Trombootiline mikroangiopaatia - põhjused ja patogenees

Trombootilise mikroangiopaatia põhjused on mitmekesised. Hemolüütilis-ureemilisel sündroomil on infektsioossed vormid ja need, mis ei ole infektsiooniga seotud, on juhuslikud. Enamikul infektsioosse hemolüütilis-ureemilise sündroomi juhtudest (90% lastel ja umbes 50% täiskasvanutel) on soole prodroom - tüüpiline, mis on seotud kõhulahtisuse või kõhulahtisusejärgse hemolüütilis-ureemilise sündroomiga. Selle hemolüütilis-ureemilise sündroomi vormi kõige levinum patogeen on E. coli, mis toodab verotoksiini (tuntud ka kui Shiga-laadne toksiin oma struktuurilise ja funktsionaalse sarnasuse tõttu Shigella dysenteriae I tüüpi toksiiniga, mis põhjustab samuti hemolüütilis-ureemilist sündroomi). Ligi 90% kõhulahtisuse + hemolüütilis-ureemilise sündroomiga patsientidest majanduslikult arenenud riikides on nakatunud E. coli serotüübiga 0157:H, kuid teada on veel vähemalt 10 selle patogeeni serotüüpi, mis on seotud trombootilise mikroangiopaatia tekkega. Arengumaades on lisaks E. colile patogeeniks sageli Shigella dysenteriae I tüüp.

Kõhulahtisusejärgne hemolüütilis-ureemiline sündroom on lastel ägeda neerupuudulikkuse kõige levinum põhjus. Kõhulahtisuse + hemolüütilis-ureemilise sündroomi esinemissagedus on keskmiselt 1,5–2,1 juhtu 100 000 lapse kohta aastas, kusjuures kõrgeim esinemissagedus on alla 5-aastastel lastel (6/100 000 aastas). 20–49-aastastel täiskasvanutel väheneb esinemissagedus 1-ni 100 000-le, ulatudes üle 50-aastastel inimestel minimaalselt 0,5-ni 100 000-le. Kõhulahtisusejärgne hemolüütilis-ureemiline sündroom on laialt levinud kogu maailmas, kusjuures puhangud esinevad mõnikord epideemilistes proportsioonides, kõige sagedamini lasteasutustes ja hooldekodudes. Esinemissagedust iseloomustavad hooajalised kõikumised, mille haripunkt on suvekuudel. Kariloomad on kõhulahtisuse + hemolüütilis-ureemilise sündroomi patogeenide looduslik reservuaar. Toiduainete, eriti liha ja piimatoodete, aga ka vee bakteriaalne saastumine võib põhjustada hemorraagilise koliidi teket, mida 5–10% juhtudest komplitseerib hemolüütiline ureemiline sündroom. Kõige sagedamini haigestuvad lapsed vanuses 9 kuud kuni 4 aastat, poiste ja tüdrukute puhul on see võrdne tõenäosus.

10% laste ja üle 50% täiskasvanute hemolüütilis-ureemilise sündroomi juhtudest esineb ilma kõhulahtisuse eelsoodumuseta (nn atüüpiline, kõhulahtisuseta D-HUS). Kuigi mõnel juhul võib see olla nakkusliku iseloomuga (tekib pärast viirusinfektsiooni, pneumokokkide poolt tootva neuraminidaasi põhjustatud infektsiooni, AIDSi), ei ole see hemolüütilis-ureemilise sündroomi vorm tavaliselt infektsiooniga seotud. Enamik D-HUS-i juhtumeid on idiopaatilised, mõned on pärilikud.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpura on palju haruldasem kui hemolüütiline ureemiline sündroom (0,1–0,37 juhtu 100 000 kohta) ja esineb peamiselt täiskasvanud naistel. Esinemissageduse tipphetk saabub 3.–4. elukümnendil. Trombootiline trombotsütopeeniline purpura võib areneda de novo, ilma eelnevate teguriteta (idiopaatiline või klassikaline trombootiline trombotsütopeeniline purpura), kuid esineb ka haiguse perekondlikku vormi. Enamikul selle vormiga patsientidest muutub haigus krooniliseks ja korduvaks sagedaste ägenemistega.

Lisaks hemolüütilis-ureemilisele sündroomile ja trombootilisele trombotsütopeenilisele purpurale eristuvad trombootilise mikroangiopaatia sekundaarsed vormid. HUS/TTP-ga morfoloogiliste ja kliiniliste tunnuste poolest sarnane sümptomite kompleks võib tekkida naistel raseduse ajal ja pärast sünnitust, pahaloomulise arteriaalse hüpertensiooni ja süsteemsete haiguste - süsteemse erütematoosse luupuse ja süsteemse sklerodermia, AIDS-i - korral. 20. sajandi lõpus seostati selle esinemist ka antifosfolipiidsündroomiga. Trombootilise mikroangiopaatia teke on võimalik pahaloomuliste kasvajatega patsientidel (50% juhtudest avastatakse mao metastaatiline adenokartsinoom, harvemini - käärsoolevähk, rinnavähk, väikerakuline kopsuvähk), luuüdi-, südame-, maksa- ja neerusiirdamise retsipientidel. Viimasel ajal on trombootilist mikroangiopaatiat üha enam kirjeldatud ravimite kasutamisel, mille loetelu pidevalt laieneb. Kõige levinumad HUS/TTP arengut põhjustavad ained on suukaudsed rasestumisvastased vahendid, kasvajavastased ravimid (mitomütsiin, bleomütsiin, tsisplatiin), kaltsineuriini inhibiitorid (tsüklosporiin, takroliimus), tiklopidiin, klopidogreel, interferoon alfa ja kiniin.

Trombootilise mikroangiopaatia patogenees

Trombootiline mikroangiopaatia on seisund, mis esineb paljude erinevate patogeneetiliste mehhanismidega haiguste puhul. Olenemata sellest, kas trombootiline mikroangiopaatia tekib primaarselt või sekundaarselt, on patogeneesi keskseks lüliks sihtorganite, peamiselt neerude, veresoonte endoteeli kahjustus. Samal ajal on endoteelirakkude aktiveerimise käivitusmehhanismid erinevad: bakteriaalsed ekso- ja endotoksiinid hemolüütilis-ureemilise sündroomi tüüpilistes vormides, antikehade või immuunkomplekside toime süsteemsete haiguste korral, ravimid.

Kõige põhjalikumalt on uuritud postdiarrheaalse hemolüütilis-ureemilise sündroomi patogeneesi. Selle haigusvormi korral, mille põhjustajaks on Escherichia coli serotüüp 0157:H7, kutsub neerude mikroveresoonte endoteeli kahjustus enamasti esile verotoksiini. Verotoksiin koosneb tsütotoksilise toimega alaühikust A ja 5 alaühikust B, mis seonduvad rakumembraani spetsiifiliste glükolipiidretseptoritega, võimaldades alaühikul A rakku tungida. Pärast internaliseerimist pärsib alaühik A valgusünteesi, mis viib rakusurmani. Verotoksiini retseptorid määratakse mikroveresoonte endoteeli membraanidel, sealhulgas glomerulaarsetes kapillaarides, peamiselt lapsepõlves. Vanusega nende arv väheneb, mis selgitab hemolüütilis-ureemilise sündroomi domineerivat esinemissagedust lastel. Saastunud toidu või veega organismi sattudes seonduvad verotoksiini tootvad E. coli tüved spetsiifiliste retseptoritega käärsoole limaskestal, toodavad ekso- ja endotoksiine, paljunevad ja põhjustavad rakkude kahjustusi ja surma, mis viib sageli hemorraagilise koliidi tekkeni. Süsteemsesse vereringesse sattudes kahjustab verotoksiin sihtorganeid, mis enamikul juhtudel avaldub hemolüütilise ureemilise sündroomi kliinilistes sümptomites, harvemini trombootilises trombotsütopeenilises purpuras.

Bakteriaalne lipopolüsahhariid (endotoksiin) võib verotoksiiniga sünergiliselt toimida, süvendades endoteelirakkude kahjustusi, indutseerides põletikuliste tsütokiinide - tuumorinekroosifaktor α (TNF-α) ja interleukiin 1β (IL-1p) - lokaalset sünteesi. TNF-α tootmise suurenemine omakorda aitab kaasa endoteeli kahjustuse suurenemisele, stimuleerides neutrofiilide aktivatsiooni veresoone kahjustatud piirkonnas, millele järgneb veresoone seinale toksiliste mediaatorite vabanemine. Verotoksiini ja bakteriaalse endotoksiini sünergistlik toime TNF-α sünteesi lokaalsele neerude võimendamisele, mida eksperimendis demonstreeriti, selgitab osaliselt neerukahjustuse raskust tüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi korral.

Trombootilise trombotsütopeenilise purpura patogeneesi võtmelüliks peetakse praegu von Willebrandi faktori (v. W.) ülisuurte multimeeride esinemist veres, mille massilist vabanemist endoteelirakkudest trombootilise mikroangiopaatia ajal peetakse oluliseks trombotsüütide agregatsiooni suurenemise mehhanismiks, kuna need ülisuured multimeerid seonduvad trombotsüütide membraani retseptoritega tõhusamalt kui normaalsed, mis viib kiire trombi moodustumiseni mikrotsirkulatsioonis. Ülisuured v. W. multimeerid avastatakse trombootilise trombotsütopeenilise purpuraga patsientide vereringes ja kaovad pärast paranemist, tõenäoliselt seetõttu, et nende liigne kogus haiguse ägedal perioodil ületab proteolüüsi võimeid. Ülisuurete v. W. multimeeride püsimine trombootilise trombotsütopeenilise purpura korral on seotud neid lagundava proteaasi puudulikkusega. Haiguse perekondlikel juhtudel on see defekt pärilik ja püsiv; trombootilise trombotsütopeenilise purpura omandatud vormide korral on see mööduv, põhjustatud inhibeerivate antikehade olemasolust.

Endoteeli kahjustuse tagajärjeks, olenemata põhjusest, on selle loomuliku trombiresistentsuse kadumine, mida säilitavad mitmed tervete endoteelirakkude poolt toodetavad bioloogiliselt aktiivsed ained (trombomoduliin, koeplasminogeeni aktivaator, prostatsükliin, lämmastikoksiid). Nende toime takistab trombotsüütide agregatsiooni ja fibriinihüüvete teket. Aktiveeritud endoteel seevastu toodab mediaatoreid, millel on väljendunud prokoagulantne ja proagregantne toime: von Willebrandi faktor, plasminogeeni aktivaatori inhibiitor, koefaktor. Vastuseks veresoonte endoteeli kahjustusele trombootilise mikroangiopaatia korral, lisaks f.V. liigsele vabanemisele, väheneb ka prostatsükliini ja lämmastikoksiidi tootmine, mis on võimsad antiagregandid, mis aitab kaasa ka trombi moodustumisele. Lisaks trombotsüütide funktsiooni suurenemisele mõjutab trombootilise mikroