Tõeline polütsüteemia: põhjused, sümptomid, diagnoosimine, ravi

Tõeline polütsüteemia (primaarne polütsüteemia) on idiopaatiline krooniline müeloproliferatiivne haigus, mida iseloomustab punaste vereliblede arvu suurenemine (erütrotsütoos), hematokriti ja vere viskoossuse suurenemine, mis võib viia tromboosi tekkeni. Selle haigusega võib tekkida hepatosplenomegaalia. Diagnoosi seadmiseks on vaja määrata punaste vereliblede arv ja välistada muud erütrotsütoosi põhjused. Ravi seisneb perioodilises vere laskmises, mõnel juhul kasutatakse müelosupressiivseid ravimeid.

Epidemioloogia

Polütsüteemia vera (PV) on kõige levinum müeloproliferatiivne haigus; esinemissagedus on 5 juhtu 1 000 000 inimese kohta ja mehed on sagedamini haigestunud (suhe umbes 1,4:1). Patsientide keskmine vanus diagnoosimise ajal on 60 aastat (vahemik: 15–90 aastat, lastel haruldane); 5% patsientidest on haiguse alguses alla 40-aastased.

[ 1 ], [ 2 ]

Põhjused tõeline polütsüteemia

Tüüp	Põhjus
Esmane	Polütsüteemia vera
Teisejärguline	Kudede hapnikuga varustamise vähenemine: kopsuhaigused, suur kõrgus merepinnast, intrakardiaalsed šundid, hüpoventilatsioonisündroomid, hemoglobinopaatiad, karboksühemoglobineemia suitsetajatel. Ebanormaalne erütropoetiini tootmine: kasvajad, tsüstid.
Sugulane (vale- või Gaisbecki sündroom)	Hemokontsentratsioon: diureetikumid, põletused, kõhulahtisus, stress

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Pathogenesis

Polütsüteemia verat iseloomustab kõigi rakuliinide, sealhulgas erütrotsüütide, leukotsüütide ja trombotsüütide liinide suurenenud proliferatsioon. Erütrotsüütide proliferatsiooni isoleeritud suurenemist nimetatakse primaarseks erütrotsütoosiks. Polütsüteemia vera korral toimub punaste vereliblede suurenenud tootmine sõltumatult erütropoetiinist (EPO). Ekstramedullaarne vereloome toimub põrnas, maksas ja teistes vereloome potentsiaaliga kohtades. Perifeerse vere rakkude elutsükkel lüheneb. Haiguse hilisemas staadiumis on ligikaudu 25%-l patsientidest punaste vereliblede ellujäämine vähenenud ja vereloome ebapiisav. Võivad tekkida aneemia, trombotsütopeenia ja müelofibroos; punaste vereliblede ja leukotsüütide eellasrakud võivad vabaneda süsteemsesse vereringesse. Sõltuvalt ravist varieerub haiguse ägedaks leukeemiaks transformeerumise esinemissagedus 1,5–10%.

Tõelise polütsüteemia korral suurenevad vere maht ja viskoossus, mis loob eelsoodumuse tromboosi tekkeks. Kuna trombotsüütide funktsioon on häiritud, suureneb verejooksu oht. Võimalik on ainevahetuse järsk intensiivistumine. Rakkude elutsükli lühenemine viib hüperurikeemiani.

[ 6 ], [ 7 ]

Sümptomid tõeline polütsüteemia

Tõeline polütsüteemia on sageli asümptomaatiline. Mõnikord kaasneb suurenenud veremahu ja viskoossusega nõrkus, peavalud, pearinglus, nägemishäired, väsimus ja õhupuudus. Sügelus on sage, eriti pärast kuuma dušši/vanni. Võib täheldada näo hüpereemiat ja võrkkesta veenide pletreemiat. Alajäsemed võivad olla hüpereemilised, puudutades kuumad ja valulikud, mõnikord esineb sõrmede isheemiat (erütromelalgia). Iseloomulik on maksa suurenemine ja 75%-l patsientidest esineb ka splenomegaalia, mis võib olla väga väljendunud.

Tromboos võib esineda erinevates veresoontes, mille tulemuseks on insult, mööduvad isheemilised atakid, süvaveenitromboos, müokardiinfarkt, võrkkesta arteri või veeni sulgumine, põrnainfarkt või Budd-Chiari sündroom.

Verejooks (tavaliselt seedetraktis) esineb 10-20% patsientidest.

