Primaarne immuunpuudulikkus

Primaarne immuunpuudulikkus - immuunsuskontseptsiooni ühe või mitme komponendi geneetiliste defektidega kaasnevad immuunsussüsteemi kaasasündinud häired, nimelt rakuline ja humoraalne immuunsus, fagotsütoos, komplemendi süsteem. Primaarse immuunpuudulikkuse seisund (IDS) on ainult vigastatud seose lõpliku efektori funktsiooni püsiv katkemine, mida iseloomustab stabiilsus ja reprodutseeritavad laboratoorsed omadused.

Mis on esmane immuunpuudulikkus?

Primaarsete immuunpuudulikkuse seisundite kliinilist pilti iseloomustavad korduvad ja kroonilised nakkushaigused, mõnel juhul suureneb allergia, autoimmuunhaiguste sagedus ja mõned pahaloomulised kasvajad. Mõnikord võib primaarne immuunpuudulikkus olla pikka aega asümptomaatiline.

Epidemioloogia

Immuunsüsteemi geneetilised defektid on kõige levinumate hinnangute kohaselt harva, umbes 1 patsiendil 10 000 sünnist. Kuid erinevat tüüpi MIDSide levimus ei ole sama. Esindus sagedus erinevate PIDidel saab tutvuda arvukate registrid esmane immuunpuudulikkus, mis viib erinevate riikide ja isegi piirkondades. Kõige tavalisem humoraalne esmane immuunpuudulikkus, mis on seotud nii diagnoosi lihtsuse kui ka selliste patsientide parema ellujäämisega. Seevastu raskekujulise kombineeritud immuunpuudulikkuse rühmas sureb enamik patsiente esimestel elukuudel, sageli ilma eluaegse diagnoosita. Primaarse immuunpuudulikkuse teiste suuremate vigadeta sageli ereda vneimmunnye kliinilised ja laboratoorsed markerid, mis hõlbustavad diagnoosi, kombineeritud immuunpuudulikkusega koos telangiektaasataksia, Wiskotti-Aldrich sündroom, krooniline mukokutaansed kandidoosi.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Põhjused esmane immuunpuudulikkus

Praegu on detekteeritud enam kui 140 täpseid molekulaar-geneetilisi defekte, mis põhjustavad püsivaid immuunsüsteemi häireid. Puudulikud geenid on kaardistatud, on tuvastatud seotud ebanormaalsed tooted ja primaarse immuunpuudulikkuse mitmesuguste vormide kahjustused.

Seoses primaarse immuunpuudulikkuse molekulaarse geneetilise diagnoosi piiratud kättesaadavusega domineerib igapäevases kliinilises praktikas fenotüüpiline lähenemine, mis põhineb erinevate IDS-ide erinevate vormide välistel immunoloogilistel ja kliinilistel parameetritel.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Sümptomid esmane immuunpuudulikkus

Vaatamata kliiniliste ja immunoloogiliste ilmingute ilmsele heterogeensusele on võimalik välja tuua ühised omadused, mis on iseloomulikud primaarse immuunpuudulikkuse kõikidele vormidele.

Põhiliseks tunnuseks on primaarne immuunpuudulikkus - ebapiisav vastuvõtlikkus infektsioonide vastu, samas kui muud immuunpuudulikkuse nähud; Allergiate ja autoimmuunsete ilmingute sagedus ning neoplaasia kalduvus on suhteliselt väikesed ja väga ebaühtlased.

Allergiline kahjustuste vajatakse Wiskotti-Aldrich sündroom ja hüper-IgE sündroom ja õppimise selektiivse vaegust (atoopiline dermatiit, astma) - esinevad 40%, kusjuures normaalse voolumustri. Keskmiselt esinevad allergilised nähud 17% -l patsientidest. Väga olulist arusaamiseks allergilisi reaktsioone tähelepanek, et allergilise kahjustuste paljude kõige tõsisemate vormide primaarse immuunpuudulikkusega (ID) puuduvate koos kaotus võimet toota IgE ja arendada hilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioonid pseudoallergy (parallergicheskie) reaktsioon (toksikodermiya, nahalööve ravimi ja toidutalumatus ) on võimalikud mis tahes IN vormide, sealhulgas kõige sügavamate vormide puhul.

