Toksoplasmoos - põhjused ja patogenees

Toksoplasmoosi põhjused

Toksoplasmoosi põhjustaja on Toxoplasma gondii (alamloomad, tüüp Apicomplecxa, seltsi Coccidia, alamliik Eimeriina, perekond Eimeriidae).

Inimeste ja loomade kehas läbib T. gondii mitu arenguetappi: trofosoidiit (endosoidiit, tahhüsoidiit), tsüstid (tsüstoosoidiit, bradüsoidiit) ja ootsüstid. Trofosoidid on suurused 4-7x2-4 µm ja meenutavad kuju poolest poolkuu. Tsüstid on kaetud tiheda membraaniga, mille suurus on kuni 100 µm. Ootsüstid on ovaalse kujuga, läbimõõduga 10-12 µm.

Genotüpiseerimise andmete kohaselt eristatakse kolme toksoplasma tüvede rühma. Esimese rühma esindajad põhjustavad loomadel kaasasündinud toksoplasmoosi. Inimestel tuvastatakse teise ja kolmanda toksoplasma rühma tüvesid ning viimase rühma esindajaid leidub sagedamini HIV-nakkusega patsientidel. On kindlaks määratud toksoplasma arengu erinevate etappide antigeeni struktuur ja on kindlaks tehtud, et trofosoidiitidel ja tsüstidel on igaühe jaoks nii ühised kui ka spetsiifilised antigeenid.

T. gondii on obligaatne rakusisene parasiit, mis tungib soole epiteelirakkudesse ja paljuneb seal endodüogeneesi teel. Seejärel sisenevad trofosoidid (tahhüsoidid) vere ja lümfivooluga teistesse organitesse ja kudedesse (lümfisõlmedesse, maksa, kopsudesse jne), kus nad aktiivselt rakkudesse tungivad. Kahjustatud rakkudes tekivad ühe põlvkonna endosoidide klastrid, mida ümbritseb parasitofoorse vakuooli membraan (nn pseudotsüstid). Peremeesorganismi immuunvastuse tulemusena kaovad parasiidid verest ja nakatunud sihtrakkudes tekivad tiheda membraaniga kaetud tsüstid. Haiguse kroonilistel juhtudel jääb rakusiseste tsüstide kujul olev T. gondii tähtajatult elujõuliseks. Tsüstid lokaliseeruvad peamiselt ajus, südame- ja skeletilihastes, emakas ja silmades.

T. gondii peamised peremeesorganismid on Felidae sugukonna esindajad (kassid) ja võivad samaaegselt olla ka vaheperemeesorganismideks, kuna nende kehas on toksoplasmad võimelised liikuma soolest erinevate organite rakkudesse. Merogoonia abil paljuneb parasiit soole epiteelirakkudes; selle tulemusena moodustuvad merosoidid. Mõned neist annavad alguse isas- ja emasloomade sugurakkudele - gamontidele. Pärast enterotsüütidest lahkumist jagunevad isasloomad korduvalt, moodustades mikrogameete ("spermatozoone"); emasloomadest moodustuvad makrogameedid ("munarakud"). Pärast viljastumist moodustub ebaküps ootsüst, mis eritub väljaheitega keskkonda. Soodsates tingimustes kestab ootsüstide (sporogooniate) küpsemine 2 päevast kuni 3 nädalani. Küpsed tsüstid on resistentsed ebasoodsate keskkonnategurite suhtes ja võivad elujõulised püsida kuni aasta või kauem.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Toksoplasmoosi patogenees

Sisestamiskohast (kõige sagedamini seedeõõnesorganitesse) satub toksoplasma lümfivooluga piirkondlikesse lümfisõlmedesse, kus nad paljunevad ja põhjustavad lümfadeniidi teket. Seejärel satuvad parasiidid suurtes kogustes verre ja kanduvad üle kogu keha, mille tagajärjel tekivad kahjustused närvisüsteemis, maksas, põrnas, lümfisõlmedes, skeletilihastes, müokardis ja silmades. Trofosoidide paljunemise tõttu hävivad nakatunud rakud. Nekroosikollete ja toksoplasma kogunemise ümber tekivad spetsiifilised granulomatoossed moodustised. Keha normaalse immuunvastuse korral kaovad trofosoidid kudedest ja algab tsüstide moodustumise protsess (nende ümber on põletikuline reaktsioon nõrk). Toksoplasmoos läheb ägedast faasist kroonilisse ja veelgi sagedamini kroonilisse kandlusse, kus tsüstid säilivad elundite kudedes. Keha jaoks ebasoodsates tingimustes (ägedad haigused ja stressirohked olukorrad, millel on immunosupressiivne toime) hävivad tsüsti membraanid; vabanenud parasiidid paljunedes mõjutavad terveid rakke ja sisenevad vereringesse, mis avaldub kliiniliselt kroonilise toksoplasmoosi ägenemisena. Põletikulisi infiltraate ja nekroosi leidub skeletilihastes, müokardis, kopsudes ja teistes organites. Ajus tekivad põletikukolded koos järgneva nekroosiga, mis mõnikord viib kivistuste tekkeni. Võrkkestas ja soonkesta tekivad produktiivsed nekrootilised põletikud. Toksoplasmoos omandab pahaloomulise kulu AIDS-i detailse pildi taustal, samal ajal kui areneb haiguse generaliseerunud vorm, mis mõnel juhul põhjustab patsientide surma.

Vastuseks toksoplasma antigeenidele tekivad spetsiifilised antikehad ja tekib DTH-ga sarnane immuunreaktsioon.

Kaasasündinud toksoplasmoosi korral satub patogeen parasiteemia tagajärjel platsentasse, moodustades primaarse kolde, ja sealt edasi vereringega lootele. Loode nakatub olenemata kliiniliste ilmingute olemasolust rasedal naisel, kuid tulemus sõltub sellest, millises raseduse staadiumis infektsioon toimus. Embrüogeneesi algstaadiumis infektsioon lõpeb spontaanse raseduse katkemise, surnult sündimisega, põhjustab raskeid, sageli eluga kokkusobimatuid arenguhäireid (anentsefaalia, anoftalmia jne) või viib generaliseerunud toksoplasmoosi tekkeni. Raseduse kolmandal trimestril nakatumise korral domineerivad asümptomaatilised vormid, mille hilised kliinilised tunnused ilmnevad kuid ja aastaid hiljem.

Toksoplasma elutsükkel

Toksoplasmoosi tekitaja on obligaatne rakusisene parasiit; on tõestatud toksoplasma intranukleaarse parasiitluse võimalus. Tekitaja avastasid 1908. aastal teineteisest sõltumatult prantslased Nicoll ja Manso Tuneesias gondi närilistel ning itaallane Splendore Brasiilias küülikutel. Toksoplasma liiginimetus peegeldab parasiidi aseksuaalse staadiumi poolkuu kuju ("takson" - kaar, "plasma" - vorm), liiginimetus - näriliste nimi (gondi).

Üldbioloogilisest vaatepunktist iseloomustavad T. gondiid tunnused, mis võimaldavad seda pidada väga sügavalt kohanenud parasiidiks. Teda leidub kõigil mandritel ja kõigil geograafilistel laiuskraadidel, see võib parasiteerida ja paljuneda sadades imetaja- ja linnuliikides ning on võimeline mõjutama oma peremeesorganismi mitmesuguseid kudesid ja rakke.

1965. aastal tõestas Hutchison eksperimentaalselt esmakordselt, et kassid osalevad T. gondii edasikandumisel. 1970. aastal avastasid Inglismaa, Taani ja USA teadlased peaaegu samaaegselt ja iseseisvalt toksoplasmoosiga nakatunud kasside väljaheites ootsüste, mis olid väga sarnased koktsiidide omadega. See tõestas, et toksoplasma kuulub koktsiidide hulka ja peagi dešifreeriti parasiidi elutsükkel täielikult, mis koosnes kahest faasist: soolestikust ja ekstraintestinaalsest ehk mittekoelisest.

Toksoplasma elutsükli soolestiku faas hõlmab arengut lõpp-peremehe, kodukassi ja teiste kaslaste (metskass, ilves, Bengali tiiger, ocelot, lumeleopard, jaaguarundi, eir), soole limaskesta rakkudes.

T. gondii täielik arengutsükkel (ootsüstist ootsüstini) saab toimuda ainult kaslaste sugukonna esindajate kehas. Toksoplasma elutsükkel hõlmab nelja peamist arenguetappi: skisogoonia, endodüogenia (sisemine pungumine), gametogoonia, sporogoonia. Need etapid esinevad erinevates ökoloogilistes keskkondades: skisogoonia, gametogoonia ja sporogoonia algus esinevad ainult kaslaste sugukonna esindajate (toksoplasma lõppperemeeste) soolestikus, sporogoonia lõpeb väliskeskkonnas ja endodüogenia toimub vaheperemehe (sealhulgas inimese) kudede rakkudes ja peamise peremeesorganismi - kasside - rakkudes.

