Süljenäärme kasvaja

Epidemioloogilisi ja statistilisi andmeid sellise haiguse nagu süljenäärme kasvaja kohta pole kuni viimase ajani registreeritud. Selle peamised põhjused olid: eraldi statistiliste andmete puudumine; seos teiste ülemiste seedesoonte pahaloomuliste kasvajatega, samuti statistilised vead, demograafilised erinevused ja muud kohalikud tegurid.

Seega Oxfordi Ülikooli koondandmete kohaselt esines aastatel 1963–1980 süljenäärmete kasvajaid Ugandas, Malaias, Malawis, Šotimaal ja Gröönimaal sagedusega 0,4–13,5 juhtu 100 000 elaniku kohta. Pahaloomuliste süljenäärmete kasvajate esinemissagedus varieerub vahemikus 0,4–2,6 juhtu 100 000 elaniku kohta. USAs moodustavad pahaloomulised süljenäärmete kasvajad kuni 6% kõigist pea- ja kaelavähi juhtudest ning kuni 0,3% kõigist pahaloomulistest kasvajatest.

Healoomuliste kasvajate seas on peamine morfoloogiline vorm süljenäärme healoomuline kasvaja - pleomorfne adenoom (85,3%), kusjuures 86% pleomorfsetest adenoomidest lokaliseerub parotiidnäärmes, 6% submandibulaarses, 0,1% sublingvaalses ja 7,8% väiksemates näärmetes. Teisel kohal esinemissageduselt on adenolümfoom (9,2%), teiste morfoloogiliste adenoomide osakaal moodustab 5,5%. Kartsinoomide seas on domineeriv roll adenoidtsüstilisel kartsinoomil (33,3%), kusjuures 59,4% areneb väiksemas, 29% parotiidnäärmes, 10% submandibulaarses ja 1,6% sublingvaalses näärmes.

USA riikliku vähiregistri andmetel moodustavad süljenäärme pahaloomulised kasvajad 6 juhtu 1 000 000 elaniku kohta.

Mis põhjustab süljenäärmete kasvajaid?

Süljenäärme kasvajate põhjused on teadmata, kuid nagu ka teiste kasvajate puhul, arvestatakse kahjulike keskkonnategurite ja geneetiliste kõrvalekallete rolliga. Süljenäärme kasvajaid seostatakse praegu põletikuliste haiguste, seedehäirete, hormonaalsete ja geneetiliste häiretega. On andmeid epideemilise parotiidi rolli kohta, on kindlaks tehtud tegureid, mis kinnitavad pärilike muutuste edasikandumist süljenäärme parenhüümis, samuti muutusi embrüogeneesi protsessis.

Süljenäärme kasvajaid mõjutavate kahjulike keskkonnategurite hulgas on tuntud roll suurtes kiirgusdoosides. Sagedastel röntgenülevaadetel, radioaktiivse joodi ravil ja liigsel ultraviolettkiirgusel on negatiivne mõju. Kiirguse mõju uuriti Hiroshima ja Nagasaki elanikel 13–25 aastat pärast aatomiplahvatust. Selles populatsioonis täheldati healoomuliste ja pahaloomuliste süljenäärme kasvajate, eriti mukoepidermoidse kartsinoomi suuremat esinemissagedust. Lümfoepitelioomi põhjuste uurimiseks läbi viidud uuringud näitasid, et 11,4% patsientidest oli varem kiirgusega kokku puutunud ja 9,8%-l patsientidest oli süljenäärme kasvaja kiirgusväljas. Paljud autorid osutavad ultraviolettkiirguse võimalikule ohule. Süljenäärme kasvajate esinemissageduse suurenemist on täheldatud isikutel, kes olid varem saanud ioniseerivat kiirgust erinevate pea- ja kaelapiirkonna kasvajate tõttu, sealhulgas lapsepõlves pea dermatomükoosi korral, ja isikutel, keda raviti radioaktiivse joodiga hüpertüreoidismi tõttu. Pea- ja kaelapiirkonna organite sagedane röntgenülevaade aitab samuti kaasa kasvajate tekkele.

