Esmane immuunpuudulikkus

Primaarne immuunpuudulikkus - immuunsüsteemi kaasasündinud häired, mis on seotud ühe või mitme immuunsüsteemi komponendi, nimelt rakulise ja humoraalse immuunsuse, fagotsütoosi ja komplemendisüsteemi geneetiliste defektidega. Primaarsete immuunpuudulikkuse seisundite (IDS) hulka kuuluvad ainult kahjustatud lüli lõpliku efektorfunktsiooni püsiva kahjustuse juhtumid, mida iseloomustab stabiilsus ja reprodutseeritavad laboratoorsed omadused.

Mis on primaarne immuunpuudulikkus?

Primaarse immuunpuudulikkuse kliinilist pilti iseloomustavad korduvad ja kroonilised nakkushaigused, mõnedel vormidel on suurenenud allergiate, autoimmuunhaiguste ja mõnede pahaloomuliste kasvajate tekke esinemissagedus. Mõnikord võib primaarne immuunpuudulikkus pikka aega olla asümptomaatiline.

Epidemioloogia

Immuunsüsteemi geneetilised defektid on haruldased, kõige levinumate hinnangute kohaselt umbes 1 juhtum 10 000 sünni kohta. Samal ajal ei ole PIDS-i erinevate vormide levimus sama. PIDS-i erinevate vormide esinemissageduse kohta saab ettekujutuse, kui vaadata üle arvukad primaarsete immuunpuudulikkuste registrid, mida peetakse erinevates riikides ja isegi piirkondades. Humoraalne primaarne immuunpuudulikkus on kõige levinum, mis on seotud nii diagnoosimise lihtsuse kui ka selliste patsientide parema ellujäämisega. Seevastu raske kombineeritud immuunpuudulikkuse rühmas sureb enamik patsiente esimestel elukuudel, sageli ilma eluaegset diagnoosi saamata. Primaarse immuunpuudulikkusega koos teiste suuremate defektidega kaasnevad sageli eredad ekstraimmuunsed kliinilised ja laboratoorsed markerid, mis hõlbustavad diagnoosimist, kombineeritud immuunpuudulikkus koos ataksia-telangiektaasiaga, Wiskott-Aldrichi sündroom, krooniline mukokutaanne kandidoos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Põhjused primaarne immuunpuudulikkus

Praeguseks on dešifreeritud üle 140 täpse molekulaargeneetilise defekti, mis põhjustavad püsivaid immuunfunktsiooni häireid. Defektsed geenid on kaardistatud, tuvastatud nendega seotud ebanormaalsed produktid ja mitmesuguste primaarse immuunpuudulikkuse vormidega kahjustatud rakud.

Primaarse immuunpuudulikkuse molekulaargeneetilise diagnostika piiratud kättesaadavuse tõttu on igapäevases kliinilises praktikas valdav fenotüübiline lähenemine, mis põhineb erinevate IDS-i vormide välistel immunoloogilistel ja kliinilistel parameetritel.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Sümptomid primaarne immuunpuudulikkus

Vaatamata nii kliiniliste kui ka immunoloogiliste ilmingute väljendunud heterogeensusele on võimalik tuvastada kõigi primaarse immuunpuudulikkuse vormide iseloomulikke ühiseid tunnuseid.

Primaarse immuunpuudulikkuse peamine tunnus on ebapiisav vastuvõtlikkus infektsioonidele, samas kui immuunpuudulikkuse muud ilmingud; allergiate ja autoimmuunsete ilmingute sagenemine, samuti kalduvus neoplaasiale, on suhteliselt väikesed ja äärmiselt ebaühtlased.

Allergilised kahjustused on Wiskott-Aldrichi sündroomi ja hüper-IgE sündroomi korral kohustuslikud ning sagedasemad selektiivse puudulikkuse (atoopiline dermatiit, bronhiaalastma) korral – need esinevad 40%-l normaalse kuluga patsientidest. Keskmiselt esineb allergilisi ilminguid 17%-l patsientidest. Allergiliste reaktsioonide olemuse mõistmiseks on väga oluline märkida, et enamiku primaarse immuunpuudulikkuse (IP) kõige raskemate vormide korral allergilised kahjustused puuduvad koos IgE tootmise võime kaotusega ja hilinenud ülitundlikkusreaktsioonide tekkega; pseudoallergilised (parallergilised) reaktsioonid (toksikodermia, eksanteem ravimi- ja toidutalumatuse korral) on võimalikud IP mis tahes vormis, sealhulgas kõige raskemates.

