Narkootikumid ja maks

Ravimite ja maksa koostoimet saab jagada kolmeks aspektiks:

1. maksakahjustuse mõju ravimite metabolismile,
2. ravimite toksiline mõju maksale ja
3. ravimite metabolism maksas. Võimalike koostoimete arv on tohutu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Maksakahjustuse mõju ravimite metabolismile

Maksahaigus võib ravimite eritumisele, biotransformatsioonile ja farmakokineetikale avaldada keerukat mõju. Need mõjud hõlmavad mitmesuguseid patogeneetilisi tegureid: imendumist soolestikus, plasmavalkudega seondumist, maksa eritumise kiirust, intrahepaatilist verevoolu ja portosüsteemset šuntimist, sapi sekretsiooni, hepatoenterilist vereringet ja renaalset kliirensit. Ravimi lõplik toime on ettearvamatu ega ole seotud maksakahjustuse olemuse, selle raskusastme ega maksa laboratoorsete testide tulemustega. Seega puuduvad üldised reeglid ravimiannuse muutmiseks maksahaigusega patsientidel.

Kliiniline toime võib muutuda ravimi biosaadavusest sõltumatult, eriti kroonilise maksahaiguse korral; näiteks on kroonilise maksahaigusega patsientidel aju tundlikkus opiaatide ja rahustite suhtes sageli suurenenud; seega võivad nende ravimite suhteliselt väikesed annused kiirendada entsefalopaatia teket tsirroosiga patsientidel. Selle toime mehhanism võib olla tingitud muutustest aju ravimiretseptorites.

Ravimitest põhjustatud maksakahjustus

Ravimitest põhjustatud maksakahjustuse aluseks olevad mehhanismid on keerulised ja sageli halvasti mõistetavad. Mõned ravimid on otseselt toksilised, sagedase toksilise toimega, mille toime algab mõne tunni jooksul pärast manustamist ja millel on annusest sõltuv toksilisus. Teised ravimid põhjustavad harva probleeme ja ainult tundlikel inimestel; maksakahjustus tekib tavaliselt mõne nädala jooksul pärast manustamist, kuid mõnikord võib see kesta kuid. Need kahjustused ei sõltu annusest. Sellised reaktsioonid on harva allergilise iseloomuga; neid peetakse täpsemalt idiosünkraatilisteks. Otsese toksilisuse ja idiosünkraasia eristamine ei pruugi alati olla selge; näiteks mõned ravimid, mille toksilist toimet seostatakse esialgu ülitundlikkusega, võivad kahjustada rakumembraane vaheühendite metaboliitide otsese toksilise toime kaudu.

Kuigi praegu puudub ravimitest põhjustatud maksakahjustuse klassifitseerimissüsteem, saab eristada ägedaid reaktsioone (hepatotsellulaarne nekroos), kolestaasi (põletikuga või ilma) ja segareaktsioone. Mõned ravimid võivad põhjustada kroonilist kahjustust, mis harvadel juhtudel viib kasvaja kasvuni.

Sagedased reaktsioonid hepatotoksilistele ravimitele

Ettevalmistus	Reaktsioon
Paratsetamool	Äge otsene hepatotsellulaarne toksilisus; krooniline toksilisus
Allopurinool	Erinevad ägedad reaktsioonid
Valge kärbseseen (Amanita)	Äge otsene hepatotsellulaarne toksilisus
Aminosalitsüülhape	Erinevad ägedad reaktsioonid
Amiodaroon	Krooniline toksilisus
Antibiootikumid	Erinevad ägedad reaktsioonid
Kasvajavastased ravimid	Segatüüpi ägedad reaktsioonid
Arseeni derivaadid	Krooniline toksilisus
Aspiriin	Erinevad ägedad reaktsioonid
C-17-alküülitud steroidid	Äge kolestaas, steroidne tüüp
Klorpropamiid	Äge kolestaas, fenotiasiini tüüpi
Diklofenak	Äge idiosünkraatiline hepatotsellulaarne toksilisus
Erütromütsiini estolaat	Äge kolestaas, fenotiasiini tüüpi
Halotaan (anesteetikum)	Äge idiosünkraatiline hepatotsellulaarne toksilisus
Maksa kasvajavastased ained intraarteriaalseks manustamiseks	Krooniline toksilisus
HMGCoA reduktaasi inhibiitorid	Erinevad ägedad reaktsioonid
Süsivesinikud	Äge otsene hepatotsellulaarne toksilisus
Indometatsiin	Äge idiosünkraatiline hepatotsellulaarne toksilisus
Raud	Äge otsene hepatotsellulaarne toksilisus
Isoniasiid	Äge idiosünkraatiline hepatotsellulaarne toksilisus; krooniline toksilisus
Metotreksaat	Krooniline toksilisus
Metüüldopa	Äge idiosünkraatiline hepatotsellulaarne toksilisus; krooniline toksilisus
Metüültestosteroon	Äge kolestaas, steroidne tüüp
Monoamiinoksüdaasi inhibiitorid	Äge idiosünkraatiline hepatotsellulaarne toksilisus; krooniline toksilisus
Nikotiinhape	Krooniline toksilisus
Nitrofurantoiin	Krooniline toksilisus
Fenotiasiinid (nt kloorpromasiin)	Äge kolestaas, fenotiasiini tüüpi; krooniline toksilisus
Fenüülbutasoon	Äge kolestaas, fenotiasiini tüüpi
Fenütoiin	Äge idiosünkraatiline hepatotsellulaarne toksilisus
Fosfor	Äge otsene hepatotsellulaarne toksilisus
Propüültiouratsiil	Äge idiosünkraatiline hepatotsellulaarne toksilisus
Kinidiin	Segatüüpi ägedad reaktsioonid
Sulfoonamiidid	Segatüüpi ägedad reaktsioonid
Tetratsükliin, suured annused IV	Äge otsene hepatotsellulaarne toksilisus
Tritsüklilised antidepressandid	Äge kolestaas, fenotiasiini tüüpi
Valproaat	Erinevad ägedad reaktsioonid
A-vitamiin	Krooniline toksilisus
Suukaudsed rasestumisvastased vahendid	Äge kolestaas, steroidne tüüp

Hepatotsellulaarne nekroos

Arengumehhanismi kohaselt võib hepatotsellulaarne nekroos olla seotud otsese toksilise toime ja idiosünkraatiaga, kuigi see eristus on mõnevõrra kunstlik. Peamine sümptom on aminotransferaaside taseme tõus, sageli äärmiselt kõrgete väärtusteni. Kerge või mõõduka hepatotsellulaarse nekroosiga patsientidel võivad tekkida hepatiidi kliinilised ilmingud (nt kollatõbi, halb enesetunne). Raske nekroos võib esineda fulminantse hepatiidina (nt maksapuudulikkus, portosüsteemne entsefalopaatia).

Otsene toksilisus. Enamik otsese hepatotoksilise toimega ravimeid põhjustab annusest sõltuvat maksanekroosi; sageli on mõjutatud ka teised organid (nt neerud).

Retseptiravimite otsest maksatoksilisust saab ennetada või minimeerida, järgides rangelt maksimaalse annuse soovitusi ja jälgides patsiendi seisundit. Mürgistus otseste maksatoksiinidega (nt paratsetamool, rauapreparaadid, surmamüts) põhjustab sageli gastroenteriiti mõne tunni jooksul. Maksakahjustus ei pruugi aga ilmneda enne 1-4 päeva hiljem. Kokaiini tarvitamine põhjustab aeg-ajalt ägedat maksarakkude nekroosi, mis on tõenäoliselt tingitud maksarakkude isheemia tekkest.

Idiosünkraasia. Ravimid võivad põhjustada ägedat hepatotsellulaarset nekroosi, mida on viirushepatiidist raske eristada isegi histoloogiliselt. Selle tekkemehhanismid ei ole täiesti selged ja on tõenäoliselt erinevate ravimite puhul erinevad. Kõige põhjalikumalt on uuritud isoniasiidi ja halotaani.

Haruldase halotaanist põhjustatud hepatiidi mehhanism on ebaselge, kuid see võib hõlmata reaktiivsete vaheühendite moodustumist, rakulist hüpoksiat, lipiidide peroksüdatsiooni ja autoimmuunkahjustust. Riskifaktorite hulka kuuluvad rasvumine (võimalik, et halotaanist metaboliitide ladestumise tõttu rasvkoes) ja korduvad anesteesia manustamine suhteliselt lühikese aja jooksul. Hepatiit tekib tavaliselt mitu päeva (kuni 2 nädalat) pärast ravimi manustamist, kaasneb palavikuga ja on sageli raske. Mõnikord esineb eosinofiiliat või nahalöövet. Suremus ulatub 20–40%-ni, kui tekib raske kollatõbi, kuid ellujäänud paranevad tavaliselt täielikult. Metoksüfluraan ja enfluraan, halotaaniga sarnased anesteetikumid, võivad põhjustada sama sündroomi.

Kolestaas

Paljud ravimid põhjustavad peamiselt kolestaatilist reaktsiooni. Patogenees ei ole täielikult teada, kuid vähemalt kliiniliselt ja histoloogiliselt eristatakse kahte kolestaasi vormi - fenotiasiini ja steroidi tüüpi. Diagnostiline uuring hõlmab tavaliselt mitteinvasiivset instrumentaalset uuringut sapiteede obstruktsiooni välistamiseks. Edasine uuring (nt magnetresonantskolangiopankreatograafia, ERCP, maksa biopsia) on vajalik ainult siis, kui kolestaas püsib hoolimata ravimi ärajätmisest.