Viirused

Onkogeensete viiruste rolli käsitlevad aruanded kinnitavad veenvalt ainult Epsteini-Barri viiruse rolli. Samuti on uuritud tsütomegaloviiruse ja inimese herpesviiruse rolli. Lümfoidse stroomaga kasvajate puhul on korrelatsioon Epsteini-Barri viiruse hulga ja ninaneelu diferentseerumata kartsinoomi vahel. See suhe registreeriti Põhja-Ameerika, Gröönimaa ja Lõuna-Hiina elanike seas. Nende populatsioonide lümfoepiteliaalsel kartsinoomil ja süljenäärmete diferentseerumata kartsinoomil oli sarnane patogeneetiline seos Epsteini-Barri viirusega. Viiruse toime seisneb selle elutähtsa aktiivsuse produkti (onkoproteiini) viimises nende kasvajate epiteeli neoplastilistesse rakkudesse. Nende kasvajate kõrge esinemissagedus eskimote ja Lõuna-Hiina seas on tingitud viiruse onkogeense potentsiaali suurenemisest või geneetilisest eelsoodumusest. Samuti on kinnitust leidnud diferentseerumata parotiidkartsinoomi ja viiruse seos valgenahalistel patsientidel. Samuti on kinnitust leidnud andmed viiruse mõju kohta healoomuliste kasvajate esinemissagedusele. Viiruse mõjul tekivad süljenäärmete epiteelirakkudes muutused lümfoepiteliaalse proliferatsiooni ja põletikuliste muutuste näol, eriti juharakkudes ja B-lümfotsüütides. Viiruse tagajärjel tekivad süljenäärmete kasvajad, eriti adenolümfoom, millele on iseloomulik lümfoepiteliaalne proliferatsioon. 87% -l mitmekordsete või kahepoolsete adenolümfoomide juhtudest leiti Epstein-Barri viiruse muutunud genoomi neoplastiliste oksüfiilsete rakkude tsütoplasmas, võrreldes üksiku adenolümfoomiga, kus viiruse genoomi tuvastati 17% juhtudest (Epstein-Barri viiruse genoomi tuvastati kahepoolsete adenolümfoomide duktaalsete rakkude tsütoplasmas 75% -l juhtudest, üksikute adenolümfoomide juhtudest 33% -l ja väike kogus leiti atsinaarrakkudes). Adenolümfoome kombineeritakse sageli mõnede autoimmuunhaigustega, mis viivad infektsiooni tekkeni ja immuundepressiooni seisundini. Uuringud näitavad Epstein-Barri viiruse kapsiidi ja varajaste antigeenide suhtes kõrget O-antikehade taset; statistiliselt oluline on ka H1-A-DR6 antigeenide vaheline seos. Hiina populatsioonis on teada viiruse põhjustatud infektsiooni märkimisväärne levimus, kusjuures Epstein-Barri lümfoepitelioomide esinemissagedus on kõrge (25% kõrvanäärme kasvajate hulgas). Esitatud andmed kinnitavad rolli Epsteini-Barri viirus adenolümfoomi patogeneesis.

Suitsetamine

Suitsetamise mõju etioloogiale kinnitavad paljud autorid. Näiteks Itaalia ja Ameerika teadlased osutavad seosele suitsetamise ja adenolümfoomi vahel. Nad märgivad adenolümfoomi esinemist 87%-l ja pleomorfset adenoomi 35%-l pikaajalistest ja rasketest suitsetajatest. Suitsetamine ei põhjusta aga süljenäärme pahaloomulisi kasvajaid.

Elukutse

On näidatud mõnede elukutsete mõju süljenäärmete kasvajatele. Need on kummi-, metallurgia-, puidutöötlemis-, autotööstuse, asbestikaevanduste, keemialaborite, ilusalongide ja juuksurisalongide töötajad. Nad puutuvad tootmisprotsessi käigus kokku plii, nikli, räni, kroomi, asbesti ja tsemenditolmu komponentidega.

Toitumine

Süljenäärmete kasvajate võimalike riskitegurite hulka kuuluvad petrooleumi kasutamine toiduvalmistamisel, kõrge kolesteroolitase ja vähene vitamiinide tarbimine. Kollaste köögiviljade, puuviljade ja taimsete toitude vähene tarbimine avaldab kahjulikku mõju.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hormoonid

Süljenäärme normaalses ja kasvajalises koes on tuvastatud endogeenset hormonaalset aktiivsust. Normaalses süljenäärme koes on östrogeeniretseptoreid leitud 80% juhtudest nii naistel kui ka meestel ning pooltel naiste süljenäärme kasvajate juhtudest on tuvastatud östrogeeni ekspressioon, nagu ka hormoonsõltuva rinnavähi puhul. Publikatsioonid näitavad väikese arvu östrogeeniretseptorite esinemist atsinaarrakkudes ja mukoepidermoidses kartsinoomis; neid leidub adenoidtsüstilises kartsinoomis ja need puuduvad süljenäärme juhadest pärinevates kasvajates. Progesterooni retseptoreid on leitud normaalses süljenäärme koes mõnedes pleomorfsetes adenoomides; sellel asjaolul ei ole aga prognostilist tähtsust. Androgeeniretseptoreid leidub enam kui 90% juhakartsinoomidest. Androgeeniretseptorite immunoreaktiivsus on iseloomulik kõigile süljenäärme juhavähkidele, pleomorfsetele adenokartsinoomidele ja basaalrakulistele adenokartsinoomidele. Umbes 20% mukoepidermoidsetest, atsinaarrakkudest ja adenoidtsüstilistes kartsinoomidest on androgeeniretseptorite suhtes positiivsed.

