Valgu S puudulikkus

Valgu S puudulikkus on haruldane haigus, mida iseloomustab valgu S aktiivsuse vähenemine. See on plasma seriinproteaas, millel on keeruline roll hüübimises, põletikus ja apoptoosis.[ 1 ] Valk S on antikoagulantvalk, mis avastati 1979. aastal Seattle'is Washingtoni osariigis ja sai linna järgi nime. Valk S hõlbustab aktiveeritud valgu C (APC) toimet aktiveeritud faktorile 5 (F5a) ja aktiveeritud faktorile 8 (F8a). Valgu S puudulikkusele on iseloomulik võimetus kontrollida vere hüübimist, mis viib liigse verehüüvete moodustumiseni (trombofiilia) ja venoosse trombemboolia (VTE).[ 2 ] Valgu S puudulikkus võib olla pärilik või omandatud. Omandatud puudulikkus on tavaliselt tingitud maksahaigusest, nefrootilisest sündroomist või K-vitamiini puudulikkusest. Pärilik valgu S puudulikkus on autosomaalselt dominantne tunnus. Tromboosi täheldatakse nii heterosügootse kui ka homosügootse valgu S geneetilise puudulikkuse korral.

Epidemioloogia

Kaasasündinud S-valgu puudulikkus on autosoom-domineeriv ja varieeruva penetrantsusega. Veenide tromboosi aastane esinemissagedus on 1,90%, keskmine haigestumise vanus on 29 aastat. S-valgu puudulikkus võib esineda homosügootses olekus ja neil inimestel tekib fulmünaalne purpura. Purpura fulmünaalne vorm ilmneb vastsündinuperioodil ja seda iseloomustab väikeste veresoonte tromboos koos naha ja nahaaluse nekroosiga. Kerge kaasasündinud S-valgu puudulikkuse esinemissagedus on hinnanguliselt 1 juhtum 500-st. Raske S-valgu puudulikkus on haruldane ja selle levimus üldpopulatsioonis on teadmata, kuna seda seisundit on raske diagnoosida.

Valgu S puudulikkus on tervetel inimestel, kellel pole venoosse trombemboolia anamneesi, haruldane. Tervete veredoonorite uuringus leiti, et valgu S puudulikkuse perekondliku vormi levimus oli vahemikus 0,03–0,13%. [ 3 ] Kui uuriti valitud rühma patsiente, kellel oli anamneesis korduv tromboos või tromboosi tekkeks oluline perekondlik anamnees, suurenes valgu S puudulikkuse esinemissagedus 3–5%-ni [ 4 ], [ 5 ].

Uuringud, mis näitavad valgu S taseme ja venoosse trombemboolia riski vahelise seose kliinilist olulisust, viitavad diagnoosimiseks vajaliku valgu S lävitaseme langusele. See omakorda muudaks haiguse levimust. [ 6 ] Ameerika ja Euroopa uuringute andmed ei näidanud valgu S puudulikkuse levimuses erinevusi. Jaapani populatsioonis on valgu S puudulikkuse levimus aga suurem: see on 12,7% venoosse trombembooliaga patsientidel ja umbes 0,48–0,63% üldpopulatsioonis. [ 7 ]

Tervetel inimestel on S-valgu puudulikkus haruldane. 3788 inimesega läbi viidud uuringus oli perekondliku S-valgu puudulikkuse levimus 0,03–0,13%. Patsientidel, kellel on perekondlik tromboosi anamnees või korduv tromboos, suureneb S-valgu puudulikkuse esinemissagedus 3–5%-ni.

Põhjused valgu S puudulikkus

Valgu S puudulikkus võib olla kaasasündinud või omandatud. PROS1 geeni mutatsioonid põhjustavad kaasasündinud valgu S puudulikkust. [ 8 ] Enamik PROS mutatsioone on punktmutatsioonid, näiteks transversioonmutatsioonid, mis tekitavad enneaegse stoppkoodoni ja seega lühenenud valgu S molekuli. [ 9 ], [ 10 ] On kirjeldatud üle 200 PROS mutatsiooni, mis võivad viia kolme erineva valgu S puudulikkuse vormini:

• 1. tüüp: kvantitatiivne defekt, mida iseloomustab madal koguvalgu S (TPS) ja vaba valgu S (FPS) tase koos valgu S aktiivsuse vähenemisega.
• Tüüp 2 (tuntud ka kui tüüp 2b): vähenenud S-valgu aktiivsus normaalse TPS- ja FPS-antigeenide tasemega.
• Tüüp 3 (tuntud ka kui tüüp 2a): kvantitatiivne defekt, mida iseloomustab normaalne TPS-i tase, kuid vähenenud FPS-i tase ja valgu S aktiivsus.

Valgu S puudulikkus on autosoom-dominantne haigus. Heterosügootsetel inimestel põhjustavad ühe koopia mutatsioonid kerget valgu S puudulikkust, samas kui homosügootsete mutatsioonidega inimestel on raske valgu S puudulikkus.

Valgu S taseme omandatud kõikumiste põhjused võivad olla järgmised:

• K-vitamiini antagonistidega ravi.
• Kroonilised infektsioonid.
• Raske maksahaigus.
• Süsteemne erütematoosne luupus.
• Müeloproliferatiivsed haigused.
• Nefriitiline sündroom.
• Dissemineeritud intravaskulaarne koagulatsioon (DIC). [ 11 ]
• Venoosse trombemboolia risk on suurenenud ka suukaudseid rasestumisvastaseid vahendeid võtvatel patsientidel ja rasedatel naistel.[ 12 ],[ 13 ]

Pathogenesis

Valk S on valk C mitteensümaatiline kofaktor faktorite Va ja VIIIa inaktiveerimisel ning sellel on valk C-st sõltumatu antikoagulantne toime.

Nagu ka valk C, sõltub ka valk S K-vitamiinist ja seda sünteesitakse maksas. Vereringes esineb see kahes vormis: vaba valk S ja valk S, mis on seotud komplemendi komponendiga C4. Tavaliselt on 60–70% valkust S seotud komplemendi komponendiga C4, mis on klassikalise komplemendi raja regulaator. Valgu S seondumise tase komplemendi komponendiga C4 määrab vaba valgu S sisalduse. Ainult valgu S vaba vorm toimib aktiveeritud valgu C (APC) kofaktorina.

Tavaliselt on valgu S tase plasmas 80–120%. Raseduse ajal on nii vaba kui ka seotud valgu S tase vähenenud ning on 60–80% ja postoperatiivsel perioodil veelgi madalam.

Valgu S puudulikkus pärandub autosomaalselt dominantsel viisil. Geenimutatsiooni kandjad on sageli heterosügootsed, homosügootsed kandjad on haruldased. On leitud, et valgu S geen asub 3. kromosoomis. Praegu on teada kuni 70 valgu S geeni mutatsiooni. Pärilik valgu S puudulikkus võib olla kahte tüüpi:

• I tüüp - komplemendi C4 komponendiga seotud vaba valgu S taseme langus normi piires;
• II tüüp – vaba ja seotud S-valgu tase on vähenenud. Teadlaste sõnul on raseduse katkemise sagedus 16,5%. Surnult sündimine on sagedasem kui varajane raseduse katkemine.

Plasmavalgu S heterosügootne puudulikkus soodustab venoosse trombemboolia teket ning sarnaneb geneetiliselt, levimuse, laboratoorsete testide, ravi ja ennetamise poolest valgu C puudulikkusega. Homosügootne valgu S puudulikkus võib põhjustada vastsündinul fulminantset purpurat, mida ei saa kliiniliselt eristada homosügootse valgu C puudulikkusest. Omandatud valgu S (ja valgu C) puudulikkus tekib dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni, varfariinravi ja L-asparaginaasi manustamise korral. Diagnoos pannakse kogu ja vaba valgu S antigeeni tuvastamise teel. (Vaba valk S on vorm, mis ei ole seotud C4b valguga.)

Sümptomid valgu S puudulikkus

Heterosügootse S-valgu puudulikkuse ja kergelt vähenenud S-valgu aktiivsusega patsientide sümptomite raskusaste võib olla erinev. Peaaegu pooltel S-valgu puudulikkusega inimestest tekivad sümptomid enne 55. eluaastat.[ 14 ] Venoossed trombootilised sündmused (VTE), sealhulgas parenhüümi trombid, süvaveenitromboos (DVT), kopsuemboolia (PE) ja eelsoodumus DIC-le, on tavalised kliinilised ilmingud, mõnedel patsientidel esineb ka aju-, selja- või kaenlaaluse veeni tromboos. Mõnedel naistel võib loote kaotus olla S-valgu puudulikkuse ainus ilming. Umbes pooled neist korduvatest VTE episoodidest tekivad tromboosi üldiste riskifaktorite puudumisel. S-valgu mutatsioonide kandjatel esinevate trombootiliste sündmuste riski varieeruvus võib olla tingitud PROS1 mutatsioonide erinevatest funktsionaalsetest tagajärgedest, geeni mittetäielikust penetratsioonist, kokkupuutest trombootiliste riskifaktoritega ning keskkonna- või muudest geneetilistest mõjutustest. [ 15 ] Tromboosi perekondlik anamnees viitab pärilikule trombofiiliale. Tromboos enne 55. eluaastat või korduv tromboos viitab pärilikule trombofiilsele seisundile, näiteks S-valgu puudulikkusele.

Raske S-valgu puudulikkus, mis tuleneb kaasasündinud homosügootsetest mutatsioonidest, avaldub vastsündinutel varsti pärast sündi ja sellele on iseloomulik fulmpura. Ilma varajase diagnoosi ja ravita jäävad haiged harva lapsepõlve.

Diagnostika valgu S puudulikkus

Valgu S puudulikkuse diagnostiline testimine viiakse läbi funktsionaalsete testide, sh koagulatsioonitestide ja ensüümimmunosorbenttesti (ELISA) abil, et määrata valgu S aktiivsuse taset.[ 16 ]

S-antigeeni valk

Valgu S antigeeni saab tuvastada kogu antigeenina või vaba valgu S antigeenina. Valgu S vaba vorm on funktsionaalselt aktiivne. Nii vaba kui ka kogu valku S saab mõõta ELISA abil.

Funktsionaalne valk S

Valgu S funktsionaalsed testid on kaudsed ja tuginevad vere hüübimise pikenemisele, mis on tingitud aktiveeritud valgu C (APC) moodustumisest ja selle funktsioonist testis.

Paljud seisundid vähendavad valgu S taset veres nii antigeeni kui ka funktsionaalsetes testides. Nende hulka kuuluvad:

• K-vitamiini puudus.
• Maksahaigus.
• Antagonism varfariiniga vähendab valgu S taset.
• Äge tromboos.
• Rasedus.

Plasmavalgu S tasemed varieeruvad sõltuvalt vanusest, soost ja geneetilistest või omandatud teguritest, nagu hormonaalne staatus või lipiidide metabolism.[ 17 ] Kogu- ja vaba valgu S tasemed on naistel madalamad kui meestel, kuigi kogu valgu S tase suureneb vanusega ja see on naistel hormonaalsete häirete tõttu rohkem väljendunud. Vaba valgu S taset vanus ei mõjuta. Kõige olulisem on see, et faktor V Leideni patsientidel, mis on häire, mis kahjustab valgu C funktsiooni, võib täheldada ekslikult madalat funktsionaalse valgu S taset. Pärast testplasma lahjendamist on saadaval mitu uut kaubanduslikku testi, et täpselt tuvastada valgu S defitsiiti V Leideni haiguses.[ 18 ],[ 19 ]

Rahvusvaheline Tromboosi ja Hemostaasi Ühing (ISTH) liigitab S-valgu defitsiidi kolmeks fenotüübiks, mis põhinevad vabal ja kogu S-valgu antigeenil ning funktsionaalsel S-valgu aktiivsusel, nagu on käsitletud etioloogia osas.

2. tüüpi puudulikkus on haruldane. 1. ja 3. tüüp on kõige levinumad.

Koguvalgu S testid annavad suurepäraseid tulemusi, kuid ei suuda tuvastada 2. ja 3. tüüpi S-valgu defitsiiti. Vaba S-valgu testid võivad olla kasulikuks alternatiiviks, kuigi neil puudub reprodutseeritavus. APC kofaktori aktiivsuse mõõtmist saab kasutada S-valgu defitsiidi kaudse indikaatorina, kuigi nendel testidel on kõrge valepositiivsete tulemuste määr.

PROS1 geeni mutatsioonianalüüs võib olla oluline valgu S defitsiidi diagnoosimisel ning ISTH peab dokumenteeritud mutatsioonide registrit.

Hemostaasi analüüs (vastavalt ISTH-le): PROS1 mutatsioonide diagnoosimiseks kasutatakse DNA sekveneerimist või polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) amplifikatsiooni ja analüüsi, millele järgneb geelelektroforees.

Ravi valgu S puudulikkus

Valkude C ja S puudulikkusega patsiendid ei allu naatriumhepariinile ja trombotsüütidevastastele ainetele. Ägedate trombootiliste tüsistuste korral on aga õigustatud naatriumhepariini ja seejärel madalmolekulaarsete hepariinide kasutamine. Valkude C ja S allikana kasutatakse värskelt külmutatud plasmat koos naatriumhepariiniga. Trombofiilia korral kasutatakse varfariini pikka aega väljaspool rasedust.

Ägeda venoosse trombemboolia korral ravitakse S-valgu puudulikkust. Asümptomaatilistel kandjatel, kellel puuduvad trombootilised sündmused, võib kasutada profülaktikat. Ägeda tromboosi ravi on sama, mis kõigi ägedate venoosse trombemboolia episoodide puhul, olenevalt haiguse raskusastmest ja hemodünaamika stabiilsusest. VTE ravi hõlmab antikoagulantravi, näiteks hepariini (madala molekulmassiga hepariin või fraktsioneerimata), K-vitamiini antagonisti või otsese suukaudse antikoagulandi (DOAC). Esialgne hepariinravi võib hõlmata intravenoosset fraktsioneerimata hepariini või subkutaanset madalmolekulaarset hepariini (LMWH). Hepariini tuleb manustada vähemalt viis päeva, millele järgneb K-vitamiini antagonisti või otsese suukaudse antikoagulandi (DOAC) manustamine. [ 20 ]

Kaasasündinud S-valgu puudulikkusega patsiendid saavad tavaliselt antikoagulantravi pikema aja jooksul, kuni hüübimisaktiivsus on stabiliseerunud vähemalt kahel järjestikusel päeval. Profülaktilist antikoagulatsioonravi varfariiniga jätkatakse 3–6 kuud pärast trombootilist sündmust ja seda tuleks pikendada patsientidel, kellel esinevad kaasuvad veritsushäired.[ 21 ] Eluaegset ravi on soovitatav, kui esimene trombootiline episood on eluohtlik või esineb mitmes või ebatavalises kohas (nt ajuveenid, mesenteerilised veenid). Eluaegset antikoagulatsioonravi ei ole soovitatav, kui trombootilise sündmuse on ajendanud suurem sündmus (trauma, operatsioon) ja tromboos ei ole eluohtlik või hõlmab mitut või ebatavalist kohta.

Profülaktilist ravi tuleks anda ka S-valgu puudulikkusega patsientidele, kellel esinevad trombootiliste sündmuste riskitegurid, näiteks lennureisid, kirurgia, rasedus või pikaajaline immobilisatsioon. Raseduse ajal tuleks esimesel trimestril või pärast 36. nädalat patsiente ravida pigem madalmolekulaarse hepariiniga kui varfariiniga, et vähendada loote ja ema verejooksu riski.[ 22 ]