Enne kui asume toksoplasma elutsükli üksikasjaliku uurimise juurde, on vaja peatuda parasiidi staadiumite terminoloogia küsimusel. Arvestades, et toksoplasma arengutsükkel dešifreeriti alles 1970. aastal ja paljud detailid on siiani ebaselged, on toksoplasma terminoloogia küsimused selgitamisel ning erinevad autorid pakuvad parasiidi samade staadiumite kohta oma termineid.

Seega ägeda invasiooni korral koe (toksoplasmoosi arengu ekstraintestinaalne faas, aseksuaalne staadium - endodiogenees) tähistamiseks kasutatakse järgmisi termineid: "proliferatiivne vorm", "endodisoiit", "endosoiit", "trofosoiit", "tahhüosoiit" ja kroonilise invasiooni kulgu iseloomustavat staadiumi tähistatakse terminitega - "tsüstiline vorm", "zoiit", "tsüstoosoiit" ja "bradüsoiit". Praeguste teadmiste juures toksoplasma elutsükli kohta on enamiku kodumaiste uuringute kohaselt kõige vastuvõetavamad terminid: endosoiit - toksoplasma aseksuaalne koe staadium, mis tavaliselt paljuneb kiiresti, lokaliseerub toksoplasmas või rakuvakuoolides, iseloomulik ägedale infektsioonile; tsüstoosiidi teke - tsüsti sees lokaliseeruvad koevormid, mis iseloomustavad kroonilise infektsiooni kulgu.

Kõiki teisi termineid, mida kasutatakse Toxoplasma elutsükli koetappide tähistamiseks, tuleks pidada "endosoidi" ja "tsüstoosoidi" sünonüümideks.

Toxoplasma arenguetappide terminoloogia peamise peremeesorganismi sooleepiteelis on sarnane tüüpiliste koktsiidide omaga.

Toksoplasma arengu soolefaas

Toksoplasma arengu soolefaas lõpp-peremehe kehas. Soolese arengufaas algab kasside - parasiidi peamiste peremeeste - nakatumisega (suu kaudu) nii sporosoididega ootsüstide kui ka vegetatiivsete vormidega - endosoidide ja tsüstoosoididega, mis neelatakse alla koos vaheperemeeste kudedega. Tsüstoosoidid sisenevad soolde koetsüstides, mille membraan hävib proteolüütiliste ensüümide toimel kiiresti. Membraanist vabanenud endosoidid ja tsüstoosoidid tungivad soole limaskesta rakkudesse ja paljunevad intensiivselt mittesugulise paljunemise teel (endodüogenia ja skisogoonia).

Umbes 2 päeva pärast moodustub korduvate mittesugulise paljunemise tsüklite (skisogoonia) tagajärjel eriliik skisonte - merosoiidid, mis annavad alust parasiidi järgmisele arenguetapile - gametogooniale.

Kui küpsed toksoplasma ootsüstid, mis on oma membraanidest vabanenud, satuvad kassi soolestikku, tungivad sporosoidid soolestiku ripsmelise epiteeli rakkudesse ja hakkavad samuti skisogoonia teel paljunema. Aseksuaalse paljunemise tulemusena moodustub ühest šizondist 4 kuni 30 merosoiiti. Submikroskoopilised uuringud on näidanud, et šizonti ümbritseb pellikkel, mis koosneb sise- ja välismembraanist. Leitakse üks või mitu mitokondrit, ribosoom, tuum, hästi arenenud endoplasmaatiline retiikulum ja konoid eesmises otsas. Subpellikulaarsed torukesed puuduvad.

Erinevalt koktsiididest moodustuvad Toxoplasma skisogoonia ajal merosoidid tuuma lähedal, mitte šizondi perifeerial. Kasside soolestikus läbib Toxoplasma mitu järjestikust skisogooniat, mille järel merosoidid annavad alust parasiidi arengu sugulisele staadiumile (gametogoonia). Gametotsüüte (ebaküpseid sugurakke) leidub umbes 3-15 päeva pärast nakatumist kogu peensooles, kuid kõige sagedamini kassi iileumis. Gametogoonia algab mikrogametotsüütide moodustumisega, mis toimub peensoole alumises osas ja peamise peremeesorganismi jämesooles. Mikrogametotsüütide arenguga kaasneb munaraku järjestikuste jagunemiste seeria. Makrogametotsüüdi perifeerias moodustub selle membraani eksvaginatsiooni teel 12-32 mikrogameetti. Neil on tugevalt pikliku poolkuu kuju teravate otstega ja koos flagellaga ulatuvad nad 3 µm pikkuseks ning neil on ka 2 flagellat (kolmas on algeline), mille abil nad liiguvad soole valendikus ja liiguvad makrogameeti.