Sülje onkogeenide geenimutatsioonid

Viimastel aastatel läbi viidud healoomuliste ja pahaloomuliste süljenäärmekasvajate kromosoom- ja geenimutatsioonide tsütogeneetilised ja molekulaarsed uuringud on laiendanud kasvajaprotsessi eduka diagnostika, ravi ja prognoosimise võimalusi. Spetsiifilised struktuurilised kromosoommuutused erinevat tüüpi süljenäärmekasvajates tulenevad geneetilise materjali liikumisest, mis hõlmab pleomorfse adenoomi puhul 8. kromosoomi, mukoepidermoidse kartsinoomi puhul 11. kromosoomi ja adenoidtsüstilise kartsinoomi puhul 6. kromosoomi translokatsiooni.

Vahelduvatest kromosoomidest on enim uuritud adenokartsinoomide Y-kromosoom. Keelejuure mukoepidermoidses kartsinoomis on trisomia 5. geeni kirjeldatud ebanormaalse karüotüübina. Polüsoomilised kromosoomid 3 ja 17 on olulised adenoidtsüstilise kartsinoomi puhul; huvi pakub ka sellel kromosoomil asuv kasvaja supressorgeen.

Geneetiliste kõrvalekallete analüüs näitab enamiku kromosoomipiirkondade mikrosatelliidi duplikatsiooni ja olukorda, kus polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) reaktsioon suureneb. See on tundlik marker, mis tuvastab replikatsioonivigu ja genoomseid mutatsioone. Pleomorfse adenoomi ja adenoidtsüstilise kartsinoomi korral on kadunud alleelne geen 12p kromosoomis (35% juhtudest) ja 19q kromosoomis (40% juhtudest). Mukoepidermoidse kartsinoomi korral on kadu 50% ja suurem 2q, 5p, 1, 2p ja 16q juhtudest. Enamik pleomorfseid adenoome kaotab alleelse geeni 8. kromosoomis, mida täheldatakse 53%-l pahaloomulistest ja 41%-l healoomulistest kasvajatest. Heterosügootse geeni kaotanud pahaloomulised kasvajad omandavad agressiivsed omadused ja healoomulise pleomorfse adenoomi muutumine pahaloomuliseks kasvajaks on seotud muutustega 17. kromosoomi pinnal.

Seega põhjustab alleeligeeni ja heterosügootse geeni (LOH) kadumine muutusi mukoepidermoidses kartsinoomas kromosoomides 1, 2p ja 19q, adenoidtsüstilise kartsinoomi kromosoomis 8 ja pahaloomuliste kasvajate paljudes kromosomaalsetes tsoonides LOH, mis kinnitab geneetiliste muutuste olulisust kasvaja tekkes süljenäärmete jaoks. Kaasaegsed uuringud on võimaldanud isoleerida geene, mis hõlmavad süljenäärmeid kasvajaprotsessis. Onkogeenid aktiveeritakse ja supressorgeenid inaktiveeritakse.

Tuntuim kasvaja supressorgeen p53 asub 17. kromosoomis (p13) ja seda tuvastatakse sageli mõnedes süljenäärme healoomulistes ja eriti pahaloomulistes kasvajates. p53 geeni mutatsiooniprodukt akumuleerub neoplastilise raku tuumas ja seda leiti 3-l (11%) 26 healoomulisest ja 31-l (67%) 46 pahaloomulisest kasvajast kõrvanäärmes. Aruanded näitavad, et p53 aberratsioonid olid seotud piirkondlike ja kaugete metastaasidega. Mutatsioonid p53 ja/või p53 valgu ekspressioonis esinevad enamikus süljenäärme kasvajates, sealhulgas adenoidsetes tsüstilistes kartsinoomides, süljenäärmejuhade adenokartsinoomides ja kartsinoomides, pleomorfsetes adenoomides ja kartsinoomides, samuti mukoepidermoidsetes ja lamerakk-kartsinoomides. Toimub GC-rakkude transformatsioon kasvajarakkudeks. Suurenenud p53 ekspressioon mõjutab angiogeneesi soodustavaid tegureid. E-kadheriini ekspressiooni puudumine või vähenemine on adenoidse tsüstilise kartsinoomi tundlik prognostiline marker, mis kinnitab geeni kasvaja supressiooni rolli.

