Skleroderma ja neerukahjustus - põhjused

Sklerodermia põhjuseid pole piisavalt uuritud. Praegu omistatakse haiguse arengus olulist tähtsust keskkonnateguritele. Ebasoodsad eksogeensed ja endogeensed mõjud (infektsioonid, jahtumine, ravimid, tööstus- ja kodukeemia, vibratsioon, stress, endokriinsed häired) mängivad ilmselt geneetilise eelsoodumusega inimestel haiguse arengus käivitavat rolli. Viimast kinnitas teatud histosobivusantigeenide (HLA A9, B8, B35, DR1, DR3, C4A ja teiste) tuvastamine sklerodermiaga patsientidel.

Sklerodermia patogenees hõlmab kolme peamist lüli: nõrgenenud immuunsus, mikrotsirkulatsioon ja fibroos. Kollageenirikka rakuvälise maatriksi liigne kogunemine nahas ja siseorganites süsteemse sklerodermia korral on keerulise patogeneetilise protsessi viimane etapp, mis ühendab immuun-, vaskulaarseid ja fibroosimehhanisme. Nende mehhanismide interaktsiooni tagavad tsütokiinid, kasvufaktorid ja muud mediaatorid, mida toodavad lümfotsüüdid, monotsüüdid, trombotsüüdid, endoteelirakud ja fibroblastid. Viimastel aastatel on kindlaks tehtud immuunhäirete roll veresoonte kahjustuste ja fibroosi tekkes süsteemse sklerodermia korral.

• Immuunsüsteemi talitlushäired. Süsteemse sklerodermia erinevate kliiniliste vormidega patsientidel avastatakse sageli mitmesuguseid autoantikehi, sealhulgas spetsiifilisi - angiogenees, antitopoisomeraas (varem tuntud kui aHm-Scl-70), anti-RNA polümeraas, samuti ANCA, antiendoteliaal jne. Avastatud korrelatsioonid süsteemsele sklerodermiale spetsiifiliste autoantikehade, haiguse kliiniliste ilmingute ja geneetiliste markerite vahel viitavad sellele, et teatud HLA antigeenide kandlus on seotud erinevate antikehade sünteesi ja haiguse erinevate alatüüpide moodustumisega. Seega leiti, et süsteemse sklerodermia difuusse nahavormi korral võivad anti-RNA polümeraasi autoantikehad olla seotud neerukahjustuse suure esinemissageduse ja ebasoodsa prognoosiga ning ANCA-d avastatakse sagedamini kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel.
• Mikrotsirkulatsiooni häired. Mikrotsirkulatsiooni häired mängivad olulist rolli süsteemse sklerodermia patogeneesis. Need põhinevad väikeste arterite endoteeli kahjustusel, mis viib vasospasmi, trombotsüütide aktivatsiooni, intravaskulaarse vere hüübimise tekkeni ja müointimarakkude proliferatsioonini. Nende protsesside lõpptulemuseks on vasokonstriktsioon ja koeisheemia. Endoteelirakkude aktivatsiooni põhjuseks võivad olla nii immuunvahendatud kahjustused (tsütokiinid, antikehad) kui ka mitteimmuunsete faktorite (ringlevad proteaasid, oksüdeeritud lipoproteiinid jne) mõju.
• Fibroformatsiooni häire. Fibroosile eelnevad veresoonte anomaaliad. Vigastusele reageerides vabastavad endoteelirakud mediaatoreid, mis võivad aktiveerida perivaskulaarseid fibroblaste. Süsteemse skleroosiga patsientide fibroblastid sünteesivad liigses koguses fibronektiini, proteoglükaane ja eriti I ja III tüüpi kollageeni, mis viib fibroosini. Endoteeli kahjustuse kohtades aktiveeruvad trombotsüüdid vabastavad kasvufaktoreid, mis süvendavad fibroosi. Seega ei ole liigne fibroformatsioon süsteemse skleroosi korral primaarne häire, vaid pigem tsütokiinide ja teiste mediaatorite koosmõju tulemus arteriaalsetele endoteeli- ja müointimarakkudele ning fibroblastidele. Fibroosi süvendab endoteeli kahjustusest, intravaskulaarsest koagulatsioonist ja vasospasmist tulenev koeisheemia. Süsteemse sklerodermia korral toimuvad mikrotsirkulatsiooni struktuurimuutused on aluseks organite ilmingutele: naha, südame, kopsude, seedetrakti ja neerude kahjustused, mis määravad enamikul juhtudel haiguse prognoosi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Süsteemse sklerodermia patomorfoloogia