Makrogametotsüüdi areng toimub ilma tuuma jagunemiseta. Sel juhul suureneb gametotsüüt (5-7 µm pikkuselt 10-12 µm-ni), suur tuum koos tuumakesega kompakteerub, tsütoplasmasse koguneb suur hulk glükogeeni, leidub palju ribosoome, mitokondreid ja endoplasmaatilist retiikulumit.

Viljastumine ehk makro- ja mikrogameetide ühinemine toimub epiteelirakus, mille tulemusel moodustub sügoot, mis moodustab tiheda membraani ja muutub ookinetiks ning seejärel ootsüstiks. Ootsüstide kuju on ümar-ovaalne, läbimõõduga 9-11 kuni 10-14 μm. Mõnda aega jäävad ootsüstid epiteelirakkudesse, kuid langevad seejärel soole luumenisse ja toksoplasma siseneb järgmisse arenguetappi - sporogooniasse, mis jätkub väljaheites ja väliskeskkonnas. Küpsetel ootsüstidel on tihe värvitu kahekihiline membraan, mille tõttu on nad vastupidavad erinevate keskkonnategurite, sealhulgas paljude keemiliste ainete mõjule. Piisava niiskuse, temperatuuri ja hapniku kättesaadavuse korral moodustub ootsüsti sisse mõne päeva pärast kaks sporotsüsti, milles igas on neli banaanikujulist sporosoidi. Sporotsüstidel on omakorda tihe kahekihiline membraan. Nende suurused on keskmiselt 6-7 x 4-5 kuni 8 x 6 µm. Sporosoidid on struktuurilt sarnased endosoidide ja tsüstoosoididega – toksoplasma koe staadiumitega. Küpsed ootsüstid sporosoididega on parasiidi invasiivsed staadiumid nii lõpp-peremeesorganismile (kassidele) kui ka vaheperemeesorganismidele, sealhulgas inimestele. Niisketes tingimustes jäävad ootsüstides olevad sporosoidid invasiivseks kuni 2 aastat.

Toksoplasma arengu ekstraintestinaalne (koe) faas vaheperemeeste kehas

Vaheperemeeste, sealhulgas inimeste erinevate kudede rakkudes toimub aseksuaalne paljunemine endodüogenia teel, st kahe tütarraku moodustumise teel emaraku sees. Aastatel 1969–1970 avastati mitmekordse sisemise pungumise meetod, mille kohta pakuti välja termin endopolügeensus. Need kaks aseksuaalse paljunemise meetodit koos skisogooniaga avastati ka parasiidi peamise peremehe – kassi – soolestikus.

Toksoplasma arengu koefaas algab siis, kui kas parasiidi sugulised staadiumid - ootsüstid sporosoonidega või aseksuaalsed staadiumid (endosoidid ja tsüstoosoidid) sissetunginud loomade kudedega sisenevad loomade ja inimeste (vaheperemeeste) soolde. Peensooles tungivad proteolüütiliste ensüümide mõjul ootsüstidest vabanevad sporosoidid või tsüstidest pärinevad tsüstoosoidid või endosoidid soole limaskesta epiteelirakkudesse, kus algab aseksuaalne paljunemine - endodüogenees ja endopolügenees.

Endosoiidid tekivad paljunemise tulemusena. 2-10 tunni jooksul alates sporosoidi (endosoidi) rakku viimisest väljub hävinud peremeesrakust 12-24-32 tütarendosoiiti. Äsja moodustunud endosoiidid tungivad aktiivselt naaberrakkudesse. Peremeesorganismi peensooles tekivad lokaalsed nekrootilised kolded, kust endosoidid saavad siseneda verre ja lümfisoontesse ning seejärel erinevatesse kudedesse. Endosoiitide levikut vaheperemehe kehas soodustab ka parasiidi fagotsütoos retikuloendoteliaalsüsteemi rakkude poolt. Selles etapis kordub tsükliliselt kiire aseksuaalne paljunemine endodüogeneesi teel. Endosoiidid asuvad väljaspool rakku pärast hävinud rakust lahkumist ja enne uude rakku tungimist. Nad paljunevad ainult elavates rakkudes, kus nende kogunemine meenutab tsüsti. Kuid need endosoiitide klastrid lokaliseeruvad otse tsütoplasmas või tsütoplasmaatilises vakuoolis. Selliste parasiitide klastrite ümber olev õrn membraan moodustub peremeesorganismi poolt toksoplasmoosi ägedas staadiumis. Neil klastritel puudub oma membraan, seega on tegelikkuses tegemist pseudotsüstidega. Kui endosoidid paiknevad tsütoplasmaatilistes vakuoolides, siis nimetatakse selliseid vakuoole parasitofoorseteks.

Järk-järgult moodustub endosoidiitide klastrite ümber parasiitmembraan ja toksoplasma liigub uude staadiumisse – tõeliseks koetsüstiks. Parasiidid ise osalevad keeruka tsüstimembraani moodustumisel ja see toimub kroonilise toksoplasmoosi korral. Sellised membraanid on antikehade suhtes mitteläbilaskvad ja tagavad parasiidi elujõulisuse paljudeks aastateks ja mõnikord kogu eluks. Reeglina paiknevad tsüstid raku sees, kuigi on tõestatud ka rakuväline lokaliseerumine. Tsüstide läbimõõt on 50–70 kuni 100–200 µm. Tsüsti moodustumisel muutuvad selles olevad endosoidid uude staadiumisse – tsüstoosoidideks. Küps tsüst võib sisaldada mitu tuhat tsüstoosoidi.

Koetsüstide bioloogiline eesmärk on väga suur. Esiteks tagavad tsüstid parasiidi ellujäämise immuunorganismis ja suurendavad seeläbi nii vaheperemeeste lõplike kui ka uute isendite nakatumise tõenäosust toksoplasmoosi. Tsüsti staadiumi moodustumine on toksoplasma elutsükli oluline etapp, kuna tsüsti staadium – tsüstoosoidid – on välistegurite suhtes palju vastupidavamad. Seega, allaneelamisel surevad endosoidid maomahla toimel ühe või kahe minuti pärast, seejärel jäävad tsüstoosoidid selles keskkonnas elujõuliseks 2-3 tundi, kuigi tsüsti membraan hävib pepsiini toimel peaaegu koheselt. Eksperimentaalselt on tõestatud, et kassi soolestikus olevatest tsüstoosoididest lõpeb toksoplasma arengu soolefaas püsivamalt ja kiiremini ehk varem.

Seega järeldub toksoplasma elutsükli kirjeldusest, et parasiidi vegetatiivsete (koe) staadiumite, tsüstides esinevate endosoidide, kandjad on vahepealsed peremeesorganismid (mets- ja põllumajandusloomad, aga ka inimesed). Just nendega peavad arstid, veterinaarid ja parasitoloogid toksoplasmoosi diagnoosimisel tegelema.

Endosoiitide ja tsüstoosoiitide ultrastruktuur on identne koktsiidide merosoiitide omaga. Parasitoloogi-epidemioloogi ja kliiniku seisukohast on väga oluline teada mitmeid Toxoplasma bioloogia tunnuseid. Toxollasma on eelkõige kasside parasiit, kelle organismis on ta võimeline läbima nii soolestiku kui ka ekstraintestinaalse (koe) arengufaasi ilma teiste peremeesorganismide osaluseta. Seega saavad kassid samaaegselt täita vahe- ja lõppperemehe funktsioone ning tagada Toxoplasma faasilise arengu ootsüstist ootsüstiks. Kuid Toxoplasma ei ole monokseenne parasiit: vaheperemehed osalevad tema elutsüklis, kuigi nende osalemine on valikuline; seetõttu iseloomustab Toxoplasmat fakultatiivne heterogeensus. Lisaks võivad endosoiidid ja tsüstoosoiidid - vaheperemeeste staadiumid - nakatada mitte ainult lõppperemeesorganisme, vaid ka uusi vaheperemeesorganisme (kiskjaid ja inimesi). Siin toimub omamoodi transiit või ülekanne ilma lõppperemehe osaluseta ja ilma toksoplasma väliskeskkonda sattumiseta.

Paljudel loomadel (hiirtel, rottidel, merisigadel, hamstrites, küülikutel, koertel, lammastel, sigadel) ja inimestel on täheldatud toksoplasma transplatsentaalset ülekannet endosoidi staadiumis, mis põhjustab kaasasündinud toksoplasmoosi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]