Autoimmuunne hävitamine tuvastati 6% patsientidest, mis on palju rohkem kui tavaline lastel, kuid nende sagedus on väga ebaühtlane. Reumatoidartriit, sklerodermopodobny sündroom, hemolüütiline aneemia, autoimmuunne endokrinopaatiad esineda sagenenud teatud primaarne immuunpuudulikkus nagu krooniline mukokutaansed kandidoosi üldine muutlik immuunpuudulikkus, selektiivne IgA defitsiit. Psevdoautoimmunnye kahjustuse (reaktiivne artriit, infektsioosne tsütopeenia, viirushepatiit) võib esineda igas vormis primaarse immuunpuudulikkuse.

Sama kehtib ka pahaloomuliste haiguste kohta, mis esinevad sagedamini ainult mõne primaarse immuunpuudulikkuse vormiga. Ataksia-telangiektaasia, Wiskott-Aldrichi sündroomi ja üldiselt muutuva immuunpuudulikkuse tõttu on peaaegu kõik pahaloomuliste kasvajate juhtumid.

Primaarse immuunpuudulikkusega kaasnevatel infektsioonidel on mitmeid eritunnuseid. Neid iseloomustavad:

• krooniline või korduv kursus, kalduvus edule;
• mitmekülgsed (mitmete elundite ja kudede mitu kahjustust);
• polüeetoloogiline (vastuvõtlikkus paljudele patogeenidele samaaegselt);
• organismi puhastamise puudumine patogeenidest või mittetäielik raviefekt (tervisehäire tervise tsüklilisuse puudumine).

Vormid

Primaarse immuunpuudulikkuse fütotüpiline klassifikatsioon:

• antikehade puudulikkuse sündroomid (humoraalne esmane immuunpuudulikkus):
• peamiselt raku (lümfoidsed) immuunsusefektid;
• raske kombineeritud immuunpuudulikkuse sündroomid (SCID),
• fagotsütoosi defektid;
• defitsiidi lisa;
• primaarne immuunpuudulikkus (PIDC), mis on seotud teiste oluliste defektidega (teised on PIDC poolt selgelt piiritletud).

[15], [16], [17], [18],

Diagnostika esmane immuunpuudulikkus

Primaarse immuunpuudulikkusega on iseloomulik kliiniliste ja anamneetiliste märkide komplekt, mis võimaldavad kahtlustada mingit primaarse immuunpuudulikkuse vormi.

Valdav T-rakuline primaarne immuunpuudulikkus

• Varajane algatus, füüsilises arengus mahajäämus.
• Suu kandidoos.
• Nahalööbed, haruldased juuksed.
• Pikenenud kõhulahtisus.
• Oportunistlikud infektsioonid: Pneurnocystis carnii, CMV poolt põhjustatud infektsiooni Epstein-Barri viirus (lümfoproliferatiivsest sündroom), pärast vaktsineerimist süsteemne BCG infektsioon, väljendatuna kandidoosi.
• Graft-versus-host-reaktsioonid (GVHD).
• Luu kõrvalekalded: adenosiindeaminaasi defitsiit, lühikeste jäsemete tõttu kääbus.
• Hepatosplenomegaalia (salvide sündroom)
• Pahaloomulised kasvajad

