada, et 95% kaksteistsõrmiksoole haavandiga patsientidest on nakatunud Helicobacter pylori'ga, samas kui enamikul juhtudel tekivad MSPVA-de poolt põhjustatud kõrvaltoimed mao limaskestal, kus nakatumise määr on 60–80%. Lisaks ei ole Helicobacter pylori poolt seedetrakti limaskesta kahjustuse mehhanism seotud PG sünteesiga. Sellest hoolimata on tõendeid, et MSPVA-d mängivad rolli haavandite taastekke tekkimisel, seega on peptilise haavandi anamneesiga patsientidel MSPVA-ravi ajal kõrvaltoimete tekkimise oht. Praegu ei ole teada, kas Helicobacter/ry/ori eradikatsioon vähendab seedetrakti kõrvaltoimete tekke riski MSPVA-sid saavatel patsientidel.

MSPVA-d võivad põhjustada neerudele kahjulikke toimeid, sh äge neerupuudulikkus/prerenaalne asoteemia, neerude vasokonstriktsiooni, allergiline interstitsiaalne nefriit, nefrootiline sündroom, hüperkaleemiline/hüporenineemiline hüpoaldosteronismi, naatriumi- ja vedelikupeetust, diureetikumide resistentsust ja hüponatreemiat. Epidemioloogilised andmed viitavad aga MSPVA-de kasutamisel neerufunktsiooni häire väikesele riskile.

MSPVA-sid võtvatel patsientidel esinevad neerukahjustuste tekke riskifaktorid.

• Neerupatoloogia esinemine
• Suhkurtõbi
• Arteriaalne hüpertensioon
• Kongestiivne südamepuudulikkus
• Tsirroos
• Vereringe mahu vähenemine (diureetikumide võtmine, higistamine)

MSPVA-de nefrotoksilisus realiseerub kahe mehhanismi kaudu - PG sünteesi pärssimine ja MSPVA-de idiosünkraatia. Normaalsetes perfusioonitingimustes neerud PG-d ei tooda, seega ei ole MSPVA-de kasutamisel kõrvaltoimeid. Neeruperfusiooni vähenemisega (kroonilise neerupuudulikkuse ja CHF, dehüdratsiooni, maksahaiguste, vanemas eas) kaasneb PGE2 ja PP2 tootmine _. Need _PG -d indutseerivad lokaalset vasodilatatsiooni normaalse glomerulaarse verevoolu säilitamiseks ning stimuleerivad ka diureesi, natriureesi ja reniini vabanemist. Kui selline patsient võtab MSPVA-sid, väheneb tema neerude verevool ja glomerulaarfiltratsioon, suureneb antidiureetilise hormooni sekretsioon, naatriumkloriid ja vesi peetuvad ning reniini vabanemine on pärsitud. Tekib hüporeniinemilise hüpoaldosteronismi seisund ja võib tekkida äge neerupuudulikkus. MSPVA-de poolt COX-i pärssimine võib põhjustada ka hüperkaleemiat, eriti kaasuvate haigustega, peamiselt suhkurtõvega patsientidel, ning diureetikumide ja antihüpertensiivsete ravimite toime ühtlustumist.

Allergiline interstitsiaalne nefriit on MSPVA-de suhtes idiosünkraasia ilming, millega kaasnevad palavik, nahalööve ja eosinofiilia, tekib 1-2 nädalat pärast MSPVA-ravi alustamist ja taandub pärast nende ärajätmist. Muud MSPVA-de suhtes idiosünkraasia ilmingud on lipoidne nefroos ja papillaarne nekroos.

Hoolimata asjaolust, et hepatotoksilisus on MSPVA-de talumatuse haruldane ilming, varieerub selle kõrvaltoime esinemissagedus selle rühma erinevate ravimite kasutamisel. Seega sõltub atsetüülsalitsüülhappe võtmisel tekkiv maksakahjustus ravimi annusest ja haigusest - süsteemse erütematoosse luupuse ja juveniilse reumatoidartriidi korral tekib hepatotoksilisus sagedamini kui teiste haiguste korral. Atsetüülsalitsüülhappe võtmisest tingitud hepatopaatia on sageli asümptomaatiline, harva viib kroonilise maksapuudulikkuse tekkeni ja väga harva surmani.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

MSPVA-de põhjustatud maksakahjustuse tüübid

Hepatotsellulaarne	Kolestaatiline	Segatud
Atsetüülsalitsüülhape Diklofenak Ibuprofeen	Benoksaprofeen Nabumetoon	Sulindak Piroksikaam Naprokseen

Lisaks on andmeid nimesuliidi põhjustatud maksakahjustuse kohta.

Enamik selle klassi ravimeid võtvatest patsientidest kuulub eakate gruppi, kes vajavad pidevat ägedate kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamist. 181 441 haigusloo analüüsi põhjal jõudsid WA Ray jt (2002) järeldusele, et hoolimata COX-1 ja COX-2 kombineeritud blokaadist ei ole mitteselektiivsetel MSPVA-del kardioprotektiivset toimet (erinevalt väikese annuse atsetüülsalitsüülhappest), seega vajadusel saab neid välja kirjutada koos atsetüülsalitsüülhappega. Seega blokeerib ibuprofeen atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste inhibeeriva toime tromboksaani vabanemisele ja trombotsüütide agregatsioonile ning aeglasema toimega diklofenakil on sarnased hilinenud toimed ja seetõttu on see paremini kombineeritav atsetüülsalitsüülhappega. Samal ajal leiti, et koksiibid ja paratsetamool ei konkureeri väikese annuse atsetüülsalitsüülhappega desagregatsioonifunktsiooni osas. Atsetüülsalitsüülhape võib aga halvendada MSPVA-de taluvust, nagu näitas CLASS-uuring. Seega tuleb MSPVA valimisel patsiendile, kes saab väikese annuse atsetüülsalitsüülhapet, arvestada nende koostoime olemusega.

