Süsteemne põletikuline reaktsioonisündroom ja sepsis

Põletik on tüüpiline kaitsereaktsioon lokaalsetele kahjustustele. Põletiku olemuse käsitluste areng peegeldab suures osas organismi reageeringut kahjustavate tegurite mõjule käsitlevate fundamentaalsete üldbioloogiliste kontseptsioonide arengut. Uute andmete üldistamine on võimaldanud meil jõuda kvalitatiivselt uuele tasemele põletiku mõistmisel kui üldise patoloogilise protsessi mõistmisel, mis on paljude kriitiliste seisundite, sealhulgas sepsise, raskete põletuste ja mehaaniliste traumade, destruktiivse pankreatiidi jne patogeneesi aluseks.

Põletiku tänapäevaste kontseptsioonide peamine sisu

Põletikul on adaptiivne iseloom, mis on põhjustatud keha kaitsemehhanismide reaktsioonist lokaalsele kahjustusele. Klassikalised lokaalse põletiku tunnused - hüpereemia, lokaalne temperatuuri tõus, turse, valu - on seotud:

• postkapillaarsete venulite endoteelirakkude morfofunktsionaalne ümberkorraldamine,
• vere hüübimine postkapillaarsetes venulites,
• leukotsüütide adhesioon ja transendoteliaalne migratsioon,
• komplemendi aktiveerimine,
• kininogenees
• arterioolide laienemine,
• nuumrakkude degranulatsioon.

Põletikumediaatorite seas on eriline koht tsütokiinide võrgustikul, mis kontrollib immuun- ja põletikulise reaktiivsuse rakendamise protsesse. Tsütokiinide peamised tootjad on T-rakud ja aktiveeritud makrofaagid, aga erineval määral ka muud tüüpi leukotsüüdid, postkapillaarsete venulite endoteliotsüüdid, trombotsüüdid ja mitmesugused stroomarakud. Tsütokiinid toimivad peamiselt põletikukoldes ja reageerivates lümfoidorganites, täites lõppkokkuvõttes mitmeid kaitsvaid funktsioone.

Väikestes kogustes on mediaatorid võimelised aktiveerima makrofaage ja trombotsüüte, stimuleerides adhesioonimolekulide vabanemist endoteelist ja kasvuhormooni tootmist. Arenevat ägeda faasi reaktsiooni kontrollivad põletikulised mediaatorid interleukiinid IL-1, IL-6, IL-8, TNF, aga ka nende endogeensed antagonistid nagu IL-4, IL-10, IL-13, TNF lahustuvad retseptorid, mida nimetatakse põletikuvastasteks mediaatoriteks. Normaalsetes tingimustes loob tasakaalu säilitamine põletikuliste ja põletikuvastaste mediaatorite vahel eeldused haavade paranemiseks, patogeensete mikroorganismide hävitamiseks ja homöostaasi säilitamiseks. Ägeda põletiku süsteemsed adaptiivsed muutused hõlmavad järgmist:

• neuroendokriinse süsteemi stressireaktsioonid,
• palavik,
• neutrofiilide vabanemine vereringesse veresoonte ja luuüdi depoodest,
• suurenenud leukopoeesi luuüdis,
• ägeda faasi valkude hüperproduktsioon maksas,
• Üldistunud immuunvastuse vormide areng.

Põhiliste põletikku soodustavate tsütokiinide normaalne kontsentratsioon veres ei ületa tavaliselt 5–10 pg/ml. Raske lokaalse põletiku või selle kulgu piiravate mehhanismide rikke korral võivad mõned tsütokiinid – TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-β, γ-INF – sattuda süsteemsesse vereringesse, avaldades pikaajalist mõju peale primaarse kolde. Sellistel juhtudel võib nende sisaldus veres ületada normaalseid väärtusi kümneid ja isegi sadu kordi. Kui regulatiivsed süsteemid ei suuda homöostaasi säilitada, hakkavad domineerima tsütokiinide ja teiste mediaatorite hävitavad toimed, mis viib kapillaarse endoteeli läbilaskvuse ja funktsiooni halvenemiseni, DIC-sündroomi tekkeni, süsteemse põletiku kaugete fookuste tekkeni ja organite düsfunktsiooni tekkeni. Süsteemse põletiku sekundaarsete humoraalsete tegurite hulka kuuluvad praktiliselt kõik teadaolevad endogeensed bioloogiliselt aktiivsed ained: ensüümid, hormoonid, ainevahetusproduktid ja regulaatorid (kokku üle 200 bioloogiliselt aktiivse aine).

Mediaatorite koosmõju moodustab süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomi (SIRS).

Selle arengus hakati eristama kolme peamist etappi.

1. etapp. Tsütokiinide lokaalne tootmine vastusena infektsioonile

Põletikumediaatorite seas on eriline koht tsütokiinide võrgustikul, mis kontrollib immuun- ja põletikulise reaktiivsuse rakendamise protsesse. Tsütokiinide peamised tootjad on T-rakud ja aktiveeritud makrofaagid, aga erineval määral ka muud tüüpi leukotsüüdid, postkapillaarsete veenide (PCV) endoteliotsüüdid, trombotsüüdid ja mitmesugused stroomarakud. Tsütokiinid toimivad peamiselt põletikukoldes ja reageerivate lümfoidorganite territooriumil ning täidavad lõppkokkuvõttes mitmeid kaitsefunktsioone, osaledes haavade paranemise protsessides ja keharakkude kaitsmisel patogeensete mikroorganismide eest.

2. etapp: Väikeste tsütokiinide koguste vabanemine süsteemsesse vereringesse

Väikesed mediaatorite kogused on võimelised aktiveerima makrofaage, trombotsüüte, adhesioonimolekulide vabanemist endoteelist ja kasvuhormooni tootmist. Arenevat ägeda faasi reaktsiooni kontrollivad põletikulised mediaatorid (interleukiinid IL-1, IL-6, IL-8, tuumorinekroosifaktor (TNF) jne) ja nende endogeensed antagonistid, nagu IL-4, IL-10, IL-13, TNF lahustuvad retseptorid jne, mida nimetatakse põletikuvastasteks mediaatoriteks. Säilitades normaalsetes tingimustes tasakaalu ja kontrollitud suhteid põletikuliste ja põletikuvastaste mediaatorite vahel, luuakse eeldused haavade paranemiseks, patogeensete mikroorganismide hävitamiseks ja homöostaasi säilitamiseks. Süsteemsete adaptiivsete muutuste hulka ägeda põletiku ajal kuuluvad neuroendokriinse süsteemi stressreaktiivsus, palavik, neutrofiilide vabanemine vereringesse veresoonte ja luuüdi depoodest, suurenenud leukopoeesi luuüdis, ägeda faasi valkude hüperproduktsioon maksas ja üldistatud immuunvastuse vormide teke.