Onkogeenide c-erbB-2 (HER-2, pei) uuring kinnitab analoogiat süljenäärme kasvajate ja rinnanäärme kasvajate vahel. 35%-l süljenäärme kasvajaga patsientidest tuvastati suurenenud protoonkogeenide hulk, nende struktuuri keerukus ja nende valkude ekspressioon ning see korreleerus kasvaja agressiivsusega, eriti adenoidsete tsüstiliste kartsinoomide ja suurte süljenäärmete adenokartsinoomide korral. c-erb-B2 üleekspressiooni tuvastati 47%-l Warthini kasvajatest ja 33%-l pleomorfsetest adenokartsinoomidest.

Transmembraanset tüüpi türosiinkinaasi retseptorit kodeeriva proto-onkogeeni C-Kit ekspressiooni tuvastati GS-i adenoidtsüstilistes ja müoepiteliaalsetes vähkides ning see puudus teistes morfoloogilistes kartsinoomitüüpides. Ühelgi seda geeni ekspresseerival kasvajal ei olnud geenimutatsioone eksonites 11 ja 17. Uuringute tulemused rõhutavad geenide aktiveerimise mehhanismide ja teiste geneetiliste häirete võimalikku olulist rolli. Selle geeni edasised uuringud näitasid selle kõrget ekspressiooni mõnedes teistes süljenäärme kasvajates (sealhulgas monomorfsetes adenoomide tüüpides). 

Süljenäärme kasvajad: tüübid

Süljenäärme kasvajad on mitmekesine ja keeruline kasvajate rühm, mistõttu on nende klassifitseerimine keeruline. Pahaloomulisuse morfoloogilised tunnused ei kajastu alati kasvaja kliinilises ilmingus. Iga nosoloogilise üksuse kliinilisi ja morfoloogilisi tunnuseid on peaaegu võimatu väljendada ja esitada ühes klassifikatsioonis. Seetõttu on patoloogide uuritud süljenäärme kasvajaid täiustatud tänapäevaste andmete kogunemisega ning need vormistati WHO poolt 1972. aastal vastu võetud rahvusvaheliseks histoloogiliseks klassifikatsiooniks, mida WHO täiendas ja kiitis heaks 1991. aastal. See ei tähenda aga, et kasvajate patomorfoloogiat oleks põhjalikult uuritud. Kaasaegsed ultrastruktuurilised uuringud aitavad mitte ainult ette kujutada kasvaja morfoloogilist olemust, vaid ka määrata pahaloomulisuse astet ja ravivastust.

Kodumaiste onkoloogide poolt kasutatud klassifikatsioon hõlmas kolme kasvajate rühma:

1. Süljenäärme healoomuline kasvaja:
   • epiteeli (adenoom, adenolümfoom, segakasvaja);
   • sidekude (fibroom, hemangioom, kondrooma jne);
2. Süljenäärme lokaalselt destruktiivne kasvaja:
   • mukoepidermoidne kasvaja, tsülindroom.
3. Süljenäärme pahaloomuline kasvaja:
   • epiteeli (vähk);
   • sidekude (sarkoom jne);
   • pahaloomuline, arenenud healoomulistest kasvajatest;
   • sekundaarne (metastaatiline).

Milline on süljenäärme kasvaja prognoos?