Tüsistused ja tagajärjed

Hüperurikeemia tüsistused (nt podagra, neerukivid) tekivad tavaliselt polütsüteemia vera hilisemates staadiumides. Hüpermetabolism võib põhjustada madalat palavikku ja kaalulangust.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostika tõeline polütsüteemia

PV tuleks iseloomulike sümptomitega patsientidel välistada (eriti Budd-Chiari sündroomi korral), kuid esimene kahtlus selle haiguse suhtes tekib sageli siis, kui üldises vereanalüüsis avastatakse kõrvalekaldeid (näiteks Ht > 54% meestel ja > 49% naistel). Neutrofiilide ja trombotsüütide arv võib olla suurenenud, samas kui nende rakkude morfoloogiline struktuur võib olla häiritud. Kuna PV on panmüeloos, on diagnoos selge kõigi kolme perifeerse vere liini proliferatsiooni korral koos splenomegaaliaga, kui sekundaarse erütrotsütoosi põhjused puuduvad. Kuid kõik ülaltoodud muutused ei ole alati olemas. Müelofibroosi korral võivad tekkida aneemia ja trombotsütopeenia, samuti massiivne splenomegaalia. Perifeerses veres leidub leukotsüütide ja erütrotsüütide eellasrakke, täheldatakse väljendunud anisotsütoosi ja poikilotsütoosi, esinevad mikrotsüüdid, elliptotsüüdid ja pisarakujulised rakud. Tavaliselt tehakse luuüdi uuring, mis näitab panmüeloosi, suurenenud ja agregeerunud megakarüotsüüte ning (mõnikord) retikuliinikiude. Luuüdi tsütogeneetiline analüüs näitab mõnikord müeloproliferatiivsele sündroomile iseloomulikku ebanormaalset klooni.

Kuna Ht peegeldab punaste vereliblede osakaalu täisvere mahuühiku kohta, võib Ht taseme tõusu põhjustada ka plasmamahu vähenemine (suhteline või vale erütrotsütoos, mida nimetatakse ka stresspolütsüteemiaks või Gaisbecki sündroomiks). Ühe esimese testina, mis aitab eristada tõelist polütsüteemiat hüpovoleemia tõttu suurenenud hematokritist, pakuti välja punaste vereliblede arvu määramine. Tuleb arvestada, et tõelise polütsüteemia korral võib plasmamaht samuti suureneda, eriti splenomegaalia korral, mis muudab Ht vale-normaalseks, hoolimata erütrotsütoosi esinemisest. Seega on punaste vereliblede massi suurenemine tõelise erütrotsütoosi diagnoosimiseks vajalik. Radioaktiivse kroomiga ( ^51Cr ) märgistatud erütrotsüütide massi määramisel peetakse patoloogiliseks erütrotsüütide massi, mis on meestel suurem kui 36 ml/kg (normaalne 28,3 ± 2,8 ml/kg) ja naistel suurem kui 32 ml/kg (normaalne 25,4 + 2,6 ml/kg). Kahjuks paljud laborid veremahu uuringuid ei tee.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Polütsüteemia vera diagnostilised kriteeriumid

Erütrotsütoos, sekundaarse polütsüteemia puudumine ja iseloomulikud muutused luuüdis (panmüeloos, suurenenud megakarüotsüüdid agregaatide olemasoluga) kombinatsioonis mis tahes järgmise teguriga:

• Splenomegaalia.
• Plasma erütropoetiini tase < 4 mIU/ml.
• Trombotsüütide arv > 400 000/µl.
• Positiivsed endogeensed kolooniad.
• Neutrofiilide arv > 10 000/µl infektsiooni puudumisel.
• Klonaalsed tsütogeneetilised kõrvalekalded luuüdis

Erütrotsütoosi põhjuste (mida on palju) üle tuleb mõelda. Kõige levinumad on hüpoksiast (HbO2 kontsentratsioon arteriaalses veres < 92%) tingitud sekundaarne erütrotsütoos _, suitsetaja polütsüteemia, mis on põhjustatud kõrgenenud karboksühemoglobiini tasemest, ning kasvajad, mis toodavad erütropoetiini ja erütropoetiinilaadseid aineid. Vajalik on määrata arteriaalne hapniku küllastus, seerumi EPO tase ja P (O2 osarõhk, mille juures hemoglobiini küllastus ulatub 50%-ni). AP uuring võimaldab määrata hemoglobiini afiinsust O2 suhtes ja välistab suurenenud hemoglobiini afiinsuse (päriliku häire) olemasolu erütrotsütoosi põhjusena. Kasutada saab ka alternatiivset diagnostilist lähenemisviisi - erütrotsütoosi põhjuse otsimist enne punaste vereliblede massi määramist: kui Ht on meestel üle 53% või naistel üle 46%, kui sekundaarse erütrotsütoosi põhjus puudub, on tõelise polütsüteemia tõenäosus üle 99%; selle lähenemisviisi õigustuse osas aga praegu üksmeelt ei ole.