3. etapp. Põletikulise reaktsiooni üldistamine

Raske põletiku või selle süsteemse puudulikkuse korral võivad teatud tüüpi tsütokiinid TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, transformeeriv kasvufaktor β, IFN-γ (viirusinfektsioonide korral) tungida süsteemsesse vereringesse ja akumuleeruda seal kogustes, mis on piisavad nende pikaajalise toime avaldumiseks. Regulatiivsete süsteemide võimetuse korral homöostaasi säilitada hakkavad domineerima tsütokiinide ja teiste mediaatorite hävitavad toimed, mis viib kapillaarse endoteeli läbilaskvuse ja funktsiooni halvenemiseni, DIC-sündroomi tekkeni, süsteemse põletiku kaugete fookuste tekkeni ning mono- ja polüorganfunktsiooni häirete tekkeni. Igasugused homöostaasi häired, mida immuunsüsteem võib tajuda kahjuliku või potentsiaalselt kahjulikuna, võivad ilmselt toimida ka süsteemse kahjustuse teguritena.

SVR-sündroomi selles etapis on põletikuvastaste ja -vastaste mediaatorite interaktsiooni seisukohast võimalik tinglikult eristada kahte perioodi.

Esimene, algperiood on hüperinflammatsiooni periood, mida iseloomustab äärmiselt kõrge kontsentratsiooniga põletikuliste tsütokiinide, lämmastikoksiidi, vabanemine, millega kaasneb šoki teke ja mitme organi puudulikkuse sündroomi (MOFS) varajane teke. Kuid juba sel hetkel toimub põletikuvastaste tsütokiinide kompenseeriv vabanemine, nende sekretsiooni kiirus, kontsentratsioon veres ja kudedes suureneb järk-järgult koos põletikumediaatorite sisalduse paralleelse vähenemisega. Tekib kompenseeriv põletikuvastane reaktsioon, mis on kombineeritud immunokompetentsete rakkude funktsionaalse aktiivsuse vähenemisega - "immuunparalüüsi" periood. Mõnedel patsientidel registreeritakse geneetilise determinatsiooni või keskkonnategurite poolt muudetud reaktsioonivõime tõttu kohe stabiilse põletikuvastase reaktsiooni teke.

Süsteemse põletiku ja "klassikalise" põletiku põhilised erinevused väljenduvad süsteemse reaktsiooni tekkes primaarsele muutusele. Sellisel juhul kaotavad põletikulised mehhanismid oma kaitsva funktsiooni kahjustustegurite lokaliseerimisel ja muutuvad ise patoloogilise protsessi peamiseks liikumapanevaks jõuks.

Põletikuliste mediaatorite kogunemist veres ja sellega kaasnevaid kliinilisi muutusi peetakse SIRS-iks. Põletiku olemuse ideede vormistamine SIRS-i kujul oli teatud määral juhuslik; sepsissündroomi mõiste võeti kasutusele, et kliiniliste uuringute käigus sepsisega patsientide rühma täpsemalt määratleda. Järgmine samm oli otsustav - sepsise määratlemise ülesande kallal töötades sõnastas 1991. aasta Ameerika Rindkerearstide Kolledži/Kriitilise Meditsiini Ühingu konsensuskonverents, mis põhines põletiku valdkonna fundamentaaluuringutel, SIRS-i kontseptsiooni, rõhutades selle mittespetsiifilisust.

Sepsise patogenees

Sepsise patogeneesi kujundliku definitsiooni sõnastas I. V. Davõdovsky 1930. aastatel: „Nakkushaigus on kahepoolse tegevuse omapärane peegeldus; sellel pole midagi ühist ei banaalse joobe ega mürgiste ainete abil toime pandud „agressori” rünnakuga.“

Nakkuse põhjuseid tuleb otsida organismi füsioloogiast, mitte mikroobi füsioloogiast."

21. sajandil (2001) kajastus see definitsioon PIRO kontseptsioonis, mis pakub välja 4 seost sepsise patogeneesis. Eelsoodumus, sealhulgas mitmesugused geneetilised tegurid (Toll-tüüpi retseptorite geneetiline polümorfism, IL-1, TNF, CD14 geenide kodeerimise polümorfism jne), kaasuvate haiguste esinemine, immunosupressioon, vanusefaktor, infektsioon, patogeneesifaktorid, kahjustuse lokaliseerimine, organismi reaktsioon infektsioonile - SVR sündroom ja organite düsfunktsioon.

PIRO kontseptsioon

Tegur	Iseloomulik
Eelsoodumus	Vanus, geneetilised tegurid, kaasuvad haigused, immunosupressiivne ravi jne.
Nakkus (nakkus)	Nakkusallika patogeeni lokaliseerimine
Vastus	Nakkusprotsessi kliinilised ilmingud (nt kehatemperatuur, pulss, leukotsütoosi aste, prokaltsitoniini kontsentratsioon, C-reaktiivne valk)
Elundi talitlushäired	S0FA skaalat kasutatakse elundi talitlushäire astme hindamiseks.

20. sajandi lõpus sepsise tekke patofüsioloogiliste mehhanismide eksperimentaalsed uuringud viisid järeldusele, et sepsise korral esinev mitme organi düsfunktsioon on tingitud põletikuliste tsütokiinide („liigne SIRS“) varasest ja liigsest tootmisest vastusena infektsioonile, kuid tsütokiinivastase ravi ebaõnnestumised on selle kontseptsiooni kahtluse alla seadnud.

„Uus“ patofüsioloogiline kontseptsioon („kaoseteooria“, J. Marshall, 2000) pakub välja mitmesuguseid omavahel interakteeruvaid põletikuvastaseid ja -proaktiivseid mehhanisme. „Süsteemse põletikulise reaktsiooni aluseks ei ole mitte ainult ja mitte niivõrd põletikuvastaste ja -proaktiivsete mediaatorite toime, vaid pigem võnkuvad multisüsteemsed interaktsioonid. Sepsise korral esinev süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroom ei ole monotoonne reaktsioon, vaid kaose sümfoonia.“ Sepsise raskusastme määrajaks on immuunsuse tasakaalustamatus ja kõigi endogeensete nakkusvastase kaitse mehhanismide pärssimine.

Süsteemse põletiku aktiveerumine sepsise korral algab makrofaagide aktiveerumisega. Makrofaagide ja mikroorganismi (nakataja) vaheliseks vahendajaks on nn Toll-tüüpi retseptorid (TLR), mille iga alatüüp interakteerub teatud patogeenide rühma patogeensusfaktoritega (näiteks TLR tüüp 2 interakteerub peptiidglükaani, lipoteihohappe, seente rakuseina jne., TLR tüüp 4 - gramnegatiivsete bakterite lipopolüsahhariidiga).

Gramnegatiivse sepsise patogenees on enim uuritud. Kui gramnegatiivsete bakterite rakuseina lipopolüsahhariid (LPS) satub süsteemsesse vereringesse, seondub see lipopolüsahhariidi siduva valguga (LPS-BP), mis kannab LPS-i makrofaagide CD14 retseptoritele, suurendades makrofaagide vastust LPS-ile 1000 korda. CD14 retseptor kompleksis TLR4 ja MD2 valguga mitmete vahendajate kaudu põhjustab tuumafaktori kappa B (NFKB) sünteesi aktivatsiooni, mis omakorda suurendab põletikku soodustavate tsütokiinide - TNF ja IL-1 - sünteesi eest vastutavate geenide transkriptsiooni.

Samal ajal, kui vereringes on palju lipopolüsahhariidi, mängivad LPS-i ja makrofaagide vahelised "proinflammatoorsed" mediaatorid põletikuvastast rolli, moduleerides immuunvastust ("kaose teooria"). Seega seob LPS-SB vereringes liigse LPS-i, vähendades teabe edastamist makrofaagidele, ja lahustuv retseptor CD14 võimendab monotsüütidega seotud LPS-i ülekannet lipoproteiinidele, vähendades põletikulist vastust.

Süsteemse põletiku moduleerimise rajad sepsise korral on mitmekesised ja praktiliselt uurimata, kuid iga „põletikuline“ lüli muutub teatud olukordades selles „kaoses“ „põletikuvastaseks“ lüliks.

Mittespetsiifiline infektsioonivastane kaitsetegur on komplemendisüsteemi aktiveerimine ning lisaks klassikalistele ja alternatiivsetele komplemendi aktiveerimise radadele on viimastel aastatel tuvastatud lektiini rada, milles mannoosi siduv lektiin (MBL) seondub mikroobirakuga kompleksis seriinproteaasidega (MBL/MASP), lõhustab otseselt C3, aktiveerides mittespetsiifiliselt komplemendisüsteemi.

TNF ja IL-1 kontsentratsiooni suurenemine vereringes saab päästikuks, mis käivitab sepsise patogeneesi peamiste lülide kaskaadi: indutseeritava NO süntaasi aktiveerimine lämmastikoksiidi (II) sünteesi suurenemisega, koagulatsioonikaskaadi aktiveerimine ja fibrinolüüsi pärssimine, kopsude kollageenmaatriksi kahjustus, endoteeli läbilaskvuse suurenemine jne.

IL-1 ja TNF kontsentratsiooni suurenemine veres aktiveerib indutseeritava NO süntaasi, mis viib lämmastikoksiidi (II) sünteesi suurenemiseni. See vastutab organite düsfunktsiooni tekke eest sepsise korral järgmiste mõjude tõttu: vabade radikaalide suurenenud vabanemine, suurenenud läbilaskvus ja šunt, ensüümide aktiivsuse muutused, mitokondrite funktsiooni pärssimine, apoptoosi suurenemine, leukotsüütide adhesiooni, trombotsüütide adhesiooni ja agregatsiooni pärssimine.

TNF ja IL-1, samuti kemoatraktantide olemasolu koldes, viivad leukotsüütide migratsioonini põletikukoldesse, nende adhesioonifaktorite (integriinide, selektiinide) sünteesini, proteaaside, vabade radikaalide, leukotrieenide, endoteliinide ja eikosanoidide sekretsioonini. See viib endoteeli kahjustuseni, põletikuni ja hüperkoagulatsioonini ning need toimed omakorda suurendavad leukotsüütide migratsiooni, adhesiooni ja degranulatsiooni, sulgedes nõiaringi.

Lümfopeenia, põletikku soodustavate T-abistajarakkude 1 "rediferentseerumine" põletikuvastasteks T-abistajarakkudeks 2 ja suurenenud apoptoos on iseloomulikud SIRS-i korral esinevatele vere lümfotsüütide liini häiretele.

Sepsise hemostaasisüsteemi häireid vallandab ka TNF, IL-1.6 kontsentratsiooni suurenemine veres, kapillaarse endoteeli kahjustus koos koefaktori IL-6 ja koefaktori suurenemisega aktiveerib välise hüübimismehhanismi, aktiveerides VII faktorit, TNF inhibeerib looduslikke antikoagulante (valk C, antitrombiin III jne) ja häirib fibrinolüüsi [(näiteks plasminogeeni aktivaatori inhibiitori-1 (PAI-1) aktiveerimise tõttu)].

Seega eristatakse sepsise patogeneesis 3 mikrotsirkulatsioonihäirete peamist lüli: põletikuline reaktsioon infektsioonile (neutrofiilide adhesioon kapillaarse endoteeli külge, kapillaarne "leke", endoteeli kahjustus), koagulatsioonikaskaadi aktiveerimine ja fibrinolüüsi pärssimine.

Süsteemne põletikuline reaktsioon ja organite talitlushäired

Kohalik põletik, sepsis, raske sepsis ja septiline šokk on sama ahela lülid organismi reaktsioonis bakteriaalse, viirusliku või seeninfektsiooni põhjustatud põletikule. Raske sepsis ja septiline šokk moodustavad olulise osa organismi SIRS-ist infektsioonide suhtes ning tekivad süsteemse põletiku progresseerumise tagajärjel koos organite ja nende süsteemide düsfunktsiooniga.

Üldiselt hõlmab elundi talitlushäirete patogenees tänapäevaste teadmiste seisukohast 10 järjestikust etappi.

Süsteemse põletiku aktiveerimine

SIRS moodustub bakteriaalse, viirusliku või seeninfektsiooni, mis tahes laadi šoki, isheemia-reperfusiooni nähtuse, massilise koekahjustuse, bakterite translokatsiooni soolestikust taustal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Algatavate tegurite aktiveerimine

Süsteemsete aktiveerivate faktorite hulka kuuluvad hüübimisvalgud, trombotsüüdid, nuumrakud, kontaktaktivatsioonisüsteemid (bradükiniini tootmine) ja komplemendi aktiveerimine.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [14], [ 15], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Muutused mikrotsirkulatsioonisüsteemis

Vasodilatatsioon ja suurenenud veresoonte läbilaskvus. Kohaliku põletiku korral on nende muutuste eesmärk hõlbustada fagotsüütide tungimist kahjustuskohta. SV aktivatsiooni korral täheldatakse süsteemse veresoonte toonuse langust ja veresoonte endoteeli kahjustust primaarsest fookusest eemal.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Kemokiinide ja kemoatraktantide tootmine

Kemokiinide ja kemoatraktantide peamised toimed:

• neutrofiilide marginaliseerumine,
• põletikku soodustavate tsütokiinide (TNF-α, IL-1, IL-6) vabanemine monotsüütidest, lümfotsüütidest ja mõnedest teistest rakupopulatsioonidest,
• põletikuvastase reaktsiooni aktiveerimine (võimalik)

Neutrofiilide marginatsioon ("adhesioon") endoteeli külge

Lokaalse põletiku korral suunab kemoatraktandi gradient neutrofiilid kahjustuse keskmesse, samas kui SV tekkes infiltreeruvad aktiveeritud neutrofiilid difuusselt perivaskulaarsetesse ruumidesse erinevates organites ja kudedes.

Monotsüütide/makrofaagide süsteemne aktiveerimine.

Mikrotsirkulatsioonivoodi kahjustus

SV initsieerimisega kaasneb vabade radikaalide oksüdatsiooniprotsesside aktiveerimine ja endoteeli kahjustus koos trombotsüütide lokaalse aktiveerimisega kahjustuse kohas.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Kudede perfusioonihäired

Endoteeli kahjustuse, mikrotromboosi tekkimise ja mikrotsirkulatsiooni mõnes piirkonnas perfusiooni vähenemise tõttu võib verevool täielikult peatuda.

Fokaalne nekroos

Verevoolu täielik lakkamine mikrotsirkulatsiooni teatud piirkondades on lokaalse nekroosi põhjuseks. Eriti haavatavad on splanchnicus basseini organid.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Põletikku initsieerivate faktorite taasaktiveerimine

SV tagajärjel tekkiv koenekroos omakorda stimuleerib selle taasaktiveerumist. Protsess muutub autokatalüütiliseks, toetades ennast isegi nakkuskolde radikaalse puhastamise, verejooksu peatamise või mõne muu primaarse kahjustava teguri kõrvaldamise tingimustes.

Septiline šokk tekib liigse vasodilatatsiooni, suurenenud veresoonte läbilaskvuse ja müokardi düsfunktsiooni tagajärjel, mis on tingitud müokardi beeta- ja alfa-adrenergiliste retseptorite aktiivsuse pärssimisest (inotroopse ja kronotroopse vastuse piiramine), NO depressiivsest mõjust kardiomüotsüütidele, endogeensete katehhoolamiinide kontsentratsiooni suurenemisest, kuid efektiivsuse vähenemisest superoksidaasi oksüdeerimise tõttu, beeta-adrenergiliste retseptorite tiheduse vähenemisest, Ca2+ transpordi häirest, müofibrillide Ca2+ tundlikkuse vähenemisest, progresseerudes viib septiline šokk organite ja kudede hüpoperfusioonini, sclerosis multiplexini ja surmani.

Mediaatorite kaskaadi tasakaalutus sepsise korral põhjustab endoteeli kahjustusi ja olulisi hemodünaamilisi häireid:

• suurendada südame väljundmahtu,
• perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemine,
• elundite verevoolu ümberjaotamine,
• müokardi kontraktiilsuse vähenemine.

Septiline šokk tekib liigse vasodilatatsiooni, suurenenud veresoonte läbilaskvuse ja raske hüpotensiooni tagajärjel, mis progresseerub elundite ja kudede hüpoperfusiooniks, sclerosis multiplexiks ja surmaks.

Praegu puuduvad ühtsed ja üldtunnustatud organsüsteemide düsfunktsiooni kriteeriumid. Igapäevases kliinilises praktikas on kõige vastuvõetavamad kriteeriumid A. Baue jt ja SOFA poolt välja pakutud.

Sepsise korral esineva organi düsfunktsiooni kriteeriumid (2000)

Süsteem, organ	Kliinilised ja laboratoorsed parameetrid
Kardiovaskulaarsüsteem	Kliinilised ja laboratoorsed kriteeriumid Süstoolne vererõhk <90 mm Hg või keskmine vererõhk <70 mm Hg 1 tund või kauem, hoolimata hüpovoleemia korrigeerimisest.
Kuseteede süsteem	Uriinieritus <0,5 ml/kg/h 1 tunni jooksul piisava vedelikumahuga või kreatiniini tase tõuseb kaks korda normist kõrgemale
Hingamissüsteem	RD/TO, <250 või kahepoolsete infiltraatide olemasolu röntgenülesvõttel või vajadus mehaanilise ventilatsiooni järele
Maks	Bilirubiini taseme tõus üle 20 μmol/l 2 päeva jooksul või transaminaaside aktiivsuse suurenemine kaks korda või rohkem normist
Koagulatsioonisüsteem	Trombotsüütide arv <100 000 mm3 või 50% langus kõrgeimast väärtusest 3 päeva jooksul
Ainevahetushäire	PH <7,3, leeliseline defitsiit >50 mEq/l, plasma laktaadisisaldus 1,5 korda normist kõrgem
KNS	Glasgow skaalal alla 15 punkti

SOFA (sepsise organpuudulikkuse hindamise) skaala võimaldab kvantitatiivselt määrata organsüsteemide häirete raskusastet. Nullväärtus SOFA skaalal näitab organite talitlushäirete puudumist. Tänapäeval on minimaalsete komponentparameetritega SOFA skaala informatiivsel olulisusel kõige täielikum teaduslik kinnitus, mis võimaldab seda kasutada enamikus kodumaistes meditsiiniasutustes.

Elundisüsteemi talitlushäirete tekke riskifaktorid:

• vanadus
• raske samaaegne patoloogia,
• krooniline alkoholism,
• APACHE-II üldise seisundi raskusastme indeks üle 15 punkti,
• geneetiline eelsoodumus süsteemse põletiku kiireks üldistumiseks.

Sepsise patoloogilise kahjustuse ahela alguses on tavaliselt kopsud. Raske sepsise korral peritoniidi taustal esineb ALI keskmiselt 40–60% juhtudest ja selle kõige raskemat vormi - ARDS-i - diagnoositakse 25–42% juhtudest. Teiste organite/süsteemide funktsionaalne puudulikkus ilmneb ALI taustal 83,7% juhtudest. Sellega seoses on kõige haavatavam organ neerud; neerufunktsiooni häire (RD) toimib MOF-i komponendina 94,8% -l raske kõhuõõne sepsisega patsientidest. Kui oliguuria on 1–3 päeva jooksul üsna kergesti kõrvaldatav, siis neerude lämmastikku eritava funktsiooni häire püsib pikemat aega.

Ägeda maksafunktsiooni häire sündroom registreeritakse kolmandikul kõhusepsisega patsientidest, harvemini teiste sepsise kliiniliste vormide korral. Maksapuudulikkuse tunnused tekivad peaaegu alati teiste organite juba olemasoleva funktsionaalse puudulikkuse taustal, liitudes kõige sagedamini järgmiste kombinatsioonidega: mitme organi sündroom APL + APD või šokk + APL + APD.

Teadvushäired - entsefalopaatia sündroom - tekivad keskmiselt sepsise tekke teisel päeval ning on sagedasemad eakatel ja vanemas eas patsientidel olemasoleva MODS-sündroomi korral. Entsefalopaatia tekkes mängivad olulist rolli funktsionaalsete organite ja homeostaasi häirete raskusaste, arteriaalse hüpotensiooni ja hüpokseemia kumulatiivne toime. Erinevalt ARDS-ist ei ületa tekkivate teadvushäirete kestus 5-6 päeva.

Kõige levinumal kujul näeb PON-i arengujärjestus välja selline: ALI ± ŠOKK -» SPD -» Entsefalopaatia -» Äge maksafunktsiooni häire sündroom.

Kõhuõõne sepsise korral esineva organi düsfunktsiooni peamine tunnus, erinevalt primaarse fookuse teistest lokalisatsioonidest, on mitme organi sündroomi raskusaste ja suurema hulga süsteemide kaasatus selle struktuuri. Septilise šoki riskifaktorid:

• vanadus
• Kardiovaskulaarsüsteemi raske samaaegne patoloogia,
• kroonilised maksahaigused,
• ARASNE-I indeks >17 punkti,
• gramnegatiivse mikroorganismi põhjustatud bakteremieemia.

Refraktaarne septiline šokk ja progresseeruv MOD on sepsisega patsientide peamised surmapõhjused haiguse ägedas faasis. MOD-protsessis osalevate organite arvu suurenemine suurendab haiguse surmaga lõppeva tulemuse riski, kusjuures nakkusprotsessil on organite düsfunktsiooni tekkes juhtiv roll. Lisaks olemasolevale organite düsfunktsioonile suureneb surmaoht 15–20%. Keskmine suremus sepsise korral kahe süsteemi puudulikkusega on 30–40%.

Bakteremia ja sepsis

Bakteremia on bakteriaalse nakkustekitaja esinemine süsteemses vereringes, mis on üks võimalikke, kuid mitte kohustuslikke sepsise ilminguid. Ülaltoodud sepsise kriteeriumide olemasolul ei tohiks bakteremia puudumine diagnoosi mõjutada. Isegi vereproovi võtmise tehnika kõige hoolikama järgimise ja mikroorganismide tuvastamise kaasaegsete tehnoloogiate kasutamise korral ei ületa bakteremia registreerimise sagedus kõige raskematel patsientidel reeglina 45%. Mikroorganismide tuvastamist vereringes ilma kliinilise ja laboratoorse süsteemse põletikusündroomi kinnituseta patsiendil tuleks pidada mööduvaks bakteremiaks.

Baktereemia tuvastamise kliiniline tähtsus võib hõlmata järgmist:

• nakkusprotsessi diagnoosi kinnitamine ja etioloogia kindlaksmääramine,
• sepsise tekkemehhanismi tõendid (nt kateetriga seotud infektsioon),
• patoloogilise protsessi raskusastme hindamine (mõnedes olukordades, näiteks K. pneumoniae, P. aeruginosa tuvastamisel),
• antibakteriaalse raviskeemi valiku põhjendus,
• ravi efektiivsuse hindamine.

[ 44 ], [ 45 ]

Süsteemse põletiku kliinilised ja laboratoorsed kriteeriumid

SIRS-i kliinilised ja laboratoorsed tunnused on mittespetsiifilised, selle ilminguid iseloomustavad üsna lihtsad diagnostilised parameetrid:

• keha hüper- või hüpotermia,
• tahhüpnoe
• tahhükardia
• leukotsüütide arvu muutus veres.

SIRS-sündroomi diagnoos põhineb vähemalt kahe neljast tabelis loetletud kliinilisest ja laboratoorsest parameetrist registreerimisel.

Sepsise ja septilise šoki diagnostilised kriteeriumid

Patoloogiline protsess	Kliinilised ja laboratoorsed omadused
SIRS on organismi süsteemne reaktsioon erinevate tugevate ärritajate (nakkus, trauma, operatsioon jne) mõjule.	Iseloomulikud on kaks või enam järgmistest tunnustest: kehatemperatuur >38 °C või <36 °C; pulss >90/min; hingamissagedus >20/min või hüperventilatsioon (PaCO2 <32 mm Hg); vere leukotsüüdid >12x109 / ml või < 4x109 /ml või ebaküpsed vormid >10%
Sepsis - SIRS mikroobide invasiooni korral	Infektsioonikollete olemasolu ja 2 või enam süsteemse põletikulise reaktsiooni sündroomi tunnust
Raske sepsis	Sepsis koos organite talitlushäirete, hüpotensiooni ja kudede perfusioonihäiretega. Viimase ilmingute hulka kuuluvad suurenenud laktaadi kontsentratsioon, oliguuria ja äge teadvusehäire.
Septiline šokk	Raske sepsis koos kudede ja organite hüpoperfusiooni tunnustega, arteriaalne hüpotensioon, mida ei saa infusioonraviga kõrvaldada
Mitme organi düsfunktsiooni/puudulikkuse sündroom (MODS)	Kahe või enama süsteemi talitlushäired
Refraktaarne septiline šokk	Arteriaalne hüpotensioon püsib hoolimata piisavast infusioonist; inotroopse ja vasopressorse toe kasutamine

Vaatamata SIRS-i kriteeriumide ebatäiuslikkusele (madal spetsiifilisus) ulatub nende tundlikkus 100%-ni. Seetõttu on SIRS-i sündroomi diagnoosimise peamine praktiline tähendus tuvastada patsientide rühm, kes tekitavad arstile muret, mis nõuab ravitaktika ümbermõtestamist ja õigeaegseks ja piisavaks raviks vajalikku diagnostilist otsingut.

Üldbioloogilisest seisukohast on sepsis üks SIRS-i kliinilistest vormidest, kus mikroorganism toimib kahjustusi käivitava tegurina. Seega on sepsis patoloogiline protsess, mis põhineb organismi reaktsioonil generaliseerunud (süsteemse) põletiku vormis mitmesuguse päritoluga (bakteriaalne, viiruslik, seeninfektsioon) infektsioonile.

Selle sepsise patogeneesi käsitleva vaate kliinilise tõlgendamise tulemuseks oli Ameerika Rindkerearstide Kolledži ja Kriitilise Abi Spetsialistide Seltsi (ACCP/SCCS) konsensuskonverentsil välja pakutud klassifikatsioon ja diagnostilised kriteeriumid.

SIRS-i kriteeriumide madal spetsiifilisus on viinud sündroomi infektsioosse ja mitteinfektsioosse tekke diferentsiaaldiagnostika lähenemisviiside väljatöötamiseni. Praeguseks on selleks otstarbeks parim diagnostiline test prokaltsitoniini sisalduse määramine veres otsese mõõtmise või poolkvantitatiivse kiirtesti abil. Prokaltsitoniini kontsentratsioon veres suureneb bakteriaalse või seensepsise korral.

Sepsise diagnoosimine

Praegu on võimalik diagnoosida sekundaarset immuunpuudulikkust ja selle astet, samuti hinnata dünaamiliselt immuunsüsteemi seisundit. Lõplikke kriteeriume aga pole.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ]

Diagnostikas kasutatavatele indikaatoritele esitatavad nõuded

• olema praktikas ligipääsetav,
• objektiivselt kajastada immuunsüsteemi erinevate lülide seisundit,
• reageerida dünaamiliselt patsiendi kliinilise seisundi muutustele ravi ajal.

Kriitiliselt haigetel patsientidel immuunpuudulikkuse avastamiseks soovitatavad laboratoorsed testid:

• lümfotsüütide, HLA-DR monotsüütide ja apoptootiliste lümfotsüütide absoluutarvu määramine,
• immunoglobuliinide M, C, A sisaldus veres,
• neutrofiilide fagotsüütiline aktiivsus.

Immuunpuudulikkuse diagnoosimise kriteeriumid^

• absoluutne lümfotsüütide arv perifeerses veres on väiksem kui 1,4x109 ^/ l,
• HLA-DR-positiivsete monotsüütide arv on alla 20%, apoptootiliste lümfotsüütide arv - üle 10%,
• veresisalduse vähenemine normist enam kui 1,5 korda (0,7–2,1 g/l) ja normist allapoole (9–15 g/l), neutrofiilide fagotsütaarne indeks fagotsütoosi algstaadiumis (PI 5 min – alla 10%).

Lümfotsüütide absoluutarvu arvutamine täisvereanalüüsis on saadaval igas kliinikus ja on väga informatiivne. Lümfotsüütide vähenemine alla 1,0x109 ^/ l viitab immuunpuudulikkusele. HLA-DR-positiivsete monotsüütide ja apoptootiliste lümfotsüütide (CD 95) määramine on samuti informatiivne, kuid meetod on vähem kättesaadav, kuna seda viiakse läbi voolutsütofluoromeetria abil. Immunoglobuliinide sisalduse määramine veres (testisüsteemide abil) ja neutrofiilide fagotsüütiline aktiivsus (latekstest, mikroskoopia) peetakse üsna lihtsaks. Seega saab sekundaarset immuunpuudulikkust PON-i koostises diagnoosida kolme viiest saadaolevast kriteeriumist. Lümfotsüütide (alla 1,0x109/l) ja immunoglobuliinide (IgM 1,5 korda alla normi ja IgG alla normi) oluline vähenemine ^viitab kõige tõenäolisemalt sekundaarsele immuunpuudulikkusele.

Tsütokiinide kontsentratsiooni määramine vereseerumis ei ole kliinilises praktikas laialdaselt kasutusel, kuna ühtegi teadaolevat mediaatorit ei saa pidada universaalseks. Arvukad uuringud näitavad, et põletikuliste mediaatorite vabanemine on diferentseeritud. TNF-α, IL-1, 6, 8 sisaldus tervete doonorite veres on keskmiselt 0 kuni 100 pg/ml. Kontsentratsiooni 3000–4000 pg/ml peetakse surmavaks. TNF-α sisaldus on seotud varajaste sündmustega (šokk), IL-8 sisaldus hilisemate kliiniliste ilmingutega (DIK, raske hüpoksia, surm). IL-6 kõrge kontsentratsioon on iseloomulik septilise šoki äkilisele arengule ja korreleerub suremusega. Septilise šokiga patsiente ei peeta tsütokiinide sisalduse poolest homogeenseks rühmaks. On teateid seosest TNF, IL-1, interferoon-α püsivalt kõrgete kontsentratsioonide ja suremuse vahel. Kõrge tsütokiinide sisalduse ja šoki vahel ei pruugi olla seost. Gramnegatiivsete ja seeninfektsioonide korral suureneb granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori sisaldus veres. Neutropeeniaga patsientidel on kõrged kontsentratsioonid ja need korreleeruvad temperatuuri tõusu astmega.

Ägeda faasi valkude (prokaltsitoniini ja C-reaktiivse valgu) sisaldus on seotud põletikulise reaktsiooni astmega ja seda kasutatakse ravi ajal jälgimiseks. C-reaktiivse valgu kontsentratsioon (üle 50 mg/l) tundlikkusega 98,5% ja spetsiifilisusega 45% viitab sepsise tekkele. Prokaltsitoniini sisaldus 1,5 ng/ml ja rohkem võimaldab tuvastada sepsist tundlikkusega 100% ja spetsiifilisusega 72%. Söögitoru pahaloomulise kasvajaga patsientidel täheldatakse 1-3 päeva pärast ösofagektoomiat C-reaktiivse valgu kontsentratsiooni suurenemist (10-20 korda, enne operatsiooni - <10 mg/l) ja prokaltsitoniini kontsentratsiooni suurenemist (mediaan 2,7 ng/ml, enne operatsiooni - <0,5 ng/ml). Sepsist ei diagnoositud ühelgi patsiendil ning C-reaktiivse valgu ja prokaltsitoniini sisalduse suurenemist peetakse organismi reaktsiooniks kirurgilisele traumale. Vaatamata suurele diagnostilisele potentsiaalile ei kasutata prokaltsitoniini SIRS-iga patsientidel sepsise markerina. Seda testi kasutatakse sepsise diagnoosi välistamiseks ja ravi efektiivsuse jälgimiseks.

Uueks põletiku diagnostiliseks markeriks võib saada müeloidrakkudel ekspresseeritav päästikretseptor (TREM-1). Mehaanilisel ventilatsioonil olevate bakteriaalse või seenhaigusega patsientide BAL-vedelikus lahustuva TREM-1 sisaldus ületab 5 pg/ml (tundlikkus - 98%, spetsiifilisus - 90%) ning prokaltsitoniini ja C-reaktiivse valgu kontsentratsioonid kopsupõletikuga ja ilma kopsupõletikuta patsientidel ei erine.

Immunoteraapia sepsise korral

Kriitiline seisund, raske infektsioon ja parietaalne obstruktsioon on lahutamatult seotud. Patofüsioloogiliste mehhanismide andmed võimaldavad meil rääkida süsteemset põletikulist vastust moduleerivate ja korrigeerivate ravimite kaasamise otstarbekusest kompleksravis.

Posttraumaatilised immuunhäired hõlmavad põletikuliste protsesside hüperaktiveerumist ja raku vahendatud immuunfunktsioonide sügavat depressiooni. Immunomodulatsioon taastab allasurutud immuunvastuse ilma hüperinflammatsiooni suurendamata. Immunomodulatsiooni strateegia on ennetada PON-i teket, blokeerides või nõrgendades SIRS-i ilminguid. Immunomodulatsioon tuleks läbi viia nii kiiresti kui võimalik pärast vigastust. Selle eesmärk on kaitsta lümfotsüüte, makrofaage, granulotsüüte ja endoteelirakke hüperaktiveerumise ja funktsionaalse ammendumise eest. Trauma ja sepsise korral esinevaid immunoloogilisi häireid ei saa põhjustada üksiku tsütokiini kontsentratsiooni muutus. Tsütokiinide toime võib olla sünergiline või antagonistlik ning nende toimed ristuvad korduvalt.

Immunoteraapia lahendab kaks probleemi:

1. Nakkustekitajate ja nende toksiliste saaduste eemaldamine. See vähendab nakkustekitaja rolli süsteemse põletikulise reaktsiooni säilitamisel.
2. Trauma ja raske infektsiooni põhjustatud süsteemse põletikulise reaktsiooni ilmingute vähendamine hemodünaamika ja organite talitlushäirete ning sclerosis multiplex'i tekke ennetamiseks.

Immunomoduleeriva ravi peamised kriteeriumid (vastavalt BaM E-le, 1996)

• makrofaagide liigse stimulatsiooni ennetamine ringlevate ekso- ja endotoksiinide neutraliseerimise teel polüvalentsete immunoglobuliinide ja lahustuvate komplemendi retseptorite suurte annustega,
• makrofaagide ja neutrofiilide põletikulise aktiivsuse globaalne lühiajaline (<72 h) pärssimine - granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor, pentoksüfülliin, IL-13,
• raku vahendatud immuunsuse taastamine traumajärgse funktsionaalse paralüüsi vältimiseks - indometatsiin, interferoon-y.

Immunokorrektsiooni rakendusvaldkonnad:

• humoraalne, rakuline, mittespetsiifiline immuunsus
• tsütokiinide võrgustik,
• koagulatsioonisüsteem.

Humoraalse immuunsuse prioriteediks peetakse M- ja C-klassi immunoglobuliinide sisalduse suurendamist (nakkustekitajate opsoniseerimise ja hävitamise protsessides, fagotsütoosi aktiveerimisel ja komplemendi neutraliseerimisel), samuti B-lümfotsüütide stimuleerimist.

Rakulise immuunsuse jaoks on vaja taastada T-abistajarakkude ja T-supressorirakkude normaalne suhe (mida iseloomustab supressorirakkude ülekaal) ja aktiveerida NK-rakud.

Mittespetsiifiline immuunsus on esimene barjäär infektsiooni teel. Selle ülesanneteks on taastada neutrofiilide ja makrofaagide fagotsüütiline aktiivsus, vähendada makrofaagide poolt põletikuliste tsütokiinide (TNF ja IL-1) hüperproduktsiooni ning neutraliseerida komplemendi (C5-9) membraani lagundavaid aktiveeritud komponente.

Tsütokiinidele iseloomulikud omadused

• väike roll normaalses homöostaasis,
• toodetud vastusena eksogeensetele stiimulitele,
• sünteesitakse paljude rakkude poolt (lümfotsüüdid, neutrofiilid, makrofaagid, endoteelirakud jne),
• kahjustavad organismi immunoregulatoorseid ja ainevahetusfunktsioone,
• Liigse tsütokiinide vabanemise pärssimine on vajalik, aga mitte midagi enamat.

Selliste põletikku soodustavate tsütokiinide nagu TNF ja IL-1 hüperproduktsioon viib veresoonte läbilaskvuse suurenemiseni, lümfotsüütide hüperaktiveerumiseni ja hüperkatabolismi tekkeni. IL-8 soodustab granulotsüütide migratsiooni veresoontest interstitsiaalsesse ruumi. Põletikuvastaste tsütokiinide (IL-4, IL-10, lahustuv TNF-retseptor, IL-1 retseptori antagonist) suurenenud kontsentratsioon viib infektsioonianergia ehk nn immuunparalüüsi tekkeni. Tsütokiinide võrgustiku korrektsioonipiirkonnas on väga raske taastada optimaalset tasakaalu põletikuvastaste ja -vastaste tsütokiinide vahel, samuti vältida TNF ja IL-6 kõrge kontsentratsiooni püsimist.

Koagulatsioonisüsteemis on vaja saavutada trombi moodustumise pärssimine ja fibrinolüüsi aktiveerimine. Paralleelselt vähenevad endoteelirakkude apoptoosi protsessid.

Toimemehhanismi järgi võib ravi olla immunoasendusravi (immuunpuudulikkuse asendamine) või immunokorrektiivne (immuunsidemete moduleerimine - stimuleerimine või pärssimine).

Patsiendi kriitiline seisund viib ägeda immuunpuudulikkuse vormi tekkeni (immuunsüsteemi väljendunud nihked asendavad üksteist kiiresti). Kodumaises kirjanduses esinevad uuritud juhtumid liigitatakse kroonilisteks immuunpuudulikkusteks (immuunsüsteemi nihked ei ole nii olulised ega mõjuta patsiendi üldist seisundit, mida ei saa nimetada kriitiliseks). Kuid mitte kõiki sel juhul kasutatavaid immunokorrektiivseid ravimeid ei peeta efektiivseks ja uuringuid ei peeta nõuetekohaselt läbi viidud.

Immunokorrektsiooniks kasutatavate ravimite kriteeriumid

• tõestatud efektiivsus,
• ohutus
• sihipärane tegevus (sihtmärgi olemasolu),
• tegutsemiskiirus,
• annusest sõltuv toime,
• selged kontrollparameetrid.

Ravimi väljakirjutamisel raskes seisundis patsiendile, kes saab tugevatoimelisi ravimeid, peaksid olema põhjendatud näidustused ja tõendid selle efektiivsuse kohta. Peamine nõue on kõrvaltoimete puudumine. Immunokorrektiivne ravim ei saa korraga mõjutada kõiki immuunsüsteemi lülisid. Selle efektiivsus saavutatakse tänu sihipärasele toimele kindlale sihtmärgile patogeneesis. Toime kiirus ja efekti annusest sõltuvus on intensiivravis kasutatavate ravimite universaalsed nõuded. Ravi mõju on vajalik mõne päeva pärast, mitte 2-3 nädalat pärast selle lõppu. Ravi efektiivsuse näitajaks lisaks seisundi raskusastme üldisele kliinilisele hinnangule (APACHE, SOFA skaalad jne) peetakse patogeneetilise lüli muutusi, mis on immunokorrektsiooni peamine mõju. Neid muutusi diagnoositakse olemasolevate laboratoorsete uurimismeetodite abil.

Süsteemse põletiku peamiste patofüsioloogiliste aspektide korrigeerimise võimalikud suunad kriitilistes seisundites ja sepsise korral on esitatud tabelis.

Süsteemse põletiku peamiste patofüsioloogiliste aspektide korrigeerimise võimalikud suunad kriitilistes seisundites ja sepsise korral

Sihtmärk	Agent	Toimemehhanism
Endotoksiin	Monoklonaalsed antikehad endotoksiini vastu	Opsoniseerimine
LPS-LPS-i siduva valgu kompleks	L PS-i antikehad	LPS-indutseeritud makrofaagide aktiveerimise vähenemine
TNF	TNF-i lahustuva retseptori monoklonaalsed antikehad TNF-i suhtes	TNF-i sidumine ja inaktiveerimine
IL-1	IL-1 retseptori antagonist	Konkureerimine IL-1 retseptoriga
Tsütokiinid	Glükokortikoidid, pentoksüfülliin	Tsütokiinide sünteesi blokeerimine
Trombotsüütide aktiveeriv faktor	Trombotsüütide aktiveeriva faktori antagonist, fosfolipaas A2 inhibiitor, trombotsüütide aktiveeriva faktori atsetüülhüdrolaas	Konkurents PAF-i retseptoriga, PAF-i ja leukotrieenide sisalduse vähenemine
Tromboksaan	Ketokonasool	Tromboksaani sünteesi pärssimine
NО	NO sünteesi inhibiitor	NO sünteesi pärssimine
Vabad radikaalid	Atsetüültsüsteiin, naatriumseleniit, C- ja E-vitamiinid, katalaas, superoksiiddismutaas	Vabade radikaalide emissiooni inaktiveerimine ja vähendamine
Arahhidoonhappe metaboliidid	Indometatsiin, ibuprofeen, leukotrieeni retseptori antagonist	Tsüklo- ja lipoksügenaasi radade pärssimine, prostaglandiini retseptorite blokeerimine
Koagulatsioonisüsteem	Antitrombiin III, aktiveeritud valk C	Antikoagulatsioon, trombotsüütide aktivatsiooni vähenemine, põletikku soodustavate tsütokiinide vähenemine, mõju neutrofiilidele
Tsütokiinide võrgustiku humoraalne immuunsus	Interferoon-y, granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor, immunoglobuliin	Antikehade defitsiidi taastamine, neutrofiilide aktiivsuse taastamine, põletikku soodustavate tsütokiinide kontsentratsiooni vähendamine

Praegu viiakse läbi kliinilisi uuringuid immunoteraapia kasutamise kohta raskete infektsioonide ja kriitiliste seisundite korral. Rikastatud immunoglobuliini (pentaglobiini) ja aktiveeritud valgu C [aktiveeritud drotrekogiin-alfa (zigris)] efektiivsust peetakse tõestatuks. Nende toime on seotud immuunpuudulikkuse asendamisega humoraalses immuunsuses (pentaglobiin) ja hüübimissüsteemis [aktiveeritud drotrekogiin-alfa (zigris)] - otsene immunoterapeutiline toime. Nendel ravimitel on ka immunomoduleeriv toime tsütokiinide võrgustikule, mittespetsiifilisele ja rakulisele immuunsusele. Kliinilised uuringud on tõestanud rikastatud immunoglobuliini (5 ml/kg, 28 ml/h, 3 päeva järjest) efektiivsust neutropeenia, immunoloogilise anergia, vastsündinu sepsise korral ja kriitiliste seisundite polüneuropaatia ennetamisel. Aktiveeritud valk C [24 mcg/(kg/h), pideva infusioonina 96 tunni jooksul] on efektiivne raske sepsise korral.

Interferoon-y taastab makrofaagide HLA-DR ekspressiooni ja TNF-i produktsiooni. Aktiveeritud komplemendi (C5a) vastaste antikehade kasutamine vähendab baktereemia esinemissagedust, ennetab apoptoosi ja suurendab elulemust. Makrofaagide migratsiooni pärssiva faktori vastaste antikehade kasutamine kaitseb rotte peritoniidi eest. Lämmastikoksiid on endogeenne vasodilataator, mida sünteesib KGO süntetaas L-arginiinist. Selle hüperproduktsioon põhjustab septilise šoki korral hüpotensiooni ja müokardi depressiooni ning inhibiitorite (KT-metüül-L-arginiin) kasutamine taastab vererõhu. Neutrofiilide aktiveerimise ja degranulatsiooni käigus tekib suur hulk vabu radikaale, mis põhjustavad süsteemse põletiku korral kudede kahjustusi. Uuritakse endogeensete antioksüdantide (katalaasi ja superoksiiddismutaasi) võimalusi vabade radikaalide neutraliseerimiseks sepsise korral.

Tabelis on kokku võetud mitmekeskuseliste, topeltpimedate, platseebokontrolliga, randomiseeritud uuringute tulemused sepsise ja MOFi immunokorrektiivse ravi efektiivsuse kohta.

Mitmekeskuseliste, topeltpimedate, platseebokontrolliga ja randomiseeritud uuringute tulemused immunokorrektiivse ravi efektiivsuse kohta sepsise ja MOFi korral

Ettevalmistus	Uurimistulemus	Autor, kuupäev
Granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (filgrastiim)	Ei vähenda 28-päevast suremust	Rott RK, 2003
Endotoksiini (E 5) vastased antikehad	Ei vähenda suremust patsientidel, kellel puudub šokk	Luu RC, 1995
Enterobakterite kogu endotoksiini vastased antikehad	Ärge vähendage suremust	Albertsoni Tehnoloogiainstituut, 2003
Pentoksüfülliin	Suremuse vähenemine - 100 vastsündinut	Lauterbach R., 1999
Glükokortikoidid	Kasutage "väikeseid annuseid" Hemodünaamika stabiliseerimine	Appape D, 2002, Keh D 2003
IL-1 retseptori antagonist	Ei vähenda suremust	Opal SM 1997
TNF-i antikehad	Ei vähenda 28-päevast suremust	Abraham E. 1997, 1998
PAF-retseptori antagonist	Ei vähenda suremust	Dhamaut JF 1998
COX-i inhibiitorid	Ärge vähendage suremust	Zen IF, 1997
Antitrombiin III	Ei vähenda suremust	Warren BL 2001
Ketokonasool	Ei vähenda suremust	ARDS-võrgustik, 2000
Immunoglobuliinid (G+M)	Vähendab oluliselt suremust	Alejandria MM 2002
Aktiveeritud valk C	Vähendab suremust	Bernard GR, 2004
Interferoon-γ antikehad C5a vastu FUM inhibiitorite vastased antikehad Ei antioksüdante	Efektiivne loommudelites	Hotchkiss RS 2003

Kriitiliste seisundite patogeneesi uurimise ja immuunsüsteemi rolli mõistmise abil töötatakse välja kriteeriumid immuunpuudulikkuse diagnoosimiseks PON-i kontekstis ja pakutakse välja tõhusad ravimid selle korrigeerimiseks.