Peamised prognostilised ja prediktiivsed tegurid mõjutavad ellujäämist. Nende hulka kuuluvad morfoloogilised kriteeriumid (histoloogiline tüüp ja kasvaja pahaloomulisuse aste), etioloogia, lokaliseerimine, kasvajaprotsessi levimus ja terapeutilise sekkumise meetodid. Ravi efektiivsuse hindamise objektiivsete kriteeriumide uurimine võimaldab ennustada haiguse tulemust. Nendest kriteeriumidest on kõige olulisemad ägenemiste ja metastaaside sagedus. Kõige ilmekam korrelatsioon on prognoosi ja kasvajaprotsessi kliinilise staadiumi vahel, mis rõhutab diagnoosi võimalikult varajase panemise olulisust. On näidatud, et mikroskoopiline diferentseerumisaste ("aste") ja kasvaja tüüp on sõltumatud prognostilised tegurid ja mängivad sageli olulist rolli raviprotsessi optimeerimisel. Paljude kasvajate kalduvus ägenemisele, piirkondlikele ja kaugetele metastaasidele näitab paljudel juhtudel vajadust kasutada agressiivsemaid esialgseid ravitaktikaid. Haiguse kliinilise staadiumi ja kasvaja diferentseerumisastme ("aste") vaheline seos näitab kasvaja bioloogilist omadust, võimaldab ennustada haiguse arengu etappe (kliinilist kulgu) ja ravivastust. Prognostiliste tegurite mõjul iga kasvaja morfoloogilise tüübi puhul on oma omadused. Süljenäärme healoomulise kasvaja prognoosi peamiseks teguriks on piisav kirurgiline sekkumine. Mõnede kasvajate bioloogilised tunnused avalduvad aga kalduvuses retsidiividele ja pahaloomulisusele. Seega süljenäärme kasvaja, basaalrakuline adenoom, tavaliselt ei retsidiivi, välja arvatud membraanne tüüp, mis kordub umbes 25% juhtudest. On teateid basaalrakulise adenoomi pahaloomulisest transformatsioonist, kuigi see on äärmiselt haruldane. Kirurgilise ravi (parotidektoomia või enukleatsioon) järgsed retsidiivid esinevad 2–2,5% juhtudest, mis on peamiselt tingitud kasvaja kasvu multifokaalsest olemusest. Adenolümfoomi prognostiliste ja prediktiivsete tegurite osas tuleb öelda, et adenolümfoomi pahaloomulisus on haruldane - umbes 1% juhtudest. Pahaloomuline kasvaja võib puudutada epiteeli- või lümfoidkomponenti. Mõnedel patsientidel on anamneesis kiirgusega kokkupuude. Adenolümfoom esineb mõnikord kombinatsioonis teiste süljenäärme healoomuliste kasvajatega, eriti sageli pleomorfse adenoomiga. On uuringuid, mis näitavad "ekstrasülje" kasvajate sageduse suurenemist adenolümfoomi korral. Siin selgitab suitsetamine tõenäoliselt adenolümfoomi ja kopsu-, kõri- ja põievähi ühist etioloogiat, samas kui teised kasvajad (neeruvähk, rinnavähk jne) esindavad ilmselt juhuslikku kombinatsiooni.

Adenoidse tsüstilise kartsinoomi puhul on määravaks histoloogiline tüüp, kasvaja lokaliseerimine, kliiniline staadium, luukahjustuste olemasolu ja kirurgilise resektsiooni servade seisund. Üldiselt on kribriformsetest ja torukujulistest struktuuridest koosnevatel kasvajatel vähem agressiivne kulg kui neil, millel on tahked alad, mis hõlmavad 30% või rohkem kasvaja pindalast. Haiguse kliinilisel staadiumil on prognoosile oluline mõju. Teistes uuringutes ebaõnnestusid katsed kinnitada "astme" prognostilist väärtust ning kliinilise staadiumi ja kasvaja suuruse prognostilist väärtust kui kliinilise tulemuse kõige püsivamaid tegureid nendel patsientidel vaadati üle. Viieaastane elulemus on 35%, kuid kaugemad tulemused on oluliselt halvemad. 80–90% patsientidest sureb 10–15 aasta pärast. Erinevatel andmetel esineb lokaalseid ägenemisi 16–85% juhtudest. Retsidiiv on tõsine märk ravimatusest. Lümfisõlmede haaratus on haruldane, ulatudes 5% kuni 25%, esinedes tavaliselt submandibulaarses lümfisõlmes paiknevate kasvajate puhul, mis on tingitud otsesest levikust lümfisõlme, mitte metastaasidest. Kaugmetastaasid esinevad 25–55%-l adenoidse tsüstilise kartsinoomi juhtudest; metastaaside kõige levinumad kohad on kopsud, luud, aju ja maks. Ainult 20% kaugete metastaasidega patsientidest elab 5 aastat või kauem. Perineuraalse invasiooni mõju elulemusele on vastuoluline. Valikuliseks raviks on lai radikaalne lokaalne ekstsisioon, millele järgneb kiiritusravi. Kiiritusravi üksi või kombinatsioonis keemiaraviga on retsidiivide või metastaatilise haiguse ravis piiratud eduga, kuid parandab tulemusi, kui seda kasutatakse lokaalselt mikroskoopiliselt jääkhaiguse kontrollimiseks. Keemiaravi väärtus atsinaarrakkude kartsinoomi korral on piiratud ja vajab täiendavaid uuringuid.