Fenotiasiinitüüpi kolestaas on periportaalne põletikuline reaktsioon. Immunoloogilisi mehhanisme toetavad sellised muutused nagu perioodiline eosinofiilia või muud ülitundlikkuse ilmingud, kuid võimalik on ka maksakanalite toksiline kahjustus. Seda tüüpi kolestaas esineb ligikaudu 1%-l klorpromasiini võtvatest patsientidest ja harvemini teiste fenotiasiinide puhul. Kolestaas on tavaliselt äge ja sellega kaasneb palavik ning kõrge aminotransferaaside ja aluselise fosfataasi tase. Kolestaasi ja ekstrahepaatilise obstruktsiooni diferentsiaaldiagnoosimine võib olla keeruline isegi maksa biopsia põhjal. Ravimi ärajätmine viib tavaliselt protsessi täieliku lahenemiseni, kuigi harvadel juhtudel on võimalik kroonilise kolestaasi progresseerumine fibroosiga. Sarnaste kliiniliste ilmingutega kolestaasi põhjustavad tritsüklilised antidepressandid, klorpropamiid, fenüülbutasoon, erütromütsiinöstolaat ja paljud teised; kroonilise maksakahjustuse võimalust ei ole aga täielikult kindlaks tehtud.

Steroidset tüüpi kolestaas tuleneb pigem suguhormoonide füsioloogilise mõju tugevnemisest sapi moodustumisele kui immunoloogilisest tundlikkusest või tsütotoksilisest toimest rakumembraanidele. Kaasatud võivad olla eritusjuhade vigastused, mikrofilamentide düsfunktsioon, muutunud membraani voolavus ja geneetilised tegurid. Hepatotsellulaarne põletik võib olla kerge või puududa. Esinemissagedus varieerub riigiti, kuid on keskmiselt 1–2% suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid võtvatel naistel. Kolestaasi teke on järk-järguline ja asümptomaatiline. Aluselise fosfataasi tase on kõrgenenud, kuid aminotransferaasi tasemed ei ole tavaliselt väga kõrged ja maksabiopsia näitab ainult tsentraalset sapi staasi, millel on vähene portaal- või hepatotsellulaarne kaasatus. Enamikul juhtudel toimub kolestaasi täielik pöördumine pärast ravimi ärajätmist, kuid võimalik on ka pikem kulg.

Raseduseaegne kolestaas on tihedalt seotud steroidide poolt esile kutsutud kolestaasiga. Naistel, kellel esineb raseduse ajal kolestaas, võib see hiljem tekkida ka suukaudsete rasestumisvastaste vahendite kasutamisel ja vastupidi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Erinevad ägedad reaktsioonid

Mõned ravimid põhjustavad maksafunktsiooni häirete segavorme, granulomatoosseid reaktsioone (nt kinidiin, allopurinool, sulfoonamiidid) või mitmesuguseid raskesti klassifitseeritavaid maksakahjustusi. HMGCoA reduktaasi inhibiitorid (statiinid) põhjustavad aminotransferaaside subkliinilist tõusu 1–2%-l patsientidest, kuigi kliiniliselt oluline maksakahjustus on haruldane. Paljud kasvajavastased ained põhjustavad samuti maksakahjustusi; maksakahjustuse mehhanismid on erinevad.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kroonilised maksahaigused

Teatud ravimid võivad põhjustada kroonilist maksahaigust. Isoniasiid, metüüldopa ja nitrofurantoiin võivad põhjustada kroonilist hepatiiti. Fibroosi puudumisel toimub tavaliselt haiguse taandumine. Haigus võib alata ägedalt või salakavalalt. See võib progresseeruda tsirroosiks. Harva on paratsetamooli pikka aega väikestes annustes, nt 3 g päevas, võtvatel patsientidel täheldatud histoloogilist pilti, mis sarnaneb kroonilise hepatiidiga koos skleroosiga, kuigi tavaliselt kasutatakse suuremaid annuseid. Alkoholi kuritarvitajad on kroonilise maksahaiguse suhtes altimad, mille võimalust tuleks kaaluda, kui juhuslikult leitakse ebatavaliselt kõrge aminotransferaaside tase, eriti ASAT (tõusnud üle 300 RÜ ainult alkohoolse hepatiidi korral). Amiodaroon põhjustab aeg-ajalt kroonilist maksahaigust Mallory kehakeste ja alkohoolsele maksahaigusele sarnanevate histoloogiliste tunnustega; patogenees põhineb rakumembraanide fosfolipidoosil.

