Osteoartriidi ravi: mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (mittesteroidsed põletikuvastased ravimid)

Esimene laialt tuntud NSAID oli salitsüülhape, mis sünteesiti esmakordselt 1874. Aastal; peagi leiti, et see on efektiivne reumaatilise palaviku korral. 1875. Aastal kasutati esmakordselt reumaatilise palaviku raviks naatriumsalitsülaati. XIX sajandi kaheksakümnendate keskel. Naatriumsalitsülaati kasutatakse mitmesuguste päritoluga palaviku (malaaria, tüüfuse), reumaatilise palaviku, reumatoidartriidi ja podagra raviks. Noor keemik Felix Hoffman, kes töötas Saksamaa ettevõttes Bayer Company, lisas salitsüülhappele atsetüülrühma, et parandada oma organoleptilisi omadusi. Seega rohkem kui 100 aastat tagasi, firma «Bayer» esimene vabastatakse ravimiturul ravimi Aspiriin ja sel päeval atsetüülsalitsüülhapet endiselt üks enimmüüdud uimastite maailmas (üle 45 tuh. Tonni aastas).

1963. Aastal ravimiturul ilmunud indometatsiin oli paljude aastate jooksul uute põletikuvastaste ainete otsimine. Varsti pärast indometatsiini tekkimist loodi sellised ravimid nagu ibuprofeen, naprokseen ja teised.

Pärast enam kui sajandi pärast sünteesi atsetüülsalitsüülhapet ja 40 aastat pärast kasutuselevõttu ravimiturul indometatsiin rühma mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite jääb teema huvi ja palju poleemikat, peamiselt seoses tegevuse ja kõrvaltoimeid mehhanismid.

Esimene väljaanne, mis nimetatud negatiivset mõju atsetüülsalitsüülhapet limaskesta seedetrakti, ilmus 1938. Ajal gastroskoopia patsientidel aspiriini leiti erosiooni ja kroonilise maohaavandid .. Mõnevõrra hiljem, teisel pool selle ravimi mõju on kirjeldatud. Edukas aspiriini kasutamine artriidiga patsientidel aidanud fundraising, ei langeks tema jõudlust, kuid turvalisem, eriti seoses seedetrakti. Ravimid nagu fenüülbutasoon, indometatsiin ja fenamaatide välja töötatud. Kuid kõik neist omavad sama atsetüülsalitsüülhapet, antipüreetikumi, valuvaigistav ja põletikuvastane toime, mis on tingitud kõrvaltoimeid, mis on tüüpilised ta. Kui erinevate keemiliste rühmade ravimitel on sama raviomadusi ja mida iseloomustab sama hulga kõrvaltoimeid, on ilmne, et nende toime on seotud ühe ja sama biokeemilist rada.

Juba mitu aastakümmet, farmatseudid ja biokeemikud otsis toimemehhanism mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega. Probleemi lahendamisele kerkisid prostaglandiinide uuringud - grupist bioloogiliselt aktiivsete ühendite vabastati kõikides kudedes, välja arvatud erütrotsüüdid ja moodustanud toimel ensüümi COX (COX) mobiliseerida rakumembraanist arahhidoonhappe. JR Vane ja kolleegid The Royal College of kirurgid märganud, et vabastamist prostaglandiinide tundlikuks merisead kopsurakkudest takistavad atsetüülsalitsüülhapet. Kasutades supernandis homogenaadiga rakud kahjustunud merisea kopsu allikana COX, JR Vane jt (1971) leidsid doosist sõltuval prostaglandiini moodustumise toimel salitsüül- ja atsetüülsalitsüülhapet ja indometatsiin.

Mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisel tehtud täiendavates uuringutes leiti, et nad mitte ainult ei inhibeeri COXi, vaid nende aktiivsus COXi vastu, mis on korrelatsioonis põletikuvastase toimega. COXi rõhumist ja seega prostaglandiinide moodustumise pärssimist hakati käsitlema kui mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite toime ühtset mehhanismi.

Seega valuvaigistav ja põletikuvastane toime mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite on tingitud COX aktiivsust - võtmeensüümina metabolismi arahhidoonhappe. Esimeseks sammuks põletikujadas vabanemist polüküllastumata rasvhappeid (sealhulgas arahhidoonhappe) ühendatud estersideme glütserool fosfolipiidid rakumembraanide toimel fosfolipaas ₂ või C. Vaba arahhidoonhape substraati PHN süntetaasi kompleksi, mis sisaldab toimeainena tsentrit ja COX peroksidaas. COX muundab arahhidoonhappe viiakse NRG ₂, mis omakorda muundatakse PHN ₂ toimel peroksidaas. Seega mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite pärsivad arahhidoonhappe muundamisega CBC ₂. Lisaks arahhidoonhappe on substraadiks 5- ja 12-lipooxigenases katalüüsima selle muundamine bioloogiliselt aktiivseid leikotrieny ja gidroksieikozatetraenoikovye happega. PG on proinflammatoorsed omaduste tõttu läbilaskvuse suurendamiseks veresooneseite ja bradükiniini vabanemise.

PG akumuleerumine korreleerub põletiku ja hüperalgeesia intensiivsusega. On teada, et igasugune perifeerne valu on seotud spetsiifiliste neuronite - notsitseptorite tundlikkuse suurenemisega, luues signaali, mida tunnustatakse valu. Valutundlikkuse tugev induktor on PG. Need ei ole iseenesest valu modereerijad, vaid võimelised suurendama mitte-neeldurite tundlikkust erinevatele stiimulitele. Tundub, et kasvuhoonegaaside tekitamine muudab normaalseid ("vaikseid") noiteseptoreid sellesse olekusse, kus neid võib kergesti ärritada mis tahes tegur.

Eriti huvipakkuv on kahe isovormi, COX-COX-1 ja COX-2 avastamine, millel on erinev roll PG sünteesi reguleerimisel. On võimalus on olemas kaks vormid COX olid esimese rääkida pärast avaldamist Masferrer JL jt (1990) läbi viidud uuringute tulemusi ning mõju bakterite polüsahhariid sünteesi kasvuhoonegaasid inimese monotsüütide in vitro. Autorid näitasid, et deksametasoon blokeeris polüsahhariidi toimel PG sünteesi suurenemise, kuid ei mõjutanud selle baasväärtust. Peale selle kaasnes PG-de deksametasooni allasurumisega uue COXi süntees. Kaks COX-i isovormi avastati molekulaarbioloogide poolt, kes uurisid tibude embrüo rakkude neoplastilist transformatsiooni. Nad leidsid, et COXi indutseeritava vormi struktuur erineb konstitutiivsest vormist ja seda kodeerib teised geenid.

COX-1 ja COX-2 funktsionaalne aktiivsus

Funktsioon	COX-1	COX-2
Homöostaatiline / füsioloogiline	Tsütoprotektiivsus Trombotsüütide aktiveerimine Neerufunktsioon Makrofaagide diferentseerimine	Paljundamine Neerufunktsioon Luukoe remodelleerimine Pankrease funktsioon Vaskulaarsed toonid Kudede parandamine
Patoloogiline	Põletik	Põletik Valu Palavik Leviku tõkestamine

COX-1 on konstitutiivne ensüüm, mis pidevalt esineb erinevate organite rakkudes ja reguleerib PG sünteesi, mis tagab rakkude normaalse funktsionaalse aktiivsuse. COX-1 aktiivsus jääb suhteliselt püsivaks, samal ajal kui COX-2 ekspressiooni suurendatakse 80 korda põletikuga. Sellegipoolest on tõendeid selle kohta, et COX-1 võib samuti mängida rolli põletikul, ja COX-2 mängib keerulisemat rolli inimese keha füsioloogiliste ja patoloogiliste protsesside reguleerimisel. Viimastel aastatel on uuritud COX-2 rolli mitte ainult põletiku, vaid ka teiste patofüsioloogiliste protsesside, eelkõige rakkude pahaloomulise transformeerimise arengus.

Vaatamata asjaolule, et mõlemal COX-i isovormil on sama molekulmass (71 kD), on ainult 60% nende aminohapetest homoloogsed. Neil on ka erinevate lokaliseerimine rakus: COX-1 on peamiselt tsütoplasmas või endoplasmaatilise retiikulumi, arvestades COX-2 asub perinuclear ja endoplasmaatilise retiikulumi.

COX-2 põhjustab PG sünteesi, mis põhjustab põletikku, mitogeneesi, rakkude proliferatsiooni ja hävitamist. Indutseerija COX-2 on IL-1, TNF, epidermise ja Trom-botsitarny kasvufaktoreid ja teised, mis on üle. E. Need bioloogiliselt aktiivsete faktorid, mis on seotud põletiku.

Hiljuti ilmnesid andmed COX-2 olulise rolli kohta hüperalgeesia tekkel. Üldistatud andmete kohaselt on COG-2 mRNA võimeline indutseerima seljaaju pärast perifeerse põletiku tekkimist. Reumatoloogia Instituudi (RAMS) andmetel on tserebrospinaalvedelikus perifeerset põletikku suurenenud COP-2 depressiooni suhtes tundlik PG tase. Hiljutised uuringud on näidanud, et COX-2 on looduslik (konstitutiivne) ensüüm, mis ekspresseerub end seljaajus. Seega kutsub COX-2 esile kõik valuülekande valdkonnad - lokaalne, seljaaju ja keskne.

Seega on hiljutiste uuringute tulemused "kustutavad" selge erinevuse COX-1 ja COX-2 kui konstitutiivsete ja indutseeritavate, samuti füsioloogiliste ja patoloogiliste ensüümide vahel. Ilmselt mõlemas kudedes mõlemad isovormid võivad põhjustada põletikku, samas kui teistes võib see säilitada rakkude normaalset funktsiooni.

Uuemate andmete kohaselt võib esineda veel üks isovorm - COX-3. Mõju uurimist COX inhibiitorite laboratoorsetes rottide eksperimentaalse pleuriit 48 tunni jooksul pärast ärritaja süsti leiutajad on avastanud, et selektiivsed COX-2 inhibiitorid ja mitte-selektiivsed COX inhibiitorid (nt indometatsiin) ilmutavad põletikuvastast toimet varajases põletikulist reaktsiooni, mis ühtib ekspressiooni COX-2 valk. Kuid pärast 6 tundi selektiivsed inhibiitorid COX-2 peatati tegutseda, samas mitteselektiivsuse jätkas efekti. Sel ajal ei täheldatud COX-2 valgu ekspressiooni. Kõige üllatavam oli asjaolu, et 48 tunni pärast, kui põletikulist protsessi on peaaegu täielikult lahendatud, COX-2 ekspressiooni ilmus uuesti. See COX-2 valku ei põhjustanud sünteesi proinflammatoorsed PGE- ₂ mitte eksperimendi ex vivo välistekkelistele arahhidoonhappe ega in vivo. Seevastu ajal toodete täheldatud in vivo anti-PG (CHR ₂ ja CHR ₂ ) ja esindaja perekonna Tsüklopentenooni (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Pärssimine uue COX isovormi-selektiivne ja mitte-selektiivsed inhibiitorid COX-2 tõusu vahemikus 24 ja 48 tundi pärast manustamist stimuleerivate tulemuseks, et põletiku ole lahendatud (nagu ravimata loomadel) ning säilisid. Vastavalt DA Willoughby jt (2000) kirjeldatud nähtus kolmanda isovormi COX - COX-3, mis erinevalt esimesest kahest tegurist moodustumist põletikuliste prostanoide.

On näidatud, et mittesteroidsed põletikuvastased ravimid inhibeerivad mõlema COX-i isovormi aktiivsust, kuid nende põletikuvastane toime on seotud COX-2 depressiooniga.

Pärast COX-1 ja COX-2 kolmemõõtmelise struktuuri uurimist näib, et isovormid erinevad teineteisest peamiselt substraat-arahhidoonhappe seostumispiirkonna struktuurist. Aktiivne ala COX-2 suurem kui COX-1 ja on sekundaarne sisemine tasku, mis mängib olulist rolli, kuna andes raviainet "saba", täiendab tasku saavad ravimi, mis suurused on liiga suur tuum COX-1, kuid kuju vastab COX-2 tuumale.

Enamik tuntud mittesteroidsed põletikuvastased ravimid pärsivad peamiselt COX-1 aktiivsuse, mis seletab esinemise tüsistusi nagu gastropaatia, neerufunktsioon trombotsüütide agregatsiooni, entsefalopaatia, gepatotoksichnostidr.

NSAID-ist põhjustatud kõrvaltoimed võivad esineda kõikjal tootnud NG kõige tähtsam - seedesüsteemis, neeru-, maksa- ja vereringe. Eakatel mõningaid muutusi (tootmise vähenemine soolhapet maos motoorika maoseinal ja soolestikku ning verevoolu tema kaalu limaskestarakkudes vähendatud plasmavool neerudes glomerulaarfiltratsiooni, tubulaarfunktsiooni; vähendamine vee kogumahust organismis, mis langetab albumiini taseme vereplasma, südame voolu vähenemine) suurendavad mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kõrvaltoimete tekke riski. Samaaegne manustamine narkootikume mitmesse gruppi (eriti glükokortikoidide), juuresolekul nendega kaasnevate haiguste ( haiguste veresoonkond, neeru, maksa, bronhiaalastma) suurendavad ka toksilisuse mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega.

Uuringute tulemused näitavad seedetrakti sümptomite ilmnemist 30% -l MSPVA-d kasutavatelt inimestelt. Eakatel MSPVA esinemissagedus haiglaravi arengu tõttu maohaavade on 4 korda kõrgem kui üksikisikute samas vanuses, kes ei võta mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega. Vastavalt liigesepõletik, reuma ja vananemine Medical Information System (Aramis), y 733 1000 patsientidel osteoartriit MSPVA 1 aasta jooksul, mida iseloomustab tõsiseid tüsistusi seedetrakti. USA patsientide hulgas reumatoidartriit ja osteoartriit registreerumiseks 16500. Põhjustatud surmasid NSAID, mis on võrreldav AIDS suremuse ja tunduvalt kõrgem kui suremuse Hodgkini lümfoomi, emakakaelavähk, hulgimüeloom või bronhiaalastma. Filed meta-analüüs 16 kontrollitud uuringus leiti, et suhteline risk tõsiste kõrvaltoimete tekkeks (need, mis viivad haiglaravi või surm) on osa seedetrakti patsientidel MSPVA, oli Z-korda kõrgem kui tänaval, ei MSPVA. Tulemuste kohaselt käesoleva meta-analüüsi, riskitegurite rasked kõrvaltoimed olid vanuses vanemad kui 60 aastat, haiguse seedesüsteemi (gastriit, peptiline haavand) ajaloos, kortikosteroidide; Seedetrakti kõrvaltoimete suurim risk esines kolme esimese ravikuu jooksul.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kõrvaltoimed

Kahjulikke mõjusid seedetraktist funktsionaalse häire näited hõlmavad, söögitoru, söögitoru striktuurist, gastriit, mao limaskesta erosioon, haavand, perforatsioon, seedetrakti verejooks ja surm. Pealegi tuntud toimeid mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mao limaskesta ja kaksteistsõrmiksoole haavandid, on järjest rohkem tõendeid arengu kõrvalmõjud limaskesta nii õhuke ja paks sooles. Kirjeldatud NSAID indutseeritud enteropaatia koos teket strictures väikeses ja jämesoole, haavandeid, mulgustamine villus atroofia limaskestale. SE Gabriel jt (1991) kirjeldas mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutanud patsientidel seedetrakti nõrgenemist.

Vastavalt endoskoopiline uuringud, MSPVA-d võivad põhjustada erosiooni ja veritsev submukoosse kiht üheski seedetrakti, kuid on kõige sagedamini maos ja antrumilt prepiloricheskom osakond. Enamikul juhtudel on ravimi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite erosioon- ja haavandilised komplikatsioonid asümptomaatilised.

Viimasel ajal on mitmetes uuringutes kindlaks tehtud, et ainult COX-1 inhibeerimine ei saa seletada NSAID-i indutseeritud haavandite moodustumise mehhanismi. Tähtis otsest kahjulikku mõju mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite mao limaskesta rakkude kahjustuse mitokondrid ja kahjustatud oksüdatiivse fosforüülimise, mis omakorda rikub energia protsesse rakus. On võimalik, et haavandite tekkeks on vaja kahte tegurit - COX-1 rõhumise ja oksüdatiivse fosforüleerimise häireid. Seepärast on tõenäoliselt paremini talutav flurbiprofeeni ja nabumetooni - ravimeid, mis ei riku oksüdatiivset fosforüleerimist, võrreldes teiste mittesektiivsete MSPVA-dega.

Narkoidaalsete põletikuvastaste ravimite jätkuv kasutamine sõltub kõrvaltoimete tekkimisest ja ravi kestusest. Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite vastuvõtmine 3 kuu jooksul põhjustab seedetrakti kõrvaltoimeid 1-2% patsientidest, aasta jooksul - 2-5%.

Praegu arutasime võimalikku rolli Helicobacter pylori arengus NSAID-indutseeritud kõrvaltoimeid seedesüsteemi. On teada, et 95% patsientidest peptilise kaksteistsõrmiksoolehaavandi nakatunud Helicobacter pylori, samas enamikel juhtudel NSAID-ist põhjustatud kõrvaltoimeid areneda mao limaskesta, kus nakkus on 60-80%. Lisaks kahjustusi limaskesta seedetrakti mehhanismi Helicobacter pylori ei ole seotud PG sünteesi. Siiski on tõendeid, et MSPVA-d on oma roll kordumise haavandid, nii peptilise haavandiga patsiendid ajalugu on oht kõrvalnähud NSAID ravi. Praegu ei ole teada, kas vähendatud likvideerimiseks Helicobacter / ry / ori riski kõrvalefektid seedesüsteemi saavatel patsientidel mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega.

NSAIDS võib põhjustada kõrvaltoimeid neerudes sh äge neerupuudulikkus / prerenal asoteemia, neeru- vasokonstriktsiooni, allergiline interstitsiaalne nefriit, nefrootiline sündroom, hüperkaleemilise / giporeninemichesky gipoaldosteronizm, naatriumi ja veesisaldust ning resistentsus ravi diureetikumidega, hüponatreemia. Kuid epidemioloogilised uuringud rottidel näitavad madala riskiga neerutalitlushäirete toimel mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega.

MSPVA-d kasutavatel patsientidel on neerupealiste kõrvaltoimete riskifaktorid.

• Neerupatoloogia esinemine
• Suhkurtõbi
• Arteriaalne hüpertensioon
• Südame paispuudulikkus
• Maksa tsirroos
• Tsirkuleeriva vereringe mahu vähendamine (diureetikumid, higistamine)

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite nefrotoksilisust saab realiseerida kahe mehhanismi abil - PG sünteesi rõhutamine ja mittesteroidsed põletikuvastased ravimid. Normaalse perfusiooni tingimustes ei tekita neerud kasvuhoonegaasi, mistõttu NSAIDide kasutamisel ei esine kõrvaltoimeid. Neerufoorumi vähenemine (CRF ja CHF, dehüdratsioon, maksahaigus, vanaduses) kaasneb PGE ₂ ja PP ₂ produktsiooniga . Need PG-id kutsuvad esile lokaalse vasodilatatsiooni, et säilitada normaalne glomerulaarne verevool ja stimuleerida ka diureesi, natriureesi ja reniini vabanemist. Kui patsient võtab NSAID, ta on neerude vähenenud verevoolu ja glomerulaarfiltratsiooni suurenenud sekretsioon antidiureetilise hormooni tekib kloriidi ja vee naatriumipeetus, pärsivad reniini vabanemist. Gipporenineemiline hüpoalldosteronism on seisund, mis võib esile kutsuda ägedat neerupuudulikkust. COX Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid võivad põhjustada ka hüperkaleemia, eriti kui kaasnev haigus, eriti diabeedi, samuti tasandamine mõju diureetikumid ja antihüpertensiivse ravi.

Allergiline interstitsiaalne nefriit on märk idiosünkraatiat mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kaasneb palavik, lööve ja eosinofiilia tekib pärast 1-2 nädalat pärast nachalaterapii mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja läbib vastupidine areng nende tühistamist. Teised mittesteroidsed põletikuvastased ravimid võivad hõlmata lipoidi nefroosi ja papillaarenekroosi.

Hoolimata asjaolust, et hepatotoksilisus on NSAID-i talumatuse haruldane ilming, on selle kõrvaltoime esinemissagedus erinev selle rühma erinevate ravimite kasutamisest. Seega maksakahjustusi saabudes atsetüülsalitsüülhapet sõltub ravimi annuse ja haiguste - süsteemne erütematoosluupus ja juveniilne reumatoidartriit hepatotoksilisusega arendab sagedamini kui teiste haiguste puhul. Atsetüülsalitsüülhappe kasutamise tagajärjel tekkiv hepatopātiat esineb sageli asümptomaatiliselt, põhjustab harva kroonilise maksapuudulikkuse tekkimist ja väga harva - surmava tulemuse saavutamiseni.

[1], [2], [3], [4]

NSAID-indutseeritud maksakahjustuse tüübid

Hepatotsellulaarne	Kolestaatiline	Segatud
Atsetüülsalitsüülhape Diklofenak Ibuprofeen	Benoksaprofeen Nabucco	Sulindak Püroksüaam Naprokseen

Lisaks sellele olid andmed nimesuliidi maksakahjustuse kohta.

Enamik patsientidest selle klassi ravimite, viitavad grupi eakad vajavad pidevalt ägedate kardiovaskulaarsete sündmuste. Analüüsi 181441 ajalugu WA Ray jt (2002) on leidnud, et hoolimata Ühendatud blokeerides COX-1 ja COX-2, mitteselektiivsed MSPVA ei avalda südant kaitsev toime (erinevalt aspiriini väikeses annuses), nii et neid võib koos atsetüülsalitsüülhappega ette kirjutada. Niisiis, ibuprofeen blokeerib pärssivat toimet väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet vabastamise kohta tromboksaani ja trombotsüütide agregatsiooni ja aeglase toimega diklofenak viivitatud ja seetõttu sarnast toimet koos atsetüülsalitsüülhapet parem. Samal ajal, leiti, et koksibid ja atsetaminofeeni ei konkureeri atsetüülsalitsüülhapet väikestes annustes vastu jaotustasemetest funktsiooni. Kuid atsetüülsalitsüülhapet võib laguneda NSAID taluvus, demonstreeriti uuringus KLASSI. Seega valides mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite saaval patsiendil atsetüülsalitsüülhapet väikestes annustes, on vaja uurida, milline nende interaktsiooni.

MSPVA-d põhjustavad maksas kõrvaltoimeid

Väga harva	Ibuprofeen
	Indometatsiin
	Naprokseen
	Oksaprosiin
	Püroksüaam
Harva	Diklofenak
	Fenilbutazon
	Sulindak

Viimastel aastatel on see muutunud teravamaks interaktsiooni mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite ja antihüpertensiivsete ravimite, samuti mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamisel patsientidel arteriaalse hüpertensiooni. On teada, et seoses mahasurumiseks COX-1 säilitamiseks vajaliku paljude füsioloogiliste funktsioonide sealhulgas neerude verevoolu, mittesteroidsed põletikuvastased saab neutraliseerivad paljude antihüpertensiivsete ravimitega, eriti AKE inhibiitorid ja beeta-adrenoblokaatorid. Peale selle mõju spetsiifilised inhibiitorid COX-2 Kardiovaskulaarsüsteemis on raskesti mõistetav. Randomiseeritud võrdlev uuring, Tselekoksiibi kasutamisel (200 mg / päevas) ja rofekoksiib (25 mg / päevas) enam kui 800 patsienti osteoartriit said antihüpertensiivse ravi essentsiaalse hüpertensiooni, A. Welton jt (2001) leidsid, et süstoolne vererõhk see kasvas 17% patsientidest, kes said rofekoksiib ja tselekoksiib võttes 11% ja diastoolne vererõhk - 2,3 ja 1,5% võrra. Pärast 6-nädalast ravi saavatel patsientidel rofekoksiib, süstoolne vererõhk tõusnud keskmiselt 2,5 mm Hg. Art. Baasjoone ja rühmas võtvatel patsientidel tselekoksiibi isegi vähenes 0,5 mm Hg. Art. Autorid jõudsid järeldusele jõuda, kas koksibid ja antihüpertensiivsete ravimite, kuid tselekoksiibi talutavuse oli parem - vähem arenenud turse sündroom ja destabiliseerida vererõhku. Peaaegu pooltel patsientidel mõlemas rühmas narkootikumide valmistati hüpotensiivne diureetikumid number, AKE inhibiitorid, kaltsiumikanali blokaatorid, beeta-adrenoretseptorite blokaatorid monoteraapia allesjäänud patsientide arv igas rühmas (48,5 ja 44,9% võrra - tselekoksiibist ja rofekoksiib) ja kombinatsioonravi rohkem kui üks kolmandik (37,9 ja 37,1%) igas rühmas - atsetüülsalitsüülhapet väikestes annustes. Seega Selle uuringu tulemused näitavad kokkusobivuse spetsiifilised COX-2 inhibiitorid rofekoksiib ja tselekoksiib erinevate antihüpertensiivsete ravimitega või nende kombinatsioonid, samuti kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappe, kohalolekul tromboosiriski.

Lisaks vahendatud PG-le on NSAID-il ka muid toimeid, mis ei ole seotud PG ja COX-iga. Nende seas on otsene mõju rakkude ja rakumembraanide erinevatele protsessidele. Seega inhibeerivad mittesteroidsed põletikuvastased ravimid neutrofiilsete granulotsüütide aktivatsiooni ja kemotaksist, vähendavad nendes vabade hapnik radikaalide tootmist. Nagu lipofiilsed ained, on mittesteroidsed põletikuvastased ravimid rakumembraanide lipiidide kahekordse kihi sisse põimitud ja seeläbi takistades valkude vastasmõju, inhibeerivad signaaliülekannet. Mõned MSPVA-d inhibeerivad in vitro fagotsüütide sisenemist põletikuvööndisse.

Koos pärssimine PG sünteesi on tõendeid teiste mehhanismide valuvaigistav toime mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega. Nende hulka kuuluvad: tsentraalne opioidnopodobnoe antinotsitseptiivset toiming: blokaadi NMDA-petseptorov (suurenenud sünteesi kinureninovoy hape), vahetab kehaehituse ja subühiku G-valguga pärssimine aferentsed valusignaalid (neurokiniine, glutamiinhape), kõrgenenud 5-hüdroksütrüptamiini. Olemasolu PG-sõltumatu mehhanismi kaudseid tõendeid dissotsiatsiooni vahel andmete põletikuvastane (COX-sõltuva) ja valuvaigistavad (antinotsitseptiivset) mõju mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite klassifikatsioon

Mitmed mittesteroäärsed põletikuvastased ravimid mõjutavad proteoglükaanide sünteesi kondrotsüütidega in vitro. JT Dinger ja M. Parker (1997) pakkusid välja NSAIDide klassifikatsiooni, tuginedes nende toimele in vitro kõhre maatrikskomponentide sünteesil osteoartriidi korral:

inhibeeriv:

• indometatsiin,
• naprokseen
• ibuprofeen
• nimesuliid

neutraalne:

• püroksütsükliin,
• sõlmed

stimuleerides:

• tenidapi
• atseklofenak.

Kuid selliste uuringute tulemuste ekstrapoleerimine inimkehale on küsitav. GJ Carrol jt (1992) viidi läbi igakuise liigesevedeliku aspiratsiooni põlvest 20 patsiendil osteoartroosi kes võtsid piroksikaami ja näitas kerget langust kontsentratsiooni kerataansulfaat. Hoolimata asjaolust, et saadud tulemused võivad näidata proteoglükaanide katabolismi vähenemist, on autorid rõhutanud, on muud tõlgendused võimalikud.

Salitsülaadid pärsivad makrofaagides fosfolipaasi C aktiivsust. Mõned mittesteroidsed põletikuvastased ravimid in vitro inhibeerib reumatoidfaktoreid, pärsivad neutrofiilide adhesiooni endoteeli rakkudele ja vähendada L-selektiini ekspressiooni, pärssides seeläbi migratsiooni granulotsüütide põletiku piirkonnas.

Teine oluline mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega seotud GHGga seotud bioloogiline toime on mõju lämmastikoksiidi metabolismile. Seega, mittesteroidsed põletikuvastased pärssida NF-kV sõltuvat transkriptsiooni, mis viib ummistust indutseeritava NO süntaasi. Viimase indutseeritud tsütokiini toodab suurtes kogustes NO, mis viib suurema põletiku tunnuseid -. Hüpereemia, suurenenud veresoonte läbilaskvust jne atsetüüsalitsüülhappe terapeutilistes annustes inhibeerib indutseeritavate NO süntaasi ja järgneva NO produktsioon.

Seega sõltuvad COXi blokeerimise olemusest, et mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on jaotatud selektiivseteks ja mitteselektiivseteks COX inhibiitoriteks. COX-2 selektiivsetel inhibiitoritel on väiksem kõrvaltoimete spekter ja parem talutavus. Suhteline selektiivsuse mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite iga isomeeri defineeritakse suhtena COX-2 / COX-1 ja 1C arvutatakse näitaja ₅₀ ravimi nii isovormide mis väljendab ravimi kontsentratsioon, mis pärsib PG sünteesi 50% võrra. Allpool toodud selektiivsuse koefitsient näitab suhtelist selektiivsust COX-2 suhtes, samas kui koefitsient üle 1 on suhteline selektiivsus COX-1 suhtes.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite klassifitseerimine sõltuvalt nende võimest selektiivselt blokeerida COX-1 või COX-2 aktiivsust

COX-1 selektiivsed inhibiitorid	COX-1 ja COX-2 inhibiitorid	COX-2 selektiivsed inhibiitorid	Väga selektiivsed COX-2 inhibiitorid
Atsetüülsalitsüülhape väikestes annustes	Enamik mittesteroidseid põletikuvastaseid	Meloksikaam Nabucco Eto-dolac Nimesulid	Tselekoksiib Rofookoksik Flosuliid

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (COX-selektiivsus) määramiseks kasutatakse mitmesuguseid katsemudeleid. Tuleb märkida, et otseselt võrrelda uuringud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite selektiivsuse saadakse erinevates laborites ei ole võimalik, kuna 1C näitajad ₅₀ ja suhe COX-2 / COX-1 on väga mitmekesised isegi kui kasutatakse sama metoodikat. Selle erinevusega võib sõltuda rakutüübist mudelina kasutatakse, nagu ensüümipreraadist inkubeerimiseajaga mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite tekitamise meetodit COX-2 valgu sisaldus kultuurikeskkonnas ja teised. Seega näiteks, nabumetoone eksponeerib COX-2 selektiivsed omadused mudeli lehe hiire ensüümi mikrosomaalsetel membraane, kuid COX-2 selektiivse ei ole piisav, et näidata seda inimese ensüümi raku mudeleid või mikrosomaalsetel membraanid või rakkude inimvere ex vivo (Patrignani P. Et al., 1994).

Seega, et õigesti hinnata NSAIDide selektiivsust, on vajalik, et tulemused kinnitataks mitmel mudelil. Kõige ilmekamad olid uuringud, milles kasutati inimese vererakke. Kuigi absoluutväärtus võib varieeruda, on COX-2 / COX-1 suhe üldjoontes sama, kui ühendeid uuritakse mitmel viisil.

Mitte-selektiivsed COX-inhibiitorid ei ole kaotanud oma olulisust, sest neil on kõrge põletikuvastane aktiivsus, väljendunud valuvaigistava toime, kuid nende kasutamine on seotud suurema tõenäosusega kõrvaltoimete tekkeks.

On mitmeid kümneid mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid, mis sarnanevad keemiliste, farmakoloogiliste omaduste ja toimemehhanismidega.

Tänaseks ei ole selgeid tõendeid ühe NSAIDi paremuse kohta teise tõhususe osas. Isegi kui mitmekeskuselises uuringus ilmnevad ravimi eelised selles rühmas, on seda sageli rutiinse kliinilise praktika puhul kinnitamata. Siiski on realistlik hinnata ja võrrelda mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite talutavust. Ohutus on peamine omadus, mille poolest erinevad selle grupi ravimid.

Mitmekeskuselises uuringus The LINK uuringus selgus, et indometatsiini pikaajalisel kasutamisel suureneb liigesekõhre kaotus 2 korda võrreldes platseeboga. Diklofenaki manustamisel esineb sagedamini hepatotoksilisust. Aseptikane meningiit on haruldane, kuid raske kõrvaltoime ibuprofeeni ja sulindakuse võtmisele. Tsüstiit on tiaprofeenhappega täheldatav komplikatsioon; Alveoliiti võib naprokseen põhjustada, indometatsiin põhjustab unisust. Vaktsiini muutused veres, samuti mitmesugused nahalööbed võivad tekkida, kui kõik MSPVA-d võetakse. Filed N. Bateman (1994), hulgast mitteselektiivsed MSPVA-d on turvaline ibuprofeen ja diklofenak, ja kõige mürgine - piroksikaami ja asapropasooni. Kuid D. Henry ja kaasautorid (1996) leidsid, et ibuprofeeni talutavus suurtes annustes ei erine naprokseeni ja indometatsiini omast. Samal ajal, tõhusust ja ohutust derivaadid Propionikäymisen moodustas aluse vabastamist OTC preparaate nendest ravimitest (ibuprofeen, ketoprofeen ja naprokseen), mis on laialt kasutatav valu erinevate etioloogiate.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite klassifikatsioon keemilise struktuuri järgi

I. Hapete derivaadid
Arüülkarboksüülhapped
A. Salitsüülhappe derivaadid (salitsülaadid)	B. Antraniilhappe derivaadid (fenametid)
Atsetüülsalitsüülhape	Flufenaamhape
Diflunisal	Mepenaanhape
Trisalitsülaat	MEKLOFENAMIINHAPPE
Benorilat	Nifluumhape
Naatriumsalitsülaat	Mürgine hape
Arüülalkanoehapped
A. Arüüläädikhappe derivaadid	B. Heteroarüüläädikhappe derivaadid
Diklofenak	Tolmetiin
Fenklofenak	Zoepirak
Alklofenak	Klooperak
Fentianzac	Ketorolak
B. Indooli / indooläädikhappe derivaadid	D. Arüülpropioonhappe derivaadid
Indometatsiin	Ibuprofeen
Sulindak	Flurbiprofeen
Eto-dolac	Ketoprofeen
Acemetatsiin	Naprokseen
	Fenoprofeen
	Fenbufeen
	Ibuprofeen
	Indoprofeen
	Tiaprofeenhape
	Pirprofen
Enoliiki happed
A. Pürasolidiindioonide pürasolooni derivaadid)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Püroksüaam
Oxford Watch	Sudoksikaam
Asapropazone	Meloksikaam
Feprazone	Feprazone
II. Mittehappe derivaadid
Flurprovvazone	Prokvazon
Flumizool	Tataramide
Tinoridin	Bufeksamak
Kolhitsin	Epirisool
Nabucco	Nimesulid
III. Kombineeritud preparaadid
Diklofenak + misoprostool
Fenüülbutasoon + deksametasoon ja teised.

Tulenevalt tõsistest kõrvaltoimetest seedesüsteemi põhjustatud mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite sõltuvad ravimi annust, välja kirjutada COX-mitteselektiivsed MSPVA patsiendi osteoartroosi valu leevendamiseks peaks olema madal, st. E. "Valuvaigisti" annus, mis võimaldab tõsta "põletikuvastane "Kui esimene näis olevat ebaefektiivne. Riskiga patsientidel COX-mitteselektiivsed MSPVA isegi väikestes annustes tuleb manustada kombinatsioonis gastroprotectives.

6-kuuline platseebokontrollitud kliinilises uuringus limaskestas (Misoprostooli haavandi tüsistused tulemite ohutushindamises) lisades sünteetiline analoog kasvuhoonegaaside misoprostoolgi (800 ug / päevas) kuni NSAID tulemuseks väiksema sagedusega tõsistest kõrvaltoimetest alates seedesüsteemi kuni 40% võrreldes platseeboga. Samal ajal, hoolimata suurest hulgast uuritud patsientidest (umbes 9000000.), Redutseerimine misoprostooliga kõrvaltoimete riski peaaegu saavutati statistiliselt oluline (p = 0,049). Lisaks vastuvõtu misoprostoolgi seotud teiste annusega seotud kõrvaltoimeid, eriti kõhulahtisust. Misoprostooli annuses 400 mg / päevas on paremini talutavad kui 800 mcg / päevas, kuid vastavalt fibrogastroskopii põhjustab vähem gastroprotektiivne efekti.

Alternatiivina on soovitav kasutada misoprostoolgi antagonistid H ₂ retseptori (nt famoti) blokaatoreid või prootonpumba inhibiitor (nt omeprasool). Mõlemad ravimirühmad näitasid tõhusust NSAID-indutseeritud haavandite ravis ja ennetamisel fibrogastroskoopia uuringutes. Kuid tavalistes terapeutilistes annustes H ₂ -antagonistid olid vähem efektiivne kui misoprostooliga omeprasool, arvestades seda polnud halvema jõudluse ravis NSAID-ist põhjustatud haavandid, eristada paremat talutavuse ja iseloomustas väiksem ägenemissageduses.

Meloksikaam on selektiivne COX-2 inhibiitor. Meloksikaami ohutus in vivo ja selle tõhusus osteoartriidiga patsientidel on täheldatud arvukates väljaannetes.

Peamine ülesanne keskustevahelise, tulevane topeltpimedas randomiseeritud uuringus meloksikaami Laiaulatuslik International Study ohutuse hindamine (Melissa) oli uurida talutavuse meloksikaami (Ukraina on registreeritud ja kasutatakse ravimi Movalis tootmise ettevõtte «Boehringer Ingelheim») suurtes suhteliselt mitte-randomiseeritud patsientide rühmades ja täiendavad andmed, mis saadi muud uuringud piiratud kohtades (Hawkey C. Et al., 1998). Nagu võrdluspreparaadiga diklofenak valiti - preparaati suhteliselt madalal tasemel olla toksiline toime seedetrakti. Uuringute kohaselt Distel M. Jt (1996) ja J. HOSIE jt (1996) on meloksikaami on 7,5 mg / päevas on soovitatav kasutada lühiraja ajal ägenemist osteoartriidi sümptomite. Uuringus osales 10051 patsienti osteoartriit, kes jagati kolme gruppi sõltuvalt saadud ravi (meloksikaami - 7,5 mg / päevas, ravimvormis diklofenak modifitseeritud vabanemisega toimeaine - 100 mg / päevas või platseebot 28 päeva) . Rühmas töödeldi meloksikaami, täheldati tunduvalt vähem kõrvaltoimeid seedesüsteemi võrreldes patsientidega, keda raviti diklofenak (joon. 99). Meloksikaami rühma juures 5 ja rühmas diklofenaki 7 patsiendil oli tõsiseid kõrvaltoimeid (ultserogeenseid meetmeid haavandi perforatsioon, seedetrakti verejooks) (p> 0,05). Endoskoopiliselt 4 ravitud patsientidel diklofenak, haavandi tüsistused on avastatud, samas kui ei tuvastatud meloksikaami rühma. Rühmas meloksikaami kogukestus hospitaliseerimist Kõrvaltoimete tõttu oli 5 päeva, samas kui rühm diklofenak - 121 päeva. Seas keelduvad ravist seoses 254 (5,48%) said patsiendid meloksikaami ja 373 patsienti (7,96%) - diklofenak (p <0,001). Kõrvaltoimeid seedetraktist olnud ebaõnnestumine patsientide jätkata ravi 3,02% juhtudest grupist meloksikaami ja 6,14% diklofenaki grupis (p <0,001). Kuid oluliselt suurem arv patsiente raviti meloksikaami keeldus edasine ravi, sest tema ebapiisava tõhususe (80 4635 rühmas 49 meloksikaami ja diklofenaki 4688, p <0,01). Rühmas patsientidest diklofenak, märkis samuti märkimisväärne paranemine valu VAS kui meloksikaami rühma. Seega näitavad tulemused, et meloksikaami oluliselt paremad talutavusprofiili võrreldes teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite, sealhulgas diklofenak, mis võivad olla põhjustatud COX-2 selektiivsuse samuti muud tegurid (näiteks annus).

Metaanalüüs 10 randomiseeritud võrdlevad uuringud efektiivsuse ja / või taluvuse meloksikaami annustes 7,5 mg / päevas ja 15 mg / päevas ning viide mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (piroksikaam - 20 mg / päevas, diklofenak - 100 mg / d, naprokseen - 750 mg / päevas) see näitas, et esimese põhjustatud oluliselt vähem kõrvaltoimeid võrreldes referentiivse mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (suhteline vahekord - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). Eelkõige saavad patsiendid meloksikaami, mainitakse harva ultserogeenseid meetmeid, haavandi perforatsioon ja seedetrakti verejooks (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), nad harva keeldusid edasisest ravi seoses arengut kõrvaltoimeid (OS = 0,59, 95% CI 0,52-0,67) ja harvem kaebasid düspepsia (OS = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

Nimesuliid on NSAID, mis keemiliselt erineb selle klassi teistest liikmetest, millel pole happelisi omadusi. Nimesuliid on suhteliselt uue sulfonaniliidi derivaatide rühma esindaja (Bennett A., 1996). Huvitaval kombel iseloomustati esialgu nimesuliidi kui nõrka COX inhibiitorit, mida leiti erinevates in vitro uuringutes. Eeldati, et nimesuliidi jaoks on "mitte-stagandiinide" mehhanism olulisem. JR Vane ja RM Boning (1996) väidavad, et nimesuliidi selektiivsus in vitro, kasutades intaktsete rakkude süsteemi, on 0,1.

Farmakokineetika tõttu mitte ainult selle selektiivsus COX-2, aga tunnuseks selle keemilise struktuuri (erinevalt teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite nimesuliidil on nõrk happelised omadused) ja poolestusaeg (y nimesuliidil - 1,5-5 tundi piroksikaam - umbes 2 päeva).

Ensüümi fosfodiesteraasi IV blokeerimine põhjustab ka muid nimesuliidi positiivseid toimeid:

• vabade hapnik radikaalide tootmise rõhumisega,
• metalloproteaaside blokeerimine (stromelüsiin (proteoglükanaas) ja kollagenaas)
• antihistamiiniefekt.

Paljude uuringute tulemused näitavad, et osteoartriidiga patsientidel on nimesuliidi kõrge efektiivsus ja ohutus. Topeltpimedas platseebokontrolliga uuring P. Blardi jt (1991) uurisid efektiivsuse nimesuliidi 40 patsienti "osteoartriit erineva lokaliseerimised" nimesuliidil ja leidis eelis selle raskusastme vähendamiseks liigesevalu ja hommikuse jäikuse. Teises uuringus samasuguse ülesehitusega RL Hoidja jt (1991) leidsid märkimisväärset eelist nimesuliidil võrreldes platseeboga ravimisel 60 patsienti põlveliigese osteoartriidi 2 nädalat vastavalt VAS valu ja API Lequesne'i esinemus kõrvaltoimeid patsientidel grupis , kes said ravimi, ei ületanud seda platseeborühmas.

Tabelis. Kokkuvõtvalt on kokkuvõtlikult esitatud nimesuliidi ja võrdlusravimite NSAIDide efektiivsust ja ohutust võrreldavate kontrollitud uuringute tulemused. Ravi kestus on nendes uuringutes oli vahemikus 3 nädala kuni 6 kuu nimesuliidil ja viide narkootikume manustatakse terapeutilistes doosides, välja arvatud uuring V. Fossaluzza jt (1989), kusjuures päevane annus naprokseeni (500 mg) oli selgelt ebapiisav.

Tselekoksiib on COX-2-spetsiifiliste koksiibide spetsiifiliste inhibiitorite rühma esimene esindaja. Ravimi täidab kõik COX-2 spetsiifiliste mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite - pärsib COX-2 in vitro ja in vivo, ilmutab põletikuvastane ja valuvaigistav toime inimorganismis, inhibeerimiseks vajalik doos PG sünteesi maos ja kahjustatud trombotsüütide agregatsiooni in vivo, mitu korda kõrgem terapeutiline. Suhe COX-1 peaks tselekoksiibiks kontsentratsiooni 375 korda suurem kui ühe mahasurumiseks COX-2.

Üks esimesi suurte võrdlevaid uuringuid tõhusust tselekoksiibi (Ukraina registreeritud ravimi CelebrexR, mis on ühiselt edendada ettevõtte «Pfizen» ja «Pharmacia Corp.») oli uuring L. Simon et al (1999), kus 1149 patsienti osteoartroosi olid jaotatakse mitmesse gruppi: tselekoksiibi 100, 200 ja 400 mg 2 korda päevas (240,235 ja 218 patsienti), 500 mg naprokseeni 2 korda päevas (225 patsienti) ja platseebo (213 patsienti). Mõlema ravimi efektiivsus oli oluliselt suurem kui platseebo. Sageduse tuvastasime endoskoopia haavandid limaskesta seedetrakti limaskestale platseeborühmas oli 4%, ei olnud erinema saavatel patsientidel tselekoksiib (100 mg, 2 korda päevas - 6%; 200 mg 2 korda päevas - 4% , annus 400 mg kaks korda päevas - 6%, p> 0,05 kõigil juhtudel). Sagedus kahjustuste seedetrakti ravitud patsientidel naprokseen oli oluliselt kõrgem - 26% (p <0,001 võrreldes platseebo ja kõik tselekoksiibi).

Klassile ( tselekoksiibi pikaajalise Artriit Turva- Study) - keskustevahelise (386 elupaika) kontrollitud, topelt-pimedad, randomiseeritud uuring talutavuse tselekoksiibi 8059 patsienti osteoartriit ja reumatoidartriit. Uuritavat ravimit manustati annuses 400 mg 2 või 4 korda päevas, st doosis 2 või 4 korda suurem kui lubatud FDA patsientidele reumatoidartriit ja osteoartriit, aga eesmärgiks narkootikume manustatakse terapeutilised annused: .. Ibuprofeen annus 800 mg 3 korda päevas ja diklofenak 75 mg kaks korda päevas. Peale selle ägedate kardiovaskulaarsete tüsistuste lasti atsetüülsalitsüülhapet doosis alla 325 mg / päevas. Tulemustest nähtub, et kahjulike toimete esinemise alates seedetrakti ülaosast lehe tselekoksiibigrupis doosist 2-4 korda suurem kui maksimaalne terapeutiline, 6 kuud vähem kui kui võrdlus ravimid (ibuprofeen ja diklofenak) lahust standardseid terapeutilisi annuseid. Patsiendid MSPVA olid oluliselt suurema tõenäosusega Tselekoksiibist ravis, määratud arengut sümptomaatilise haavandid seedetrakti ülaosast ja selle tüsistuste (perforeeritud stenoosi verejooks) - tselekoksiibigrupis rühma sagedust need kõrvaltoimed oli 2,08%, grupis võrdlusravimid - 3,54% (p = 0,02). Üksikasjalikumalt statistiline analüüs ei näidanud mingit olulist erinevust tüsistuste mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid uuritavate rühmade vahel (0,76 ja 1,45%, p = 0,09). Vastavalt autorid, siis seostati vastuvõtu osa patsientidest (> 20%) atsetüülsalitsüülhapet - seas selle patsientide populatsiooni tüsistuste maohaavade tselekoksiibigrupis rühmade ja võrreldavate ravimite olid vastavalt 2,01 ja 2,12% (p = 0,92) , sümptomaatiliste haavandite sagedus ja nende komplikatsioonid - vastavalt 4,7 ja 6% (p = 0,49). Samal ajal kui patsiendid ei ole aspiriini tuvastati statistiliselt olulisi erinevusi tüsistuste esinemissageduse pepticheskihyazv tselekoksiibi rühmad (0,44%) ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (1,27%, p = 0,04) ja sagedus sümptomaatilise haavandeid ja nende komplikatsioonid (vastavalt 1,4 ja 2,91%, p = 0,02). Kuid kõrvalnähtude esinemissagedus kardiovaskulaarsüsteemi ja NSAID tselekoksiibi rühmades oli sama olenemata atsetüülsalitsüülhapet. Seega, vastavalt KLASSI uuringud tselekoksiibile annustes üle terapeutilisest, mida iseloomustab esinemissagedus väiksem sümptomaatilise haavandi seedetrakti ülaosast võrreldes NSAID tavaliste annuste. Samaaegne ravi atsetüülsalitsüülhappe väikestes annustes toonud kaasa tselekoksiibi talutavuse patsientidel osteoartriit ja reumatoidartriit.

Arvestades, et tselekoksiibi ei pidurda trombotsüütide COX-1 ja seega erinevalt mitteselektiivsed MSPVA mingit toimet trombotsüütide agregatsiooni, hiljuti ulatuslikult arutletakse võimalike sagenemist kardiovaskulaarsete tüsistuste tõttu hüperkoagulatsioon (infarktmiokarda, rabanduse), eelnevalt kirjeldatud patsientidel, kes kasutavad teist spetsiifilist COX-2 inhibiitorit - rofekoksiibi. Samas, kui andmebaasi analüüsi, mis hõlmas rohkem kui 13 000 patsienti raviti tselekoksiibiga, ja klassi uuringu tulemusi osteoartroosi ja reumatoidartriidi näidanud, ei suurenda sagedust need tüsistused.

Eesmärk teises topeltpimedas, platseeboga kontrollitud randomiseeritud uuring oli võrrelda efektiivsust ja taluvust tselekoksiibi annuses 200 mg / päevas ja diklofenak doosis 150 mg / päevas 600 patsienti põlve OA. Dünaamika esmase efektiivsuse (VAS ja WOMACi) ravi ajal tselekoksiibist ja diklofenak 6 nädalat oli rohkem väljendunud kui platseeborühmas. Samal ajal ei täheldatud celebrexi ja diklofenaki manustamisel statistiliselt olulist erinevust. 51% patsientidest täheldatud kõrvaltoimete (platseeborühmas - 50%, grupis tselekoksiibi - 50% grupis diklofenak - 54% juhtudest).

Välimus perifeerne turse, kõhupuhitus ja lihasvalu olid sagedasemad rühma tselekoksiibist ja diklofenak kui platseeborühmas: Teised kõrvaltoimed võrdse sagedusega ravitud patsientidel tselekoksiibist ja platseebot. Ravitud patsientidel diklofenak, sagedamini kui tselekoksiibigrupis rühma ja platseebo kanti kõrvaltoimeid seedesüsteemi (25, 19 ja 18% võrra), nende seas - seedehäire, kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus ja kõhukinnisus. Lisaks rühmas diklofenak, statistiliselt olulist suurenemist maksaensüümides, seerumi kreatiniin ja hemoglobiini kontsentratsiooni võrreldes platseeboga. Tselekoksiibirühmas ei ole selliseid nähtusid tuvastatud. Sellest võib järeldada, et efektiivsust tselekoksiibiannuste 200 mg / päevas sümptomite vähendamisel osteoartriidi põlveliigese on samaväärne diklofenaki doosis 150 mg / päevas, kuid viimane on parem tselekoksiibi ohutuse ja talutavuse.

Tulemused näitavad hiljutised uuringud, kaasates COX-2 normaalse neeru arengu embrüonaalse ja säilitada elektrolüütide tasakaalu nõuda põhjalikumat uuringut nefroloogia ja kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete tselekoksiibi. Lisaks andmete vähendamise muud spetsiifilised COX-2 inhibiitor rofekoksiib antihüpertensiivne toime angiotensiin konverteeriva ensüümi (AKE) ja annusest sõltuv vererõhu tõus ja arengut perifeerne turse. Seetõttu on eriti suur huvi on andmete A. Whelton jt (2000), kes analüüsis tulemusi 50 kliinilistes uuringutes rohkem kui 13000 patsiendil, ligikaudu 5000 kellest sai tselekoksiibi mitte vähem kui 2 aastat.

Kõige sagedamad kõrvaltoimed olid perifeersed tursed (2,1%), arteriaalne hüpertensioon (0,8%), kuid nende areng ei sõltu annusest ja ravi kestusest. Üldiselt ei erinenud tselekoksiibi saanud patsientidel perifeerse ödeemi esinemissagedus platseeboga ravitud patsientidel ja oli väiksem kui mittesolevate MSPVA-dega. Turse areng ei põhjustanud kehamassi suurenemist ega vererõhu kasvu nii rühmas tervikuna kui ka selle tüsistuse riskifaktoritega patsientidel, näiteks diureetilist ravi saavatel patsientidel. Tselekoksiibi negatiivseid ravimite koostoimeid beeta-adrenergiliste blokaatorite, kaltsiumikanali blokaatorite, AKE inhibiitorite ja diureetikumide vahel ei ilmnenud. Kõik need andmed kinnitavad veenvalt, et tselekoksiibi pole mitte ainult soodsat ohutusprofiili seoses seedetrakti, aga ka patsientide poolt hästi talutav kellel on suur risk NSAID indutseeritud neerukahjustusi ja -haigusi kardiovaskulaarse süsteemi. Seega arengut nefroloogiliste ja kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete ei ole spetsiifiline tasemega tähendab vara COX-2 inhibiitorid ja ilmselt tingitud idiosünkraatiat kuni rofekoksiib või selle metaboliitide.

Esialgne analüüs näitas Farmakoökonoomilise eelised tselekoksiibigrupis mitteselektiivsed MSPVR-d riski Raskekujulise NSAID-ist põhjustatud komplikatsioonide seedetraktis põhineb ennetamisel nende maksumust (kasutatakse misoprostoolgi või omeprasool). Näiteks RA-ga patsientidel, kellel ei ole NSAID-gastropathia tekkimise riski, on nende komplikatsioonide esinemissagedus 0,4%. Eeldades, et tselekoksiib vähendab selle tüsistuse esinemissagedust 50% võrra, takistatakse ühel komplikatsioonist vaid ühel inimesel igast 500st patsiendist. Samas võib eakatel patsientidel, kellel esineb NSAID-i indutseeritud komplikatsioonide 5% risk, takistada nende arengut ühel patsiendil 40-st. See oli aluseks COX-2 inhibiitorite (ja peamiselt tselekoksiibi) lisamisele Ameerika Ühendriikide OA-ravistandardile (ACR, 2000).

Meie uuringu eesmärk oli optimeerida ravi kvaliteeti, mis põhineb OA-COX-2 inhibiitori tselekoksiibi ravimisüsteemi komplektis osalemisel ja selle mõju uurimiseks patsientide elukvaliteedile.

Uuriti 15 haige vanuses 49-65 aastat, haiguse keskmine kestus oli 5,0 + 2,3 aastat. Uuringusse kaasamise kohustuslik kriteerium oli põlveliigese olemasolu. 10 patsiendil, kellel oli OA, diagnoositi II radiograafiline staadium, 5 patsiendil - III. NSAIDide pesemise periood oli vähemalt 7 päeva enne uuringu algust. OA-ga patsientidel manustati tselekoksiibi annuses 200 mg / päevas 3 kuu jooksul.

Efektiivsuse määramiseks ravi korral osteoartroosi hinnati Lequesne'i indeks, valu VAS, edu vastava ravi patsiendi ja arsti. Kõik patsiendid osteoartroosi enne ja pärast ravikuuri läbi ultraheliuuring põlveliigeste seadmel SONOLINE Omnia (Siemens) sensoril 7,5L70 (sagedus 7,5 MHz) «orto» režiimil piki- ja püsttasapindade. Ajal ultraheliuuring teostati kihiline hindamine liigeskapsel ja selle sünoviaalmembraani ja sünoviaalvedelik hüaliinse kõhr, epifüüsi luu- ja Periartikulaarse kudedes.

Elukvaliteeti hinnati SF-36 küsimustiku abil.

Tselekoksiibravi taustaga OA patsientidel vähenes VAS-i poolt põhjustatud valu raskus 54%, Lekeni indeks 51% võrra. Patsiendid hindasid tselekoksiibi efektiivsust väga hea ja hea (vastavalt 9 ja 6 inimest).

SF-36 skaalade analüüsi kohaselt ei ole haiguse mõju emotsionaalsele seisundile, füüsilistele funktsioonidele ja patsientide vaimsele tervisele väga oluline. Täheldati suurt hulka positiivseid ravivastuseid.

Nii arst kui ka patsiendid hindavad ravi taluvust kui head ja väga head. 1-l patsiendil täheldati iiveldust, 2 - epigastimaalses piirkonnas ja paremas ülanurgas esinevat valu, 1 - nägemisteravuse vähenemine (silmaarsti uurimisel objektiivseid muutusi ei olnud).

Kõik kõrvaltoimed kadusid üksi ja ei nõudnud ravimi annuse tühistamist või vähendamist.

85% patsientidest osteoartroosi esitatud skeemi on täielikult võimeline ravi lõpetama valu ja liigesepõletik varem märgitud (sõltuvalt kliinilisest ultraheliuuringu abil) ei avastatud ükskõik patsientidest.

Kompleksse ravi mõju tõttu paranes enamus elukvaliteedi näitajaid, eriti igapäevane aktiivsus ja emotsionaalne seisund patsientidel.

Koksiibirühma teine esindaja on rofekoksiib. Tõhusust rofekoksiib patsientidel osteoartriit (doosis 12,5 mg / päevas ja 25 mg / päevas), reumatoidartriit (25 mg / päevas) ja sündroomi valu alaseljas (25 mg / päevas) on paigaldatud mitmeid kliinilisi uuringuid. Vastavalt topeltpime platseebokontrolliga randomiseeritud võrdlev uuring rakendades tselekoksiibi 200 mg / päevas (63 patsienti põlveliigese osteoartriidi) ja rofekoksiib 25 mg / päevas (59 patsienti põlveliigese osteoartriidi), pärast 6-nädalast ravi, statistiliselt olulisi erinevusi positiivses dünaamika peamised tulemuslikkuse kriteeriumid saavatel patsientidel tselekoksiibist ja rofekoksiib leiti (p> 0,55), samas muutusi indeksite oli märgatavalt kõrgem kui platseeborühmas (p <0,05). Koguarvust kõrvaltoimete rühmades tselekoksiibist ja rofekoksiib oli sama, kuid esimeses tunduvalt mõõdukam kõrvaltoimeid seedetraktist, näidates parema talutavuse võrreldes tselekoksiibi rofekoksiib et uuritava annustes.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]