Süsteemse sklerodermia neerupatoloogia aluseks on keskmise ja väikese kaliibriga neeruarterite kahjustus. Morfoloogilised muutused varieeruvad sõltuvalt veresoonte kahjustuse raskusastmest ja raskusastmest.

Ägeda sklerodermia nefropaatia korral on makroskoopiliselt täheldatud normaalset neeru suurust ja siledat pinda. Ägeda neerupuudulikkuse korral kroonilise kahjustuse taustal võib neerupind olla granuleeritud, hemorraagiliste laikude ja mitmete infarktidega. Mikroskoopiliselt tuvastatakse kahte tüüpi ägedaid veresoonte kahjustusi:

• intima rakkude, peamiselt interlobulaarsete ja vähemal määral kaararterite turse, limaskesta turse ja proliferatsioon;
• Arterioolide, sealhulgas aferentsete ja eferentsete, samuti glomerulaarsete kapillaaride fibrinoidne nekroos, mis ei erine pahaloomulise arteriaalse hüpertensiooni korral esinevatest muutustest.

Mõlema kahjustuse tüübi tagajärjel aheneb kahjustatud veresoone valendik märkimisväärselt, mida soodustab ka erütrotsüütide agregatsioon ja fragmentatsioon, mis peegeldab trombootilise mikroangiopaatia protsesse. Veresoonte järsk ahenemine viib perfuseeritud koe isheemiani. Kroonilisi vaskulaarseid muutusi esindavad arteriaalse intima fibroelastoos, adventitsiumi kiuline paksenemine ja arterioloskleroos.

Raske ägeda sklerodermia nefropaatia korral tekivad muutused mitte ainult veresoontes, vaid ka glomerulites. Täheldatakse fibriini trombe glomerulaari hilumis või kapillaaride valendikus, mis on fokaalsed või difuussed, mesangiolüüsi ja JGA rakkude hüperplaasiat.

Glomerulite kroonilisi muutusi esindab glomeruloskleroos, mis on sarnane vere intravaskulaarse koagulatsiooni ja glomerulite isheemiaga kaasnevate haiguste - hemolüütiline ureemiline sündroom ja pahaloomuline arteriaalne hüpertensioon - korral täheldatule.

Lisaks veresoonte ja glomerulaarsetele muutustele süsteemse sklerodermia korral täheldatakse ka tubulointerstitsiaalseid muutusi. Ägeda sklerodermia nefropaatia rasketel juhtudel on need kortikaalsed infarktid parenhüümi nekroosiga ja kergematel juhtudel väikeste tubulirühmade infarktid. Kroonilist tubulointerstitsiaalset kahjustust esindab tubulaarne atroofia, fibroos ja interstitsiumi lümfotsütaarne infiltratsioon.

Süsteemse sklerodermia neerukahjustuse kliinilised variandid ja patogenees

Sklerodermia nefropaatia on neerude veresoonte oklusioonikahjustusest tingitud neerupealiste veresoonte patoloogia, mis viib organi isheemiani ja avaldub arteriaalse hüpertensiooni ja erineva raskusastmega neerufunktsiooni häirega. Süsteemse sklerodermia korral on neerukahjustuse kaks vormi - äge ja krooniline.

• Äge sklerodermia nefropaatia (sün. - tõeline sklerodermia neer, sklerodermia neerukriis) on äge neerupuudulikkus, mis tekib süsteemse sklerodermiaga patsientidel muude nefropaatia põhjuste puudumisel ja esineb enamasti raske, mõnikord pahaloomulise arteriaalse hüpertensiooni korral.
• Krooniline sklerodermia nefropaatia on kerge sümptomaatikaga patoloogia, mis põhineb neerude verevoolu vähenemisel koos järgneva SCF vähenemisega. Haiguse algstaadiumis määratakse see endogeense kreatiniini kliirensi (Rebergi test) või isotoopmeetodite abil. Reeglina kaasneb SCF langus minimaalse või mõõduka proteinuuriaga, sageli täheldatakse arteriaalset hüpertensiooni ja kroonilise neerupuudulikkuse esmaseid märke.

Mõlema sklerodermia nefropaatia vormi patogeneesis mängivad peamist rolli nii struktuurilised kui ka funktsionaalsed veresoonkonna häired. Tõelise sklerodermia neeruga patsientidel, sealhulgas raske arteriaalse hüpertensiooni puudumisel, täheldatakse pidevalt ägedaid patomorfoloogilisi muutusi (arteriaalse intima mukoidne turse, arterioolide fibrinoidne nekroos, kapillaarisisese glomerulaarse tromboosi, neeruinfarktid), mis on väljendunud difuusse iseloomuga. Mõnel juhul võib fokaalseid ägedaid muutusi tuvastada mõõduka neerupuudulikkuse, arteriaalse hüpertensiooni või proteinuuriaga patsientidel. Kroonilised muutused arteriaalse intima skleroosi, arterioloskleroosi, glomeruloskleroosi, tubulaarse atroofia ja interstitsiaalse fibroosi vormis on iseloomulikud aeglaselt progresseeruva sklerodermia nefropaatiaga patsientidele, mis avaldub kliiniliselt stabiilse neerupuudulikkuse, mõõduka proteinuuriana koos arteriaalse hüpertensiooniga või ilma. Sarnaseid muutusi võib täheldada patsientidel, kellel on olnud äge sklerodermia nefropaatia, mille järel neerufunktsioon ei ole täielikult taastunud.

Lisaks struktuurimuutustele, mis viivad veresoonte valendiku ahenemiseni, aitab neeruisheemia tekkele kaasa ka väikeste neeruarterite spasm, mis suurendab neerupealise verevoolu häireid. Sklerodermia nefropaatiaga patsientidel peetakse organisiseste veresoonte funktsionaalset vasokonstriktsiooni üldise Raynaud' sündroomi lokaalseks neeruekvivalendiks. Selle nähtuse mehhanism ei ole täielikult mõistetav, kuid neeru-Raynaud' sündroomi teke külmaga kokkupuutel, mida on tõestatud mitmetes uuringutes, näitab sümpaatilise närvisüsteemi olulist rolli.

RAAS-i aktiveerumine on süsteemse sklerodermia neerupatoloogia tekkes väga oluline. Tõelise sklerodermiaga neeruga patsientidel, samuti kroonilise sklerodermia nefropaatia korral mõõduka arteriaalse hüpertensiooni korral, on plasma reniini taseme tõus täheldatud. See asjaolu koos AKE inhibiitorite selge positiivse mõjuga süsteemsele sklerodermiale kinnitab hüpoteesi RAAS-i osalemisest neeruverevoolu häiretes. Selle toime mehhanismi saab esitada järgmiselt. Neerude veresoonte funktsionaalne vasokonstriktsioon avaldub nende struktuurimuutustes, mis viib neeruperfusiooni häireni. Sellest tulenev JGA isheemia kaasneb suurenenud reniini sekretsiooni ja liigse angiotensiin II tekkega, mis omakorda põhjustab neerude üldist ja lokaalset vasokonstriktsiooni, süvendades olemasolevaid häireid. Seega on RAAS-i aktiveerumine sklerodermia nefropaatia korral sekundaarne nähtus, mis aga annab olulise panuse vasokonstriktsiooni ja veresoonte kahjustuse nõiaringi tekesse, mis on neerupatoloogia aluseks.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]