Seerumi EPO tase on polütsüteemia tõelise põdevatel patsientidel tavaliselt madal või normaalne, hüpoksiaga seotud erütrotsütoosi korral kõrgenenud ja kasvajaga seotud erütrotsütoosi korral normaalne või kõrgenenud. Patsiente, kellel on kõrgenenud EPO tase või mikrohematuuria, tuleks uurida kompuutertomograafia abil, et avastada neerupatoloogiat või muid EPO-d eritavaid kasvajaid, mis viivad sekundaarse erütrotsütoosini. Erinevalt tervete inimeste luuüdist võib polütsüteemia tõelise põdeva patsiendi luuüdi kultuur moodustada erütrotsüütide kolooniaid ilma EPO lisamiseta (st positiivseid endogeenseid kolooniaid).

Kuigi polütsüteemia tõelise puhul võivad teised laborianalüüsid olla ebanormaalsed, on enamik neist ebavajalikud: B12-vitamiini tase ja B12-vitamiini sidumisvõime on sageli kõrgenenud, kuid need testid ei ole kulutõhusad. Luuüdi biopsia ei ole tavaliselt samuti ebavajalik: see näitab tavaliselt kõigi vererakkude liinide hüperplaasiat, megakarüotsüütide klastreid, rauavarude vähenemist (kõige paremini hinnatakse luuüdi aspiraadi abil) ja retikuliini taseme tõusu. Hüperurikeemiat ja hüperurikosuuriat esineb enam kui 30%-l patsientidest. Hiljuti on välja pakutud uusi diagnostilisi teste: suurenenud PRV-1 geeni ekspressioon leukotsüütides ja vähenenud C-Mpl (trombopoietiini retseptori) ekspressioon megakarüotsüütidel ja trombotsüütidel.

[ 16 ], [ 17 ]

Ravi tõeline polütsüteemia

Kuna polütsüteemia vera on ainus erütrotsütoosi vorm, mille puhul võib olla näidustatud müelosupressiivne ravi, on väga oluline panna täpne diagnoos. Ravi tuleb kohandada, võttes arvesse patsiendi vanust, sugu, üldist seisundit, haiguse kliinilisi ilminguid ja hematoloogilisi parameetreid.

Flebotoomia. Flebotoomia vähendab tromboosiriski, parandab sümptomeid ja võib olla ainus ravimeetod. Vere laskmine on eelistatud ravi fertiilses eas naistel ja alla 40-aastastel patsientidel, kuna sellel puudub mutageenset toimet. Reeglina on flebotoomia näidustuseks Ht tase üle 45% meestel ja üle 42% naistel. Ravi alguses lastakse ülepäeviti 300–500 ml verd. Väiksemat veremahtu (200–300 ml kaks korda nädalas) tehakse eakatel patsientidel, samuti samaaegse südame- ja tserebrovaskulaarse patoloogiaga patsientidel. Pärast hematokriti langetamist alla läviväärtuse tuleks seda määrata üks kord kuus ja hoida sellel tasemel täiendava vere laskmise abil (vastavalt vajadusele). Enne plaaniliste kirurgiliste sekkumiste tegemist tuleks punaste vereliblede arvu vähendada flebotoomia abil. Vajadusel saab intravaskulaarset mahtu säilitada kristalli- või kolloidlahuste infusioonide abil.

Aspiriin (81–100 mg suu kaudu üks kord päevas) vähendab trombootiliste tüsistuste esinemissagedust. Patsiendid, kellele tehakse ainult flebotoomia või flebotoomia koos müelosupressiivse raviga, peaksid võtma aspiriini, kui see pole vastunäidustatud.

Müelosupressiivne ravi. Müelosupressiivne ravi võib olla näidustatud patsientidele, kellel on trombotsüütide arv suurem kui 1/μl, ebamugavustunne suurenenud vistseraalsete organite tõttu, tromboos hoolimata Ht-st alla 45%, hüpermetabolismi sümptomid või kontrollimatu sügelus, samuti üle 60-aastastele patsientidele või südame-veresoonkonna haigustega patsientidele, kes ei talu verejooksu.

Radioaktiivne fosfor ( ^32P ) on efektiivne 80–90% juhtudest. Remissiooni kestus ulatub 6 kuust mitme aastani. P on hästi talutav ja kui haigus on stabiilne, saab kliinikukülastuste arvu vähendada. P-ravi on aga seotud leukeemilise transformatsiooni sagenemisega ning kui leukeemia tekib pärast fosforravi, on see sageli resistentne induktsioonkeemiaravi suhtes. Seega nõuab P-ravi hoolikat patsientide valikut (nt seda tehakse ainult patsientidel, kellel on suur surma tõenäosus muude haiguste tõttu 5 aasta jooksul).