Autoimmuunseid kahjustusi esineb 6%-l patsientidest, mis on palju sagedasem kui tavalisel laste populatsioonil, kuid nende esinemissagedus on väga ebaühtlane. Reumatoidartriiti, sklerodermialaadset sündroomi, hemolüütilist aneemiat ja autoimmuunseid endokrinopaatiaid esineb sagedamini mõnede primaarsete immuunpuudulikkuste korral, näiteks kroonilise mukokutaanse kandidoosi, tavalise muutliku immuunpuudulikkuse ja selektiivse IgA puudulikkuse korral. Pseudoautoimmuunseid kahjustusi (reaktiivne artriit, infektsioosne tsütopeenia, viirushepatiit) võib täheldada mis tahes primaarse immuunpuudulikkuse vormi korral.

Sama kehtib ka pahaloomuliste haiguste kohta, mis esinevad sagedamini ainult mõnede primaarse immuunpuudulikkuse vormide korral. Peaaegu kõik pahaloomulise neoplaasia juhud on ataksia-telangiektaasia, Wiskott-Aldrichi sündroom ja tavaline muutlik immuunpuudulikkus.

Primaarse immuunpuudulikkusega kaasnevatel infektsioonidel on mitmeid iseloomulikke tunnuseid. Neid iseloomustavad:

• krooniline või korduv kulg, kalduvus progresseerumisele;
• polütoopsus (mitmesuguste organite ja kudede mitmed kahjustused);
• polüetioloogia (tundlikkus paljude patogeenide suhtes samaaegselt);
• keha mittetäielik puhastumine patogeenidest või ravi mittetäielik mõju (normaalse tervise-haiguse-tervise tsükli puudumine).

Vormid

Primaarse immuunpuudulikkuse fenotüübiline klassifikatsioon:

• antikehade puudulikkuse sündroomid (humoraalne primaarne immuunpuudulikkus):
• valdavalt rakulised (lümfoidsed) immuundefektid;
• rasked kombineeritud immuunpuudulikkuse sündroomid (SCID),
• fagotsütoosi defektid;
• komplemendi puudus;
• primaarne immuunpuudulikkuse häire (PID), mis on seotud teiste oluliste defektidega (muu täpselt määratletud PID).

[ 14 ]

Diagnostika primaarne immuunpuudulikkus

Primaarsel immuunpuudulikkusel on iseloomulik kliiniliste ja anamneesiliste tunnuste kogum, mis võimaldab kahtlustada üht või teist primaarse immuunpuudulikkuse vormi.

T-rakkude domineeriv primaarne immuunpuudulikkus

• Varajane algus, füüsilise arengu hilinemine.
• Suuõõne kandidoos.
• Nahalööbed, juuste hõrenemine.
• Pikaajaline kõhulahtisus.
• Oportunistlikud infektsioonid: Pneurnocystis carinii, CMV, Epsteini-Barri viirusinfektsioon (lümfoproliferatiivne sündroom), vaktsineerimisjärgne süsteemne BCG-infektsioon, raske kandidoos.
• Transplantaadi-peremehe vastu haigus (GVHD).
• Luuanomaaliad: adenosiindeaminaasi puudulikkus, lühikestest jäsemetest tingitud kääbuskasvulisus.
• Hepatosplenomegaalia (Omenni sündroom)
• Pahaloomulised kasvajad