Valdav B-rakuline primaarne immuunpuudulikkus

• Haiguse tekkimine pärast ema antikehade ringluse kadumist.
• Korduvad hingamisteede infektsioonid: põhjustatud grampositiivsetest või gramnegatiivsetest bakteritest, mükoplasma; keskkõrvapõletik, mastoidiit, krooniline põskkoopapõletik, kopsupõletik ja sagaralist kopsupõletik, bronhoektaasia, kopsuinfiltraate granuloomide (üldine muutlik immuunpuudulikkus); Pneumocystis carinii põhjustatud kopsupõletik (X-seotud hüper-IgM sündroom).
• Disorders seedesüsteemi: malabsorptsioonisündroomide, poolt põhjustatud haiguste Giardia Cryptosoridia (X-kromosoomiga seotud hüper-IgM sündroom), Campylobacter; sapijuhapõletik (X-kromosoomiga seotud hüper-IgM sündroom splenomegaalia (CVID, X-kromosoomiga seotud hüper-IgM sündroom); sõlmeline lümfoidne hüperplaasia, ileiiti koliit (CVID).
• Lihas-kahjustuste: artriit (bakteriaalsed, mükoplasma, noninfectious) või fastsiitne dermatomüsiit põhjustatud enterovirus (X-liiteline agammaglobulineemiga).
• Kesknärvisüsteemi kahjustused: enteroviiruse põhjustatud mono-noentsefaliit.
• Muud tunnused: lümfadenopaatia, mis mõjutavad kõhu-, rindkere-lümfisõlme (OVIN); neutropeenia.

Fagotsütoosi defektid

• Haiguse varane algus.
• Gram-positiivsete ja gramnegatiivsete bakterite, katalaas-positiivsete organismide (krooniline granulomatoosne haigus) põhjustatud haigused.
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Naha kahjustused (seborröa dermatiit, impetio), lahtiselt kilepõletik, millel pole (leukotsüütide haarde defekt).
• Hiljem nabanööri prolaps (leukotsüütide haarde defekt).
• Lümfisõlmed (põrnne lümfadeniit) (hüper-IgE-sitzcr)
• Hingamisteede haigused: kopsupõletik, abstsessid, pneumatoloogia (hüper-IgE-sündroom).
• Suuõõne kahjustus (periodontiit, haavandid, abstsessid)
• Seedetrakti haigused: Crohni tõbi, ummistus mao antrumilt, maksaabstsesside.
• Luu kahjustus: osteomüeliit.
• Kuseteede haigused: põie obstruktsioon.

Komplekti defektid

• Haiguse tekkimine igas vanuses.
• Suurem tundlikkus nakkustele C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (streptokokkide, neisseriaalsete nakkushaiguste) puudumise tõttu; C5-C9 (neisseriaalsed nakkushaigused), faktor D (korduvad nakkushaigused); faktor B, faktor I, properdine (neisserial nakkushaigused).
• Reumatoidsed häired (kõige sagedamini varajaste komponentide puudus.
• Süsteemne erütematoosluupus, diskoidne erütematoosluupus, dermatomüosiit, skleroderma, vaskuliit, membranoproliferatiivne glomerulonefriit seotud puuduseks: C1q, C1 r / C1 s, C4, C2; C6 ja C7 (harva) (süsteemne erütematoosne luupus); C3, faktor F (glomerulonefriit).
• C1-esteraasi inhibiitori (angioödeem, süsteemne erütematoosne luupus) puudus.

Laboratoorsed uuringud

Primaarse immuunpuudulikkuse laboratoorsed diagnoosid nõuavad immuunsuse hindamiseks laialdaselt kasutatavate meetodite ja keerukate kallite uuringute kombineeritud kasutamist, mis on tavaliselt kättesaadavad ainult spetsialiseeritud meditsiinikeskuste jaoks.

Eelmise sajandi 80. Aastate alguses oli L.V. Kovalchuk ja A.N. Cheredeev valis immuunsüsteemi hindamiseks läbi sõeluuringud ja soovitas kutsuda neid 1. Taseme testideks. Need hõlmavad järgmist:

• kliiniline vereanalüüs:
• immunoglobuliinide M, G, A seerumi kontsentratsiooni uurimine; HIV-infektsiooni test (lisatud hiljem HIV-i pandeemia kujunemise tõttu).

Ületähtsustada rolli määrata seerumi kontsentratsioon IgM, IgG, IgA (kokku) diagnoosimisel seisund nagu primaarse immuunpuudulikkuse. Koos need uuringud kuni 70%, kui nad olid juhtiv diagnoosimiseks. Samal ajal, suhteliselt madal informatiivset sisu määramisel alamklasse IgG. Täieliku kadumise üksikute alamklasse peaaegu ei esine, kuid suhteline langus nende osakaal asuvas erinevaid kliinilisi seisundeid, sealhulgas kaugel sümptom immunodefitsiidiga riikides. Sügavam hinnangu B-rakuline immuunsus võib nõuda määramiseks antikeha vastus vaktsiinile (difteeria-teetanuse või pneumokoki-) määramist IgG in vitro süntees kultuuri perifeersete lümfotsüütide mitogeenidega stimuleerides ja olemasolu anti-CD40 ja lümfokiinid, teadus proliferatiivset vastust in vitro B raku anti-CD40 ja IL-4.

Praegu laiendatud puutumatuse hindamise programm hõlmab perifeerse vere lümfotsüütide CD-antigeenide tsüttofluoromeetrilist määramist primaarse immuunpuudulikkusega patsientidel:

• T-rakud (CD3)
• T-helper (CD4)
• T-killerid (CD8)
• NK-rakud (CD16 / CD56)
• B-lümfotsüüdid (CD19.20);
• T-raku mälu (CD45RO).

[19], [20], [21], [22], [23]

Ravi esmane immuunpuudulikkus

Primaarset immuunpuudulikkust diagnoositakse kõige sagedamini lastel, tavaliselt juba varases lapsepõlves. Mõned vormid primaarse immuunpuudulikkuse (näiteks selektiivse IgA nedostatichnost) oluline osa patsientidest on hästi kompenseeritud, et nad saaksid kõigepealt tuvastasime täiskasvanutel taustafotodena kliinilised nähud ja vormis juhusliku leide. Kahjuks primaarse immuunpuudulikkuse äärmiselt ohtlik ravile halvasti ning seetõttu olulist ja mõnel nosoloogiatega valdav osa neist patsientidest ei ela täiskasvanuks ja jääb tuntud peamiselt pediaatrite (raske kombineeritud immuunpuudulikkus teleangiektaasataksiast, Wiskotti-Aldrich sündroom, hüper-IgE sündroom jne). Siiski edusammudest ravi ja mõnel juhul teiste individuaalsete teguritega põhjustada asjaolu, et üha suurem hulk patsiente isegi raske primaarse immuunpuudulikkuse elada kuni täiskasvanuks saamiseni.

Primaarset immuunpuudulikkust ravitakse infektsiooni allikaga patsientide isolatsiooni (dissotsiatsiooni) meetodite taustal. Nõutav dissotsiatsiooniaste varieerub abakteriaalsest (gnotobioloogilisest) blokeerimisest üldrežiimile, olenevalt primaarse immuunpuudulikkuse vormist. Ajal hüvitist immuunsüsteemi puuduse ja mitte-äge infektsioon ilmingud enamikus vormid primaarse immuunpuudulikkuse range piiravaid meetmeid on vaja: lapsed peavad koolis käima ja osaleda peer mänge, sealhulgas sport. Samal ajal on väga tähtis harida neid mittesuitsetajaid ja mitte panna neid passiivsele suitsetamisele, eriti uimastite kasutamisele. See on äärmiselt oluline naha ja limaskestade puhastamiseks, infektsiooni tõkestamise füüsiliste meetodite laialdane kasutamine.

Primaarse immuunpuudulikkuse patsientidel igasuguse tõsise puuduse kogu antikehade ja raske rakulist immuunvastust puudust ei ole vaktsineerida elusvaktsiinidega lastehalvatuse vastu, leetrite, mumpsi, punetiste, tuulerõugete, tuberkuloosi tõttu tekkeriski vaktsiini infektsioonid. Poliomüeliidi kroonilise entsefaliit, toetava vabanemisega Polioviiruse kirjeldatud mitmeid kordi juhuslikuks tähistus elusvaktsiinideks selliseid patsiente. Selliste patsientide kodukeskkonnas on vajalik ka ainult inaktiveeritud poliomüeliidi vaktsiin. HIV-nakatunud laste tähelepanekud on näidanud, et CD4 rakkude arv üle 200 μL on elusvaktsiinide kasutamine ohutu. Kuid primaarse immuunpuudulikkusega lapsed ei suuda antikehade vastust, seega on nende vaktsineerimine ebaefektiivne. Kasutamise elusvaktsiinideks ohutult puudujääk selektiivse IgA, mukokutaansed kandidoosi immuunpuudulikkusega patsientide puhul puutumata rakuimmuniteedile teiste antigeenidega, kui defektid fagotsütoosi (va BCG vaktsiini) ja täiendada. Patsiendid, kellel on piisav antikeha vastuse (nt IgG alamklassi defitsiit, telangiektaasataksia) võib manustada inaktiveeritud vaktsiini.

Üldpõhimõtted antimikroobse ravi korral primaarse immuunpuudulikkuse nüüd: Early manustamist laia spektriga antibiootikume või sulfoonamiidid kombineerida oht infektsioon; alguses muutus ravimi tema ebaefektiivsus, kuid pikaajalise (kuni 3-4 nädalat või rohkem), mida kasutatakse positiivse mõju konkreetse ravimi; ravimite kogu parenteraalne, intravenoosne ja intramuskulaarne manustamine; ja samaaegselt seenevastaseid vastavalt näidustuste mükobakteritevastase, viirusevastased ja antiprotosoaalse keskmise kestusega antimikroobse ravi immuunpuudulikkusega patsientide puhul on sõltuvalt kliinilised nähud ja taluvust pikaajalist ravi võib olla eluaegne; perioodiline või korduv või episoodiline. Viirusevastast ravi kasutatakse paljudes immuunpuudujääkides edukalt. Gripiviirus kasutatud amantadiini rimantadine ja neuraminidaasiinhibiitorid, zanamiviirigrupis oseltamivir. Kui episoode raskete haiguste Herpes simplex, Varicella zoster ette acycloviri kaasas paragripi ja respiratoorsüntsütsiaalviirus viirusinfektsiooni - ribaviriiniga. Paikseks manustamiseks Tsüdofoviiri saab kasutada raviks tõsine episood infektsiooni molluski contagiosum. Enne hamba- ja kirurgilist sekkumist on soovitatav ennetav antibiootikumide väljakirjutamine. Pikaajalise profülaktilist kasutatavate antibiootikumide immuunpuudulikkussündroomidega kiire areng nakkusliku komplikatsioone komplemendi puudused, in eemaldatud põrnaga patsientidel Wiskotti-Aldrich sündroom, raske fagotsütoossete defekte, samuti patsientidel antikeha puudustest arendades nakatumist, kuigi immunoglobuliin asendusravi. Kõige sagedamini ette amoksitsilliini või Dikloksatsilliin 0,5 ja 1,0 g päevas: Järgmises üsna tõhus skeem põhineb vastuvõtu asitromütsiini päevases annuses 5 mg / kg, kuid mitte rohkem kui 250 mg, pööratakse ühes etapis, millest esimesed kolm päeva järjest iga 2 ned soovitatud profülaktikaks pneumotsüstilist kopsupõletikku (patogeeni pneumotsüstoosi või jiraveci) Kui pikaajalise primaarse või sekundaarse T-rakkude immuunpuudulikkus, kui tase CD4 lümfotsüüte langeb alla 200 rakku / ml lastel kui 5 aastat vana, vähemalt 500 rakku / ml 2-5 aastat, vähem kui 750 rakku / μl 1 aasta kuni 2 aasta jooksul ja vähem kui 1500 rakku / mm alla 1 aasta vanustele lastele. Tehakse profülaktikat trimetoprimsulfometaksozolom määr 160 mg / m2 kehapinna kohta trimetoprim või 750 mg / m2 ja sulfometaksozolu päevas. Päevane annus jagatakse 2 annuseks ja iga nädala esimesed kolm päeva.

Immuunpuudulikkuse parandamist (immunokorrektsioon) saab saavutada ainult spetsiaalsete ravimeetodite abil. Immuunkorrektsiooni meetodeid saab jagada kolme rühma:

1. Immunorekonstruktsiya - see tähendab immuunsuse taastamine, reeglina elusate polüpotentsete hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamine
2. Asendusravi - puuduvate immuunsuse faktorite asendamine.
3. Immunomoduleeriv teraapia mõjutab organismi immuunsust, mida häiritakse regulatiivsete mehhanismide abil immuunsuse stimuleerivate või immuunsust stimuleerivate või immunogeensuse moduleerivate ravimite abil, kogu või selle üksikkomponendid.

Immunorefektsiooni meetodid põhinevad peamiselt luuüdi siirdamisel või nabaväädiverest pärinevatele tüvirakkudele.

Primaarse immuunpuudulikkusega patsientidel on luuüdi siirdamise eesmärk pakkuda retsipiendile normaalseid hematopoeetilisi rakke, mis võivad parandada immuunsüsteemi geneetilisi defekte.

Kuna esimene luuüditransplantaate patsientidel primaarse immuunpuudulikkuse maailmas, 1968 oli üle 800 sellise siirdamine ainult SCID patsientide elulemus ligikaudu 80% saajate HLA-identne luuüdi nefraktsinirovannogo ja 55% saajate olevalt haploidentsetelt luuüdi tühjendati T-rakke. Pealegi SCID luuüdi siirdamist sai 45 patsienti sündroom Omeina säilinud 75% patsientidest, kellel HLA-identne luuüdi doonor-sibs ja 41% patsientidest, kellel HLA-identne luuüdi. Elanud ka 40 patsienti 56-st, kes said TCM-i X-seotud hüper-IgM sündroomi (CD40 ligandi puudus).

Primaarse immuunpuudulikkusega patsientide asendusravi kõige sagedasem variant on allogeense immunoglobuliini kasutamine. Esialgu loodi intramuskulaarseks süstimiseks immunoglobuliinid ja viimastel aastatel on domineerivaks immuunglobuliinide kasutamine intravenoosseks manustamiseks. Need preparaadid ei sisalda ballasti valgud, kõrge kontsentratsiooniga, mis võimaldab kergesti ja kiiresti vajaliku taseme saavutamisel IgG patsiendil suhteliselt valutu, ohutu hemorraagilise sündroomi, on normaalne poolestusaeg IgG, harva põhjustada kõrvaltoimeid. Oluliseks puuduseks on nende ravimite kõrge hind ja keerukas tehnoloogia. Välismaal laialdaselt kasutati intramuskulaarset süstimist algselt välja töötatud 10-16% immunoglobuliini aeglase hüpodermilise infusiooni meetodit; sarnased preparaadid ei tohi sisaldada merzoolaati. Esmane immuunpuudulikkus, milles on näidustatud immunoglobuliinravi, on näidatud allpool.

Esmased immuunpuudulikkused, milles on näidustatud immunoglobuliinidega ravi

• Antikeha defitsiidi sündroomid
• X-seotud ja autosoomne retsessiivne atamaglobulineemia.
• OVIN, mis hõlmab ICOSi, Baffi retseptorite, CD19, TACI defitsiiti.
• Hyper IgM-i sündroom (X-aheldatud ja autosomaalsed retsessiivsed vormid).
• Mööduv imiku hüpogammaglobulineemia.
• IgG alamklasside defitsiit koos IgA defitsiidiga või ilma.
• Antikehade defitsiit immunoglobuliinide normaalsel tasemel
• Kombineeritud primaarne immuunpuudulikkus