Skleroseeriva kolangiidi sarnane sündroom võib tekkida intraarteriaalse maksakemoteraapia, eriti floksuridiini korral. Patsientidel, kes saavad pikaajalist metotreksaati (tavaliselt psoriaasi või reumatoidartriidi korral), võib salakavalalt tekkida progresseeruv maksafibroos, eriti alkoholi kuritarvitamise või igapäevase ravimite manustamise korral; maksafunktsiooni testid on sageli tähelepanuväärsed ja maksa biopsia on vajalik. Kuigi metotreksaadi poolt esile kutsutud fibroos on kliiniliselt harva ilmne, soovitavad enamik autoreid maksa biopsiat, kui ravimi koguannus ulatub 1,5–2 g-ni ja mõnikord ka pärast primaarse haiguse ravi lõppu. Mittetsirrootiline maksafibroos, mis võib viia portaalhüpertensioonini, võib tuleneda arseeni sisaldavate ravimite, A-vitamiini liigsete annuste (nt üle 15 000 RÜ/päevas mitme kuu jooksul) või niatsiini kasutamisest. Paljudes troopilistes ja subtroopilistes riikides arvatakse, et kroonilist maksahaigust ja hepatotsellulaarset kartsinoomi põhjustab aflatoksiine sisaldavate toitude tarbimine.

Lisaks kolestaasi tekitamisele võivad suukaudsed rasestumisvastased vahendid aeg-ajalt põhjustada ka healoomuliste maksa adenoomide teket; väga harva esineb hepatotsellulaarset kartsinoomi. Adenoomid on tavaliselt subkliinilised, kuid võivad tekkida tüsistusena ootamatu intraperitoneaalne rebend ja verejooks, mis nõuab erakorralist laparotoomiat. Enamik adenoome on asümptomaatilised ja diagnoositakse juhuslikult instrumentaalse uuringu käigus. Kuna suukaudsed rasestumisvastased vahendid põhjustavad hüperkoagulatsiooni, suurendavad need maksaveenide tromboosi (Budd-Chiari sündroom) riski. Nende ravimite kasutamine suurendab ka sapikivide riski, kuna sapi kivistumine suureneb.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Ravimite maksakahjustuste diagnoosimine ja ravi

Ravimitest põhjustatud maksatoksilisust võib kahtlustada, kui patsiendil esinevad maksahaiguse ebatavalised kliinilised tunnused (nt kolestaasi ja hepatiidi sega- või atüüpilised tunnused); kui esineb hepatiit või kolestaas, mille algpõhjused on välistatud; kui patsienti ravitakse ravimiga, mis on teadaolevalt maksatoksiline, isegi sümptomite või tunnuste puudumisel; või kui maksa biopsia näitab histoloogilisi muutusi, mis viitavad ravimist põhjustatud etioloogiale. Ravimitest põhjustatud hemolüütilise ikteruse teke võib viidata maksatoksilisusele, kuid sellistel juhtudel on kaudse bilirubiini tõttu hüperbilirubineemia ja muud maksafunktsiooni testid on normaalsed.

Ükski diagnostiline test ei suuda kinnitada, et maksakahjustus on põhjustatud ravimist. Diagnoosimiseks on vaja välistada muud võimalikud põhjused (nt instrumentaalne uuring sapiteede obstruktsiooni välistamiseks kolestaasi sümptomite korral; seroloogiline diagnostika hepatiidi korral) ja ajalist seost ravimi võtmise ja maksatoksilisuse tekke vahel. Maksatoksilisuse kliiniliste ilmingute taastekkimine pärast ravimi võtmise jätkamist on kõige olulisem kinnitus, kuid raske maksakahjustuse ohu tõttu ei manustata ravimit tavaliselt uuesti maksatoksilisuse kahtluse korral. Mõnikord on teiste ravitavate seisundite välistamiseks vajalik biopsia. Kui diagnoos jääb pärast uuringut ebaselgeks, võib ravimi võtmise lõpetada, mis hõlbustab diagnoosimist ja annab terapeutilise efekti.

Mõnede otseselt maksatoksiliste ravimite (nt paratsetamool) puhul saab maksakahjustuse tõenäosuse hindamiseks mõõta ravimi taset veres. Kui teste aga kiiresti ei tehta, võib ravimi tase olla madal. Arvukad käsimüügis olevad taimsed ravimid on seostatud maksatoksilisusega; seletamatu maksakahjustusega patsientidelt tuleks küsida selliste ravimite kasutamise anamneesi.

Ravimitest põhjustatud maksakahjustuse ravi seisneb peamiselt ravimi ärajätmises ja toetavates meetmetes.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]