Valdav B-rakkude primaarne immuunpuudulikkus

• Haiguse algus pärast ema antikehade kadumist vereringest.
• Korduvad hingamisteede infektsioonid: põhjustatud grampositiivsetest või gramnegatiivsetest bakteritest, mükoplasmast; keskkõrvapõletik, mastoidiit, krooniline sinusiit, bronhopneumoonia ja lobar-kopsupõletik, bronhektaasia, kopsuinfiltraadid, granulomatoossed moodustised (tavaline muutlik immuunpuudulikkus); Pneumocystis carinii põhjustatud kopsupõletik (X-seotud hüper-IgM sündroom).
• Seedetrakti kahjustused: malabsorptsioonisündroomid, Giardia Cryptosporidia (X-seotud hüper-IgM sündroom), Campylobacteri põhjustatud haigused; kolangiit (X-seotud hüper-IgM sündroom, splenomegaalia (CVID, X-seotud hüper-IgM sündroom); nodulaarne lümfoidne hüperplaasia, ileiit, koliit (CVID).
• Lihas-skeleti kahjustused: artriit (bakteriaalne, mükoplasmaatiline, mittenakkuslik), enteroviiruste (X-seotud agammaglobulineemia) põhjustatud dermatomüosiit või fastsiit.
• KNS-i kahjustused: enteroviirusest põhjustatud moningoentsefaliit.
• Muud nähud: kõhu- ja rindkere lümfisõlmi mõjutav lümfadenopaatia (CVID); neutropeenia.

Fagotsütoosi defektid

• Haiguse varajane algus.
• Grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite, katalaaspositiivsete organismide põhjustatud haigused (krooniline granulomatoosne haigus).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Nahakahjustused (seborröa dermatiit, impetiigo), mädata lahtise koe põletik (leukotsüütide adhesioonidefekt).
• Nabanööri hiline eraldumine (leukotsüütide adhesioonidefekt).
• Lümfisõlmed (mädane lümfadeniit) (hüper-IgE-sikrom)
• Hingamisteede haigused: kopsupõletik, abstsessid, pneumatotseel (hüper-IgE sündroom).
• Suuõõne kahjustused (parodontiit, haavandid, abstsessid)
• Seedetrakti haigused: Crohni tõbi, mao antrali obstruktsioon, maksa abstsessid.
• Luukahjustus: osteomüeliit.
• Kuseteede haigused: põie obstruktsioon.

Komplemendi defektid

• Haigus võib alata igas vanuses.
• Suurem vastuvõtlikkus infektsioonidele, mis on seotud C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (streptokokk-, Neisseriidi-nakkushaigused); C5-C9 (Neisseriidi-nakkushaigused), faktor D (korduvad nakkushaigused); faktor B, faktor I, properdiini (Neisseriidi-nakkushaigused) puudulikkusega.
• Reumatoidhaigused (kõige sagedamini varajaste komponentide puudulikkusega).
• Süsteemne erütematoosne luupus, diskoidne luupus, dermatomüosiit, sklerodermia, vaskuliit, membranoproliferatiivne glomerulonefriit, mis on seotud järgmiste faktorite puudulikkusega: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 ja C7 (harva esinev) (süsteemne erütematoosne luupus); C3, faktor F (glomerulonefriit).
• C1-esteraasi inhibiitori puudulikkus (angioödeem, süsteemne erütematoosluupus).

Laboratoorsed uuringud

Primaarse immuunpuudulikkuse laboratoorne diagnostika nõuab nii laialdaselt kasutatavate immuunsuse hindamise meetodite kui ka keerukate ja kallite uuringute kombineeritud kasutamist, mis on üldiselt kättesaadavad ainult spetsialiseeritud meditsiiniuuringute keskustele.

Eelmise sajandi 80. aastate alguses tuvastasid L. V. Kovalchuk ja A. N. Cheredeev immuunsüsteemi hindamiseks mõeldud sõeluuringud ja soovitasid neid nimetada 1. taseme testideks. Nende hulka kuuluvad:

• kliiniline vereanalüüs:
• immunoglobuliinide M, G, A seerumikontsentratsiooni uuring; HIV-nakkuse test (lisatud hiljem seoses HIV-pandeemia tekkega).

IgM, IgG, IgA (kokku) seerumikontsentratsiooni määramise rolli primaarse immuunpuudulikkuse diagnoosimisel on raske üle hinnata. Need uuringud moodustavad kuni 70% juhtudest, kus need osutusid diagnoosi panemisel juhtivaks. Samal ajal on IgG alaklasside määramise infosisu suhteliselt madal. Üksikute alaklasside täielikku kadu peaaegu kunagi ei esine, kuid nende osakaalu suhtelist vähenemist on täheldatud mitmesugustes kliinilistes seisundites, sealhulgas nendes, mis on kaugel immuunpuudulikkuse sümptomite kompleksist. B-rakkude immuunsuse põhjalikuks hindamiseks võib olla vajalik antikehade vastuse määramine vaktsineerimisele (difteeria-teetanuse või pneumokokivaktsiin), IgG sünteesi määramine in vitro perifeersete lümfotsüütide kultuuris mitogeenidega stimuleerimisel ja anti-CD40 ja lümfokiinide olemasolu korral, B-rakkude proliferatiivse vastuse uurimine in vitro anti-CD40 ja interleukiin-4 suhtes.

Praegu kasutatav laiendatud immuunsüsteemi hindamise programm hõlmab perifeerse vere lümfotsüütide CD-antigeenide tsütofluoromeetrilist määramist primaarse immuunpuudulikkusega patsientidel:

• T-rakud (CD3)
• T-abistajad (CD4)
• T-tapjad (CD8)
• NK-rakud (CD16/CD56)
• B-lümfotsüüdid (CD19,20);
• Mälu T-rakud (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Ravi primaarne immuunpuudulikkus

Primaarne immuunpuudulikkus avastatakse kõige sagedamini lastel, tavaliselt varases lapsepõlves. Mõned primaarse immuunpuudulikkuse vormid (näiteks selektiivne IgA puudulikkus) on märkimisväärsel osal patsientidest hästi kompenseeritud, mistõttu neid saab täiskasvanutel esmakordselt tuvastada nii kliiniliste ilmingute taustal kui ka juhusliku leiuna. Kahjuks on primaarne immuunpuudulikkus äärmiselt ohtlik, ravile halvasti alluv ja seetõttu märkimisväärne ning mõnes nosoloogias ei ela valdav osa sellistest patsientidest täiskasvanueani ja jääb teadaolevaks peamiselt lastearstidele (raske kombineeritud immuunpuudulikkus, ataksia-telangiektaasia, Wiskott-Aldrichi sündroom, hüper-IgE sündroom jne). Sellest hoolimata viivad ravis saavutatud edu ja mõnel juhul ka muud individuaalsed tegurid selleni, et üha suurem arv patsiente, isegi raske primaarse immuunpuudulikkuse vormiga, elab täiskasvanueani.

Primaarset immuunpuudulikkust ravitakse patsientide isoleerimise (eraldamise) meetodite abil nakkusallikatest. Vajalik eraldatuse aste varieerub abakteriaalsest (gnotobioloogilisest) blokaadist kuni üldise režiimiga palatini, olenevalt primaarse immuunpuudulikkuse vormist. Immuundefekti kompenseerimise perioodil ja väljaspool nakkuslike ilmingute ägenemist ei ole enamiku primaarse immuunpuudulikkuse vormide puhul ranged piiravad meetmed vajalikud: lapsed peaksid käima koolis ja osalema eakaaslastega mängudes, sealhulgas spordis. Samal ajal on väga oluline kasvatada neid mittesuitsetajatena ja mitte panna neid passiivsele suitsetamisele ning eriti mitte narkootikumide tarvitamisele. Äärmiselt oluline on naha ja limaskestade hügieen ning infektsiooni pärssimise füüsiliste meetodite laialdane kasutamine.

Primaarse immuunpuudulikkusega patsiente, kellel esineb igasugune raske antikehade puudulikkus ja sügav rakuline immuunpuudulikkus, ei saa vaktsineerida elusvaktsiinidega poliomüeliidi, leetrite, mumpsi, punetiste, tuulerõugete ja tuberkuloosi vastu vaktsiinist põhjustatud infektsioonide tekke ohu tõttu. Korduvalt on kirjeldatud paralüütilist poliomüeliiti, kroonilist entsefaliiti ja polioviiruse pikaajalist eritumist koos elusvaktsiinide juhusliku manustamisega sellistele patsientidele. Selliste patsientide kodukeskkonnas tuleks kasutada ka ainult inaktiveeritud poliovaktsiini. HIV-nakkusega laste vaatlused on näidanud, et CD4-rakkude taseme korral üle 200 µl kohta on elusvaktsiinide kasutamine ohutu. Primaarse immuunpuudulikkusega lapsed ei ole aga võimelised antikehade vastuseks, seega on nende vaktsineerimiskatsed ebaefektiivsed. Elusvaktsiinide kasutamine on ohutu selektiivse IgA puudulikkuse, mukokutaanse kandidoosi korral primaarse immuunpuudulikkusega patsientidel, kellel on säilinud rakuline immuunsus teiste antigeenide suhtes, fagotsütoosi defektidega (välja arvatud BCG vaktsiin) ja komplemendiga. Piisava antikehade vastusega patsientidele (näiteks IgG alaklasside puudulikkuse, ataksia-telangiektaasia korral) võib välja kirjutada inaktiveeritud vaktsiine.

Primaarse immuunpuudulikkusega patsientide antimikroobse ravi üldpõhimõtted on järgmised: laia toimespektriga antibiootikumide või kombineeritud sulfoonamiidide varajane väljakirjutamine infektsiooniriski korral; ravimi varajane muutmine selle ebaefektiivsuse korral, kuid pikaajaline (kuni 3-4 nädalat või rohkem) kasutamine, kui konkreetsel ravimil on positiivne toime; ravimite laialdane parenteraalne, intravenoosne ja intralesionaalne manustamine; seenevastaste ja vajadusel antimükobakteriaalsete, viirusevastaste ja antiprotosoaalsete ainete samaaegne väljakirjutamine. Primaarse immuunpuudulikkusega patsientide antimikroobse ravi kestus, olenevalt kliinilistest ilmingutest ja ravi taluvusest, võib olla pikaajaline, eluaegne; perioodiline retsidiividevastane või episoodiline. Viirusevastast ravi kasutatakse edukalt paljude immuunpuudulikkuste korral. Gripi korral kasutatakse amantadiini, rimantadiini või neuraminidaasi inhibiitoreid, zanamiviiri ja oseltamiviiri. Herpes simplexi, tuulerõugete ja vöötohatise raskete episoodide korral on ette nähtud atsükloviir; paragripi ja respiratoorse süntsütiaalinfektsiooni korral ribaviriin. Tsidofoviiri lokaalset manustamist saab kasutada molluski nakkushaiguse raske episoodi raviks. Enne hambaravi ja kirurgilisi sekkumisi on soovitatav ka antibiootikumide ennetav manustamine. Antibiootikumide pikaajalist profülaktilist manustamist kasutatakse immuunpuudulikkuse sündroomide korral, mille korral tekivad komplemendi puudulikkuse korral kiiresti infektsioossed tüsistused, Wiskott-Aldrichi sündroomiga splenektomiseeritud patsientidel, raskete fagotsüütide defektidega patsientidel ja patsientidel, kellel on antikehade puudulikkus infektsioonide tekkeks vaatamata immunoglobuliin-asendusravile. Kõige sagedamini määratav raviskeem on amoksitsilliin või dikloksatsilliin annuses 0,5–1,0 g päevas: teine üsna efektiivne raviskeem põhineb asitromütsiini võtmisel päevases annuses 5 mg/kg, kuid mitte rohkem kui 250 mg, manustatuna ühe annusena esimesel kolmel järjestikusel päeval iga 2 nädala järel. Raske primaarse või sekundaarse T-rakkude immuunpuudulikkuse korral on soovitatav Pneumocystis pneumoonia (põhjustatud Pneumocystis carinii või jiraveci poolt) profülaktika, kui CD4 lümfotsüütide tase langeb üle 5-aastastel lastel alla 200 raku/μl, 2–5-aastastel lastel alla 500 raku/μl, 1–2-aastastel lastel alla 750 raku/μl ja alla 1-aastastel lastel alla 1500 raku/μl. Profülaktikaks kasutatakse trimetoprimsulfametoksasooliga annuses 160 mg/m2 kehapinna kohta trimetoprimi või 750 mg/m2 sulfametoksasooli päevas. Päevane annus jagatakse kaheks annuseks ja manustatakse iga nädala esimesel kolmel päeval.