MSPVA-d, mis põhjustavad maksa kõrvaltoimeid

Väga harva	Ibuprofeen
	Indometatsiin
	Naprokseen
	Oksaprosiin
	Piroksikaam
Harva	Diklofenak
	Fenüülbutasoon
	Sulindak

Viimastel aastatel on aktuaalseks muutunud MSPVA-de ja antihüpertensiivsete ravimite koostoime probleem, samuti MSPVA-de kasutamine arteriaalse hüpertensiooni korral. On teada, et COX-1 pärssimise tõttu, mis on vajalik paljude füsioloogiliste funktsioonide, sealhulgas neeruvereringe säilitamiseks, võivad MSPVA-d neutraliseerida paljude antihüpertensiivsete ravimite, eriti AKE inhibiitorite ja beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorite toimet. Lisaks ei ole spetsiifiliste COX-2 inhibiitorite mõju kardiovaskulaarsüsteemile piisavalt uuritud. Tselekoksiibi (200 mg/päevas) ja rofekoksiibi (25 mg/päevas) randomiseeritud võrdlevas uuringus enam kui 800 osteoartriidiga patsiendil, kes said essentsiaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks antihüpertensiivset ravi, leidsid Welton jt (2001), et süstoolne vererõhk tõusis 17%-l rofekoksiibi võtnud patsientidest ja 11%-l tselekoksiibi võtnud patsientidest ning diastoolne vererõhk tõusis vastavalt 2,3%-l ja 1,5%-l. Pärast 6-nädalast ravi suurenes süstoolne vererõhk rofekoksiibi saanud patsientidel keskmiselt 2,5 mm Hg võrreldes algtasemega ja tselekoksiibi rühmas langes see isegi 0,5 mm Hg võrra. Autorid jõudsid järeldusele, et koksiibid ja antihüpertensiivsed ravimid on ühilduvad, kuid tselekoksiib oli paremini talutav - tursesündroom ja vererõhu destabiliseerumine tekkisid harvemini. Peaaegu pooled mõlema rühma patsientidest said antihüpertensiivsetest ravimitest monoteraapiana diureetikume, AKE inhibiitoreid, kaltsiumi antagoniste ja beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatoreid, ülejäänud patsiendid mõlemas rühmas (vastavalt 48,5% ja 44,9% - tselekoksiib ja rofekoksiibid) said kombinatsioonravi ja enam kui kolmandik (37,9% ja 37,1%) mõlemas rühmas - väikese annuse atsetüülsalitsüülhapet. Seega näitavad selle uuringu tulemused spetsiifiliste COX-2 inhibiitorite tselekoksiibi ja rofekoksiibi ühilduvust erinevate antihüpertensiivsete ravimite või nende kombinatsioonidega, samuti kombinatsiooni atsetüülsalitsüülhappega tromboosiriski korral.

Lisaks PG-vahendatud toimele on MSPVA-del ka teisi toimeid, mis ei ole seotud PG ja COX-iga. Nende hulgas on otsene mõju mitmesugustele protsessidele rakkudes ja rakumembraanides. Seega pärsivad MSPVA-d neutrofiilsete granulotsüütide aktivatsiooni ja kemotaksist, vähendades vabade hapnikuradikaalide tootmist neis. Lipofiilsete ainetena kinnistuvad MSPVA-d rakumembraanide lipiidkaksikkihti ja seeläbi takistades valkude interaktsiooni, pärsivad signaaliülekannet. Mõned MSPVA-d inhibeerivad in vitro fagotsüütide sisenemist põletikutsooni.

Lisaks PG sünteesi pärssimisele on andmeid ka teiste MSPVA-de valuvaigistava toime mehhanismide kohta. Nende hulka kuuluvad: tsentraalne opioidilaadne antinotsitseptiivne toime: NMDA retseptorite blokeerimine (kinureenhappe sünteesi suurenemine), G-valgu alfa-subühikute konformatsiooni muutus, aferentsete valusignaalide (neurokiniinid, glutamiinhape) pärssimine, 5-hüdroksütrüptamiini sisalduse suurenemine. PG-st sõltumatute mehhanismide olemasolu tõendavad kaudselt andmed MSPVA-de põletikuvastase (COX-sõltuva) ja valuvaigistava (antinotsitseptiivse) toime dissotsiatsiooni kohta.

MSPVA-de klassifikatsioon

Mitmed MSPVA-d mõjutavad kondrotsüütide poolt in vitro proteoglükaanide sünteesi. JT Dinger ja M. Parker (1997) pakkusid välja MSPVA-de klassifikatsiooni, mis põhineb nende in vitro toimel kõhremaatriksi komponentide sünteesile osteoartriidi korral:

Inhibeeriv:

• indometatsiin
• naprokseen
• ibuprofeen
• nimesuliid

Neutraalne:

• piroksikaam
• nabumetoon

Stimulandid:

• tenidap
• atseklofenak.

Selliste uuringute tulemuste ekstrapoleerimine inimorganismile on aga küsitav. GJ Carrol jt (1992) viisid läbi igakuise liigesevedeliku aspiratsiooni 20 osteoartroosiga patsiendi põlveliigestest, kes võtsid piroksikaami, ja leidsid keratansulfaadi kontsentratsiooni kerge languse. Kuigi saadud tulemused võivad viidata proteoglükaani katabolismi vähenemisele, nagu autorid rõhutavad, on võimalikud ka teised tõlgendused.

Salitsülaadid pärsivad makrofaagides fosfolipaas C aktiivsust. Mõned MSPVA-d inhibeerivad in vitro reumatoidfaktori tootmist, takistavad neutrofiilide granulotsüütide adhesiooni endoteelirakkudele ja vähendavad L-selektiinide ekspressiooni, pärssides seeläbi granulotsüütide migratsiooni põletikupiirkonda.

Teine oluline MSPVA-de bioloogiline toime, mis ei ole seotud PG-ga, on mõju lämmastikoksiidi metabolismile. Seega pärsivad MSPVA-d NF-kB-sõltuvat transkriptsiooni, mis viib indutseeritava NO süntaasi blokeerimiseni. Viimane, mida indutseerivad põletikku soodustavad tsütokiinid, toodab suures koguses NO-d, mis viib põletiku tunnuste suurenemiseni - hüpereemia, suurenenud veresoonte läbilaskvus jne. Terapeutilistes annustes pärsib atsetüülsalitsüülhape indutseeritava NO süntaasi ekspressiooni ja järgnevat NO tootmist.

Seega, olenevalt COX-i blokeerimise olemusest, jaotatakse MSPVA-d selektiivseteks ja mitteselektiivseteks COX-i inhibiitoriteks. Selektiivsetel COX-2 inhibiitoritel on väiksem kõrvaltoimete spekter ja nad on paremini talutavad. MSPVA-de suhteline selektiivsus iga isomeeri suhtes on defineeritud kui COX-2/COX-1 suhe ja see arvutatakse ravimi 1C ₅₀ indeksi põhjal mõlema isovormi puhul, mis väljendab ravimi kontsentratsiooni, mis inhibeerib PG sünteesi 50% võrra. Selektiivsuskoefitsient alla 1 näitab suhtelist selektiivsust COX-2 suhtes, samas kui koefitsient üle 1 näitab suhtelist selektiivsust COX-1 suhtes.

MSPVA-de klassifikatsioon vastavalt nende võimele selektiivselt blokeerida COX-1 või COX-2 aktiivsust

Selektiivsed COX-1 inhibiitorid	COX-1 ja COX-2 inhibiitorid	Selektiivsed COX-2 inhibiitorid	Väga selektiivsed COX-2 inhibiitorid
Atsetüülsalitsüülhape väikestes annustes	Enamik MSPVA-sid	Meloksikaam Nabumetoon Etodolak Nimesuliid	Tselekoksiib Rofekoksiib Flosulid

MSPVA-de COX-selektiivsuse määramiseks kasutatakse mitmesuguseid eksperimentaalseid mudeleid. Tuleb märkida, et erinevates laborites saadud MSPVA-de selektiivsuse uuringute tulemuste otsene võrdlemine on võimatu, kuna IC50 _väärtused ja COX-2/COX-1 suhe varieeruvad oluliselt isegi sama tehnika kasutamisel. Selline varieeruvus võib sõltuda mudelina kasutatud rakkude tüübist, ensüümipreparaadi tüübist, MSPVA-dega inkubeerimise ajast, COX-2 indutseerimise meetodist, toitainekeskkonna valgusisaldusest jne. Näiteks nabumetoonil on COX-2-selektiivsed omadused mudelis, kus kasutatakse hiire ensüümi mikrosomaalsetes membraanides, kuid selle COX-2 selektiivsus ei ole piisav, et seda demonstreerida inimese ensüümi mudelites raku- või mikrosomaalsetes membraanides või inimese vererakkudes ex vivo (Patrignani P. jt, 1994).

Seega on MSPVA-de selektiivsuse täpsemaks hindamiseks vaja tulemusi kinnitada mitme mudeli abil. Inimese vererakkudega uuringud on osutunud kõige indikatiivsemaks. Kuigi absoluutväärtus võib varieeruda, on COX-2/COX-1 suhte suurusjärk üldiselt sama, kui ühendeid testitakse mitme meetodi abil.

Mitteselektiivsed COX-i inhibiitorid ei ole oma olulisust kaotanud oma kõrge põletikuvastase toime ja väljendunud valuvaigistava toime tõttu, kuid nende kasutamine on seotud suurema kõrvaltoimete tekkimise tõenäosusega.

On mitukümmend MSPVA-d, millel on sarnased keemilised ja farmakoloogilised omadused ning toimemehhanism.

Praeguseks ei ole selgeid tõendeid ühe MSPVA paremuse kohta teise suhtes efektiivsuse osas. Isegi kui mitmekeskuseline uuring näitab selle rühma ravimi eeliseid, ei kinnitata seda sageli tavapärases kliinilises praktikas. Siiski on võimalik hinnata ja võrrelda MSPVA-de talutavust. Ohutus on peamine omadus, mille poolest selle rühma ravimeid eristatakse.

Mitmekeskuseline uuring LINK-uuring näitas, et indometatsiini pikaajalisel kasutamisel suureneb liigesekõhre kadu platseeboga võrreldes kahekordselt. Hepatotoksilisust täheldatakse sagedamini diklofenaki puhul. Aseptiline meningiit on ibuprofeeni ja sulindaki haruldane, kuid raske kõrvaltoime. Tsüstiit on tiaprofeenhappega ravimisel täheldatud tüsistus; naprokseen võib esile kutsuda alveoliit, indometatsiin põhjustab unisust. Kõigi MSPVA-de kasutamisel võivad aeg-ajalt esineda muutused verepildis ja mitmesugused nahalööbed. N. Batemani (1994) sõnul on mitteselektiivsete MSPVA-de seas kõige ohutumad ibuprofeen ja diklofenak ning kõige toksilisemad piroksikaam ja asapropasoon. D. Henry jt (1996) leidsid aga, et ibuprofeeni talutavus suurtes annustes ei erinenud naprokseeni ja indometatsiini talutavusest. Samal ajal oli propioonhappe derivaatide efektiivsus ja ohutus aluseks nende ravimite (ibuprofeen, ketoprofeen ja naprokseen) käsimüügiravimite vabastamisele, mida kasutatakse laialdaselt mitmesuguste etioloogiate valu leevendamiseks.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

MSPVA-de klassifikatsioon keemilise struktuuri järgi

I. Happe derivaadid
Arüülkarboksüülhapped
A. Salitsüülhappe derivaadid (salitsülaadid)	B. Antraniilhappe derivaadid (fenamaadid)
Atsetüülsalitsüülhape	Flufenaamhape
Diflunisaal	Mefenaamhape
Trisalitsülaat	Meklofenaamhape
Benorilat	Niflumiinhape
Naatriumsalitsülaat	Tolfenaamhape
Arüülalkaanhapped
A. Arüüläädikhappe derivaadid	B. Heteroarüüläädikhappe derivaadid
Diklofenak	Tolmetiin
Fenklofenak	Zomepirak
Alklofenak	Kloperaci
Fentiazac	Ketorolak
B. Indooli/indooläädikhappe derivaadid	G. Arüülropioonhappe derivaadid
Indometatsiin	Ibuprofeen
Sulindak	Flurbiprofeen
Etodolak	Ketoprofeen
Atsemetatsiin	Naprokseen
	Fenoprofeen
	Fenbufeen
	Suprofeen
	Indoprofeen
	Tiaprofeenhape
	Pirprofeen
Enoolhapped
A. Pürasolooni derivaadid (pürasolidiindioonid)	B. Oksükaamid
Fenüülbutasoon	Piroksikaam
Oksüfenbutasoon	Sudoksikaam
Azapropasoon	Meloksikaam
Feprazon	Feprazon
II. Mittehappelised derivaadid
Fluorproquasoon	Prokvazon
Flumisol	Tiaramiid
Tinoridiin	Bufeksamak
Kolhitsiin	Epirisool
Nabumetoon	Nimesuliid
III. Kombineeritud ravimid
Diklofenak + misoprostool
Fenüülbutasoon + deksametasoon jne.

Kuna MSPVA-de põhjustatud tõsised seedetrakti kõrvaltoimed on annusest sõltuvad, tuleks osteoartriidiga patsientidele valu leevendamiseks määrata COX-i mitteselektiivseid MSPVA-sid väikeses, st „valuvaigistavas“ annuses, mida saab esimese annuse ebaefektiivsuse korral suurendada „põletikuvastase“ annuseni. Riskirühma kuuluvatele patsientidele tuleks COX-i mitteselektiivseid MSPVA-sid, isegi väikestes annustes, määrata koos gastroprotektoritega.

6-kuulises platseebokontrolliga kliinilises uuringus MUCOSA (misoprostooli haavandite tüsistuste tulemuste ohutushindamine) vähendas sünteetilise PG-analoogi misoprostooli (800 mcg/päevas) lisamine MSPVA-dele tõsiste seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedust 40% võrreldes platseeboga. Samal ajal, hoolimata suurest uuritud patsientide arvust (umbes 9000 tuhat), saavutas misoprostooli kõrvaltoimete riski vähenemine vaevu statistiliselt olulise erinevuse (p=0,049). Lisaks seostati misoprostooli manustamist teiste annusest sõltuvate kõrvaltoimetega, eriti kõhulahtisusega. Misoprostooli annuses 400 mcg/päevas taluti paremini kui annust 800 mcg/päevas, kuid fibrogastroskoopia andmete kohaselt põhjustas see vähem gastroprotektiivset toimet.

Misoprostooli alternatiivina on mõistlik kasutada H2-retseptori antagoniste ₍ nt famotidiini) või prootonpumba inhibiitoreid (nt omeprasooli). Mõlemad ravimirühmad on fibrogastroskoopia abil läbi viidud uuringutes näidanud efektiivsust MSPVA-de poolt põhjustatud haavandite ravis ja ennetamisel. Tavapäraste terapeutiliste annuste korral olid H2 antagonistid aga misoprostoolist vähem efektiivsed, samas kui omeprasool ei jäänud MSPVA-de poolt põhjustatud haavandite ravis misoprostoolist halvemaks, oli paremini talutav ja selle retsidiivide määr oli madalam.

Meloksikaam on selektiivne COX-2 inhibiitor. Meloksikaami ohutust in vivo ja efektiivsust osteoartriidiga patsientidel on kirjeldatud arvukates publikatsioonides.

Mitmekeskuselise, prospektiivse, topeltpimeda, randomiseeritud MEloxicam Large-scale International Study Safety Assessment (MELISSA) uuringu peamine eesmärk oli uurida meloksikaami (ravim Movalis, mida toodab Boehringer Ingelheim, on registreeritud ja kasutusel Ukrainas) talutavust suurtes, suhteliselt mitterandomiseeritud patsientide rühmades ning täiendada teistes uuringutes piiratud tingimustes saadud andmeid (Hawkey C. jt, 1998). Võrdlusravimiks valiti diklofenak, ravim, millel on seedetraktile suhteliselt madal toksilisuse tase. M. Distel jt (1996) ja J. Hosie jt (1996) uuringute tulemuste põhjal soovitati osteoartriidi sümptomite ägenemise ajal lühiajaliseks kasutamiseks meloksikaami annust 7,5 mg/päevas. Uuringus osales 10 051 osteoartriidiga patsienti, kes jagati kolme rühma vastavalt saadud ravile (meloksikaam - 7,5 mg päevas, diklofenaki modifitseeritud vabanemisega ravimvorm - 100 mg päevas või platseebo 28 päeva jooksul). Meloksikaami saanud patsientide rühmas registreeriti seedetraktist oluliselt vähem kõrvaltoimeid kui diklofenakiga ravitud patsientidel (joonis 99). Tõsiseid kõrvaltoimeid (haavandiline toime, haavandi perforatsioon, seedetrakti verejooks) täheldati 5 patsiendil meloksikaami rühmas ja 7 patsiendil diklofenaki rühmas (p> 0,05). Endoskoopiliselt leiti haavandi tüsistusi 4 diklofenaki saanud patsiendil, samas kui meloksikaami rühmas neid ei leitud. Meloksikaami rühmas oli kõrvaltoimete tekke tõttu haiglaravi kogukestus 5 päeva, diklofenaki rühmas aga 121 päeva. Nende seas, kes keeldusid ravist sel põhjusel, võttis 254 patsienti (5,48%) meloksikaami ja 373 patsienti (7,96%) diklofenaki (p<0,001). Seedetrakti kõrvaltoimed olid põhjuseks, miks patsiendid keeldusid ravi jätkamast 3,02% juhtudest meloksikaami rühmas ja 6,14% juhtudest diklofenaki rühmas (p<0,001). Siiski keeldus oluliselt suurem arv meloksikaami saanud patsiente edasisest ravist selle ebapiisava efektiivsuse tõttu (80 patsienti 4635-st meloksikaami rühmas ja 49 patsienti 4688-st diklofenaki rühmas, p<0,01). Diklofenaki saanud patsientide rühmas täheldati ka VAS-i valuskoori selgemat positiivset dünaamikat kui meloksikaami rühmas. Seega näitavad uuringu tulemused, et meloksikaami taluvusprofiil on oluliselt parem võrreldes teiste MSPVA-dega, sh diklofenakiga, mis võib olla tingitud COX-2 selektiivsusest, aga ka muudest põhjustest (nt annus).

Meloksikaami efektiivsuse ja/või talutavuse 10 randomiseeritud võrdleva uuringu tulemuste metaanalüüs annustes 7,5 mg/päevas ja 15 mg/päevas ning võrdlus-MSPVA-dega (piroksikaam - 20 mg/päevas, diklofenak - 100 mg/päevas, naprokseen - 750 mg/päevas) näitas, et esimene põhjustas oluliselt vähem kõrvaltoimeid võrreldes võrdlus-MSPVA-dega (suhteline suhe - OR - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Eelkõige esines meloksikaami võtvatel patsientidel harvemini haavandilisi toimeid, haavandi perforatsiooni ja seedetrakti verejooksu (OR = 0,52, 95% CI 0,28–0,96), nad keeldusid harvemini edasisest ravist kõrvaltoimete tekkimise tõttu (OR = 0,59, 95% CI 0,52–0,67) ja kaebasid harvemini düspepsia üle (OR = 0,73, 95% CI 0,64–0,84).

Nimesuliid on MSPVA, mis erineb keemiliselt selle klassi teistest esindajatest happeliste omaduste puudumise poolest. Nimesuliid kuulub suhteliselt uude sulfonaniliidderivaatide rühma (Bennett A., 1996). Huvitaval kombel iseloomustati nimesuliidi algselt nõrga COX-i inhibiitorina, mida on leitud erinevates in vitro uuringutes. Eeldati, et nimesuliidi puhul on olulisem "mitteprostaglandiinne" mehhanism. JR Vane'i ja RM Boningi (1996) andmetel on nimesuliidi selektiivsuskoefitsient, mis on määratud in vitro tervete rakkude süsteemi abil, 0,1.

Ravimi farmakokineetika on seotud mitte ainult selle selektiivsusega COX-2 suhtes, vaid ka selle keemilise struktuuri eripäraga (erinevalt teistest MSPVA-dest on nimesuliidil nõrgad happelised omadused) ja poolväärtusajaga (nimesuliid - 1,5-5 tundi, piroksikaam - umbes 2 päeva).

Ensüümi fosfodiesteraas IV blokeerimine põhjustab ka nimesuliidi teisi positiivseid toimeid:

• vabade hapnikuradikaalide tootmise pärssimine,
• metalloproteaase (stromelüsiini (proteoglükanaasi) ja kollagenaasi) blokeerimine
• antihistamiiniefekt.

Arvukate uuringute tulemused näitavad nimesuliidi suurt efektiivsust ja ohutust osteoartroosiga patsientidel. Topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus uurisid P. Blardi jt (1991) nimesuliidi efektiivsust 40 patsiendil, kellel oli "erineva lokalisatsiooniga osteoartriit", ja leidsid nimesuliidi eelise liigesevalu ja hommikuse jäikuse raskusastme vähendamisel. Teises sarnase ülesehitusega uuringus leidsid RL Dreiser jt (1991) nimesuliidi olulist eelist platseeboga võrreldes 60 põlveliigeste osteoartroosiga patsiendi ravis 2 nädala jooksul vastavalt VAS-i valu ja AFI Lekeni skaalale, samas kui kõrvaltoimete esinemissagedus ravimit saanud patsientide rühmas ei ületanud platseeborühma oma.

Tabelis on kokku võetud kontrollitud uuringute tulemused, milles võrreldi nimesuliidi efektiivsust ja ohutust võrdlusravina kasutatavate MSPVA-dega. Ravi kestus nendes uuringutes oli vahemikus 3 nädalat kuni 6 kuud, nimesuliidi ja võrdlusravimeid määrati terapeutilistes annustes, välja arvatud V. Fossaluzza jt (1989) läbiviidud uuring, milles naprokseeni ööpäevane annus (500 mg) oli selgelt ebapiisav.

Tselekoksiib on koksiibide rühma esimene esindaja – spetsiifilised COX-2 inhibiitorid. Ravim vastab kõigile COX-2-spetsiifilise MSPVA kriteeriumidele – see inhibeerib COX-2 nii in vitro kui ka in vivo, omab inimestel põletikuvastast ja valuvaigistavat toimet, ravimi annus, mis on vajalik PG sünteesi pärssimiseks maos ja trombotsüütide agregatsiooni häirimiseks in vivo, on mitu korda suurem kui terapeutiline annus. COX-1 aktiivsuse pärssimiseks peaks tselekoksiibi kontsentratsioon olema 375 korda suurem kui COX-2 aktiivsuse pärssimiseks vajalik kontsentratsioon.

Üks esimesi suuri võrdlevaid uuringuid tselekoksiibi (Celebrex, ravim, mida ühiselt reklaamivad Pfizen ja Pharmacia Corp., on registreeritud Ukrainas) efektiivsuse kohta oli L. Simon jt (1999) uuring, milles 1149 osteoartriidiga patsienti jagati mitmesse rühma: tselekoksiib annustes 100, 200 ja 400 mg kaks korda päevas (vastavalt 240, 235 ja 218 patsienti), naprokseen annustes 500 mg kaks korda päevas (225 patsienti) ja platseebo (213 patsienti). Mõlema ravimi efektiivsus oli oluliselt suurem kui platseeborühmas. Endoskoopiliselt tuvastatud seedetrakti limaskesta haavandite esinemissagedus platseeborühmas oli 4%, mis ei erinenud tselekoksiibi saanud patsientidest (annuses 100 mg kaks korda päevas - 6%; annuses 200 mg kaks korda päevas - 4%; annuses 400 mg kaks korda päevas - 6%; p > 0,05 kõigil juhtudel). Naprokseeni saanud patsientidel oli seedetrakti kahjustuste esinemissagedus oluliselt suurem - 26% (p< 0,001 võrreldes platseebo ja kõigi tselekoksiibi annustega).

CLASS (The Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) on mitmekeskuseline (386 keskust), kontrollitud, topeltpime, randomiseeritud uuring tselekoksiibi talutavuse kohta 8059 osteoartriidi ja reumatoidartriidiga patsiendil. Uuringuravimit määrati annuses 400 mg 2 või 4 korda päevas, st annuses, mis oli 2 või 4 korda suurem kui FDA poolt reumatoidartriidi ja osteoartriidiga patsientidele heaks kiidetud annus, samas kui võrdlusravimeid määrati terapeutilistes annustes: ibuprofeen annuses 800 mg 3 korda päevas ja diklofenak annuses 75 mg 2 korda päevas. Lisaks lubati ägedate kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamiseks atsetüülsalitsüülhapet annuses alla 325 mg päevas. Uuringu tulemused näitavad, et ülemise seedetrakti kõrvaltoimete esinemissagedus tselekoksiibi kasutamisel annuses, mis on 2-4 korda suurem kui maksimaalne terapeutiline annus 6 kuu jooksul, on madalam kui võrdlusravimite (ibuprofeen ja diklofenak) võtmisel standardsetes terapeutilistes annustes. MSPVA-sid võtvatel patsientidel täheldati ülemise seedetrakti sümptomaatilisi haavandeid ja nende tüsistusi (perforatsioon, stenoos, verejooks) oluliselt sagedamini kui tselekoksiibiga ravitud patsientidel - tselekoksiibirühmas oli nende kõrvaltoimete esinemissagedus 2,08%, võrdlusravimirühmas - 3,54% (p = 0,02). Üksikasjalikum statistiline analüüs ei näidanud uuritud rühmade vahel usaldusväärseid erinevusi mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandite tüsistuste sageduses (vastavalt 0,76 ja 1,45%, p = 0,09). Autorite sõnul oli see tingitud atsetüülsalitsüülhappe tarbimisest mõnedel patsientidel (>20%) - selle patsientide kategooria seas oli peptiliste haavandite tüsistuste esinemissagedus tselekoksiibi- ja võrdlusravimirühmas vastavalt 2,01 ja 2,12% (p = 0,92), sümptomaatiliste haavandite ja nende tüsistuste esinemissagedus oli vastavalt 4,7 ja 6% (p = 0,49). Samal ajal leiti patsientidel, kes ei võtnud atsetüülsalitsüülhapet, statistiliselt oluline erinevus peptiliste haavandite tüsistuste esinemissageduses Celebrexi (0,44%) ja MSPVA-de rühmade (1,27%, p = 0,04) vahel, samuti sümptomaatiliste haavandite ja nende tüsistuste esinemissageduses (vastavalt 1,4 ja 2,91%, p = 0,02). Siiski oli tselekoksiibi ja MSPVA-de rühmades kardiovaskulaarsüsteemi kõrvaltoimete esinemissagedus sama, olenemata atsetüülsalitsüülhappe tarbimisest. Seega, CLASS-uuringu kohaselt iseloomustab tselekoksiibi terapeutilisest annusest suuremate annuste korral sümptomaatiliste ülemiste seedetrakti haavandite väiksem esinemissagedus võrreldes MSPVA-dega standardannustes. Samaaegne ravi väikese annusega aspiriiniga halvendas tselekoksiibi talutavust osteoartriidi ja reumatoidartriidiga patsientidel.

Arvestades, et tselekoksiib ei inhibeeri trombotsüütide COX-1 ja seetõttu erinevalt mitteselektiivsetest MSPVA-dest ei mõjuta see trombotsüütide agregatsiooni, on viimasel ajal laialdaselt arutatud hüperkoagulatsioonist (müokardiinfarkt, insult) tingitud kardiovaskulaarsete sündmuste võimaliku suurenemise küsimust, mida on varem kirjeldatud patsientidel, kes võtavad teist spetsiifilist COX-2 inhibiitorit, rofekoksiibi. Siiski ei näidanud OA ja RA-ga patsientide andmebaasi analüüs ja CLASS-uuringu tulemused nende tüsistuste esinemissageduse suurenemist.

Teise topeltpimeda, platseebokontrolliga, randomiseeritud uuringu eesmärk oli võrrelda tselekoksiibi 200 mg/päevas ja diklofenaki 150 mg/päevas efektiivsust ja talutavust 600 põlveliigese OA-ga patsiendil. Esmaste efektiivsuskriteeriumide (VAS ja WOMAC) dünaamika tselekoksiibi ja diklofenaki 6-nädalase ravi ajal oli selgem kui platseeborühmas. Samal ajal ei leitud Celebrexi ja diklofenaki saanud patsientide vahel statistiliselt olulist efektiivsuse erinevust. Kõrvaltoimeid täheldati 51%-l patsientidest (platseeborühmas 50%-l, tselekoksiibirühmas 50%-l ja diklofenakirühmas 54%-l juhtudest).

Perifeerse turse, kõhupuhituse ja müalgia esinemist täheldati tselekoksiibi ja diklofenaki rühmas sagedamini kui platseeborühmas. Muud kõrvaltoimed olid tselekoksiibi ja platseebot saanud patsientidel võrdselt sagedased. Diklofenaki saanud patsientidel registreeriti seedesüsteemi kõrvaltoimeid sagedamini kui tselekoksiibi ja platseebo rühmas (vastavalt 25, 19 ja 18%), sealhulgas düspepsiat, kõhulahtisust, kõhuvalu, iiveldust ja kõhukinnisust. Lisaks täheldati diklofenaki rühmas statistiliselt olulist maksa transaminaaside ja seerumi kreatiniini taseme tõusu ning hemoglobiini kontsentratsiooni langust võrreldes platseeboga. Tselekoksiibi rühmas selliseid nähtusi ei täheldatud. Võib järeldada, et tselekoksiibi efektiivsus annuses 200 mg/päevas põlve osteoartriidi sümptomite vähendamisel on samaväärne diklofenaki efektiivsusega annuses 150 mg/päevas, kuid tselekoksiib on ohutuse ja talutavuse poolest viimasest parem.

Hiljutiste uuringute tulemused, mis näitavad COX-2 osalemist neerude normaalses arengus embrüogeneesi ajal ja elektrolüütide tasakaalu säilitamist, nõuavad tselekoksiibi nefroloogiliste ja kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete põhjalikumat uurimist. Lisaks on saadud andmeid angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite hüpotensiivse toime vähenemise kohta teise spetsiifilise COX-2 inhibiitori, rofekoksiibi, poolt ning annusest sõltuva arteriaalse rõhu tõusu ja perifeerse turse tekke kohta. Seetõttu pakuvad erilist huvi A. Wheltoni jt (2000) andmed, kes analüüsisid 50 kliinilise uuringu tulemusi, milles osales üle 13 000 patsiendi, kellest umbes 5000 võtsid tselekoksiibi vähemalt 2 aastat.

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid perifeerne turse (2,1%), arteriaalne hüpertensioon (0,8%), kuid nende teke ei sõltunud annusest ega ravi kestusest. Üldiselt ei erinenud tselekoksiibi saanud patsientidel perifeerse turse esinemissagedus platseebot saanud patsientidel ja oli madalam kui mitteselektiivsete MSPVA-de võtmisel. Turse teke ei põhjustanud kehakaalu suurenemist ega vererõhu tõusu nii kogu rühmas kui ka patsientidel, kellel esinesid selle tüsistuse riskifaktorid, näiteks diureetikumravi saavatel isikutel. Tselekoksiibi ja beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorite, kaltsiumikanali blokaatorite, AKE inhibiitorite ja diureetikumide vahel ei täheldatud negatiivseid ravimite koostoimeid. Kõik need andmed annavad veenvaid tõendeid selle kohta, et tselekoksiibil pole mitte ainult soodne seedetrakti ohutusprofiil, vaid seda taluvad hästi ka patsiendid, kellel on suur MSPVA-de põhjustatud neerukahjustuse ja südame-veresoonkonna haiguste risk. Seega ei ole nefroloogiliste ja kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete teke COX-2 inhibiitorite spetsiifiline omadus ja on tõenäoliselt seotud rofekoksiibi või selle metaboliitide idiosünkraatiaga.

Esialgne analüüs näitas tselekoksiibi farmakoökonoomilisi eeliseid võrreldes mitteselektiivsete MSPVA-dega patsientidel, kellel on risk MSPVA-de põhjustatud raskete seedetrakti tüsistuste tekkeks, võttes arvesse nende ennetamise kulusid (misoprostooli või omeprasooli kasutamine). Näiteks RA-ga patsientidel, kellel ei ole MSPVA-de põhjustatud gastropaatia tekke riski, on nende tüsistuste esinemissagedus 0,4%. Kui eeldada, et tselekoksiib vähendab selle tüsistuse esinemissagedust 50%, siis ühe tüsistuse ennetamine täheldatakse ainult 1-l iga 500 patsiendi kohta. Samal ajal võib eakatel patsientidel, kellel on 5% MSPVA-de põhjustatud tüsistuste risk, tselekoksiibiga ravi ennetada nende teket koguni 1-l 40 patsiendist. See oli aluseks COX-2 inhibiitorite (ja peamiselt tselekoksiibi) lisamiseks OA-ravi standardisse USA-s (ACR, 2000).

Meie uuringu eesmärk oli optimeerida ravi kvaliteeti, mis põhineb COX-2 inhibiitori tselekoksiibi kaasamisel OA ravimravi kompleksi ja uurida selle mõju patsientide elukvaliteedile.

Uuriti viitteist OA-ga patsienti vanuses 49–65 aastat; haiguse keskmine kestus oli 5,0 ± 2,3 aastat. Põlveliigese kahjustuse olemasolu oli kohustuslik kaasamiskriteerium. Röntgeniliselt diagnoositi II staadium 10 OA-ga patsiendil ja III staadium 5 patsiendil. MSPVA-de väljapesemisperiood oli enne uuringu algust vähemalt 7 päeva. OA-ga patsiendid said tselekoksiibi annuses 200 mg/päevas 3 kuu jooksul.

Osteoartroosiga patsientidel teraapia efektiivsuse määramiseks hinnati Lequesne'i indeksit, valu VAS-i järgi ning ravi edukust patsiendi ja arsti hinnangul. Kõigile osteoartroosiga patsientidele tehti enne ja pärast ravikuuri põlveliigeste ultraheliuuring, kasutades SONOLINE Omnia (Siemens) seadet 7,5L70 lineaarse anduriga (sagedus 7,5 MHz) "orto" režiimis piki- ja põikitasandis. Ultraheli ajal hinnati kiht-kihilt liigesekapsli ja selle sünoviaalmembraani, samuti sünoviaalvedeliku, hüaliinkõhre, luu epifüüsi ja periartikulaarsete kudede seisundit.

Elukvaliteeti hinnati SF-36 küsimustiku abil.

OA-ga patsientidel vähenes tselekoksiibravi taustal valu tugevus VAS-i järgi 54%, Lequesne'i indeks 51%. Patsiendid hindasid tselekoksiibravi efektiivsust väga heaks ja heaks (vastavalt 9 ja 6 inimest).

SF-36 skaalade analüüsi kohaselt on haiguse mõju patsientide emotsionaalsele seisundile, füüsilistele funktsioonidele ja vaimsele tervisele ebaoluline. Täheldati suurt hulka positiivseid ravivastuseid.

Ravi talutavust hindasid nii arst kui ka patsiendid heaks ja väga heaks. Iiveldust täheldati 1 patsiendil, valu epigastimaalses piirkonnas ja paremas hüpohondriumis 2 patsiendil ning nägemisteravuse langus 1 patsiendil (silmaarsti läbivaatusel objektiivseid muutusi ei tuvastatud).

Kõik kõrvaltoimed kadusid iseenesest ega vajanud ravimi annuse vähendamist ega ravi katkestamist.

85%-l osteoartriidiga patsientidest võimaldas kavandatud raviskeem valu täielikku leevendust ning varem täheldatud sünoviiti (vastavalt kliinilisele läbivaatusele ja ultrahelile) ei tuvastatud ühelgi patsiendil.

Kompleksse ravi mõjul paranesid patsientidel oluliselt enamik elukvaliteedi näitajaid, eriti igapäevast aktiivsust ja emotsionaalset seisundit.

Teine koksiibide rühma esindaja on rofekoksiib. Kliiniliste uuringute seeria on kindlaks teinud rofekoksiibi efektiivsust osteoartriidiga (annuses 12,5 mg/päevas ja 25 mg/päevas), reumatoidartriidiga (25 mg/päevas) ja alaseljavalu sündroomiga (25 mg/päevas) patsientidel. Topeltpimeda, platseebokontrolliga, randomiseeritud võrdleva uuringu kohaselt, milles tselekoksiibi manustati annuses 200 mg/päevas (63 põlveliigese osteoartriidiga patsienti) ja rofekoksiibi annuses 25 mg/päevas (59 põlveliigese osteoartriidiga patsienti), ei leitud pärast 6-nädalast ravi tselekoksiibi ja rofekoksiibi puhul statistiliselt olulisi erinevusi peamiste efektiivsuskriteeriumide positiivses dünaamikas (p> 0,55), samas kui näitajate muutused olid oluliselt suuremad kui platseeborühmas (p<0,05). Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus oli tselekoksiibi ja rofekoksiibi rühmades sarnane, kuid esimesel oli oluliselt vähem seedetrakti kõrvaltoimeid, mis näitab, et uuritud annustes taluti tselekoksiib paremini kui rofekoksiibi.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]