Hüdroksüuureat, mis on ensüümi ribonukleosiiddifosfaatreduktaasi inhibiitor, on pikka aega kasutatud müelosupressiooni raviks; selle leukemogeenset potentsiaali uuritakse jätkuvalt. Ht vähendatakse vere võtmise teel alla 45%, mille järel patsiendid saavad hüdroksüuureat annuses 20–30 mg/kg suu kaudu üks kord päevas. Patsiente jälgitakse iganädalaselt täieliku vereanalüüsiga. Stabiilse seisundi saavutamisel pikendatakse kontrollvereanalüüside vahelist intervalli 2 nädalani ja seejärel 4 nädalani. Kui leukotsüütide tase langeb alla 4000/μl või trombotsüütide arv alla 100 000/μl, peatatakse hüdroksüuurea manustamine; kui näitajad normaliseeruvad, jätkatakse seda 50% vähendatud annusega. Patsientidel, kellel on halb haiguse kontroll, kes vajavad sagedast flebotoomiat või kellel on trombotsütoos (trombotsüütide arv > 600 000/μl), võib annust suurendada 5 mg/kg võrra kuus. Äge toksilisus on haruldane, kuid võib hõlmata löövet, seedetrakti sümptomeid, palavikku, küünte muutusi ja nahahaavandeid, mis võivad vajada hüdroksüuurea ravi katkestamist.

Interferoon a2b-d kasutati juhul, kui hüdroksüuurea ei suutnud vererakkude arvu kontrollida või kui ravim oli halvasti talutav. Tavaline algannus on 3 Ü subkutaanselt 3 korda nädalas.

Anagreliid on uus ravim, millel on võrreldes teiste ravimitega spetsiifilisem toime megakarüotsüütide proliferatsioonile ja mida kasutatakse trombotsüütide taseme vähendamiseks müeloproliferatiivsete haigustega patsientidel. Selle ravimi ohutust pikaajalisel kasutamisel praegu uuritakse, kuid olemasolevate andmete kohaselt ei soodusta see haiguse üleminekut ägedaks leukeemiaks. Ravimi kasutamisel võib tekkida vasodilatatsioon koos peavalude, südamepekslemise ja vedelikupeetusega. Näidatud kõrvaltoimete minimeerimiseks alustatakse ravimit algannusega 0,5 mg kaks korda päevas, seejärel suurendatakse annust igal nädalal 0,5 mg võrra, kuni trombotsüütide arv väheneb alla 450 000/mcl või kuni annus on 5 mg kaks korda päevas. Ravimi keskmine annus on 2 mg/päevas.

Enamikul alküleerivatel ainetel ja vähemal määral radioaktiivsel fosforil (mida varem kasutati müelosupressiooniks) on leukemoidne toime ja neid tuleks vältida.

Polütsüteemia vera tüsistuste ravi

Hüperurikeemia korral, kui sellega kaasnevad sümptomid või kui patsient saab müelosupressiivset ravi, on vajalik allopurinool 300 mg suu kaudu üks kord päevas. Sügelust võib leevendada antihistamiinikumide võtmisega, kuid see ei ole alati nii; müelosupressiivne ravi on selle tüsistuse korral sageli kõige efektiivsem ravi. Sügeluse leevendamiseks võib kasutada ka kolestüramiini 4 g suu kaudu kolm korda päevas, tsüproheptadiini 4 mg suu kaudu 3-4 korda päevas, tsimetidiini 300 mg suu kaudu 4 korda päevas, paroksetiini 20-40 mg suu kaudu üks kord päevas. Pärast vanni tuleb nahka õrnalt kuivatada. Aspiriin leevendab erütromelalgia sümptomeid. Polütsüteemia vera korral tuleks plaanilisi kirurgilisi sekkumisi teha alles pärast seda, kui Ht tase on langenud < 42% ja trombotsüütide arv on alla 600 000/μl.

Prognoos

Ilma ravita sureb 50% haiguse sümptomitega patsientidest 18 kuu jooksul pärast diagnoosi saamist. Ravi korral ületab keskmine elulemus 10 aastat ja noored patsiendid võivad elada mitu aastakümmet. Patsientide kõige sagedasem surmapõhjus on tromboos, millele järgnevad müeloidse metaplaasia tüsistused ja haiguse üleminek leukeemiaks.

[ 18 ]