Immuunpuudulikkuse korrigeerimine (immunokorrektsioon) on saavutatav ainult spetsiaalsete ravimeetodite abil. Immunokorrektsiooni meetodid võib jagada kolme rühma:

1. Immunorekonstruktsioon - see tähendab immuunsuse taastamist, tavaliselt elusate pluripotentsete vereloome tüvirakkude siirdamise teel
2. Asendusravi - puuduvate immuunfaktorite täiendamine.
3. Immunomoduleeriv ravi on mõju organismi immuunsüsteemi nõrgenemisele regulatiivsete mehhanismide kaudu, kasutades immunomodulaatoreid - ravimeid, mis võivad stimuleerida või pärssida immuunsüsteemi tervikuna või selle üksikuid komponente.

Immunorekonstruktsiooni meetodid põhinevad peamiselt nabaväädiverest saadud luuüdi või tüvirakkude siirdamisel.

Primaarse immuunpuudulikkusega patsientidel on luuüdi siirdamise eesmärk anda retsipientidele normaalsed vereloome rakud, mis on võimelised immuunsüsteemi geneetilist defekti korrigeerima.

Alates esimestest luuüdi siirdamistest primaarse immuunpuudulikkusega patsientidele 1968. aastal on kogu maailmas tehtud üle 800 sellise siirdamise ainult SCID-iga patsientidele; ellu on jäänud ligikaudu 80% HLA-identse fraktsioneerimata luuüdi retsipientidest ja 55% haploidentse T-rakkude defitsiitse luuüdi retsipientidest. Lisaks SCID-ile on 45 Omeini sündroomiga patsienti saanud luuüdi siirdamise; ellu jäi 75% patsientidest, kes said õdedelt-vendadelt HLA-identse luuüdi, ja ellu jäi 41% patsientidest, kes said HLA-identse luuüdi. Ellu jäi ka 40 56-st X-seotud hüper-IgM sündroomiga (CD40 ligandi puudulikkusega) patsiendist, kes said luuüdi siirdamise.

Primaarse immuunpuudulikkusega patsientide asendusravi kõige levinum variant on allogeensete immunoglobuliinide kasutamine. Algselt loodi immunoglobuliinid intramuskulaarseks manustamiseks ja viimastel aastatel on domineerivaks muutunud immunoglobuliinide kasutamine intravenoosseks manustamiseks. Need ravimid ei sisalda ballastvalke, on väga kontsentreeritud, mis võimaldab teil patsiendil hõlpsalt ja kiiresti saavutada soovitud IgG taseme, on suhteliselt valutud, hemorraagilise sündroomi korral ohutud, neil on normaalne IgG poolväärtusaeg ja need põhjustavad harva kõrvaltoimeid. Oluliseks puuduseks on nende ravimite valmistamise kõrge hind ja keeruline tehnoloogia. Välismaal on laialt levinud 10-16% immunoglobuliini aeglase subkutaanse infusiooni meetodid, mis algselt töötati välja intramuskulaarseks manustamiseks; sellised ravimid ei tohiks sisaldada timerosaali. Primaarne immuunpuudulikkus, mille korral on näidustatud immunoglobuliinravi, on loetletud allpool.

Primaarsed immuunpuudulikkused, mille korral on näidustatud immunoglobuliinravi

• Antikehade puudulikkuse sündroomid
• X-seotud ja autosomaalselt retsessiivne atammaglobulineemia.
• CVID, sealhulgas ICOS-i, Baffi retseptorite, CD19 ja TACI puudulikkus.
• Hüper-IgM sündroom (X-seotud ja autosomaalselt retsessiivsed vormid).
• Mööduv imikute hüpogammaglobulineemia.
• IgG alaklasside puudulikkus koos IgA puudulikkusega või ilma.
• Antikehade puudulikkus normaalse immunoglobuliini tasemega
• Kombineeritud primaarne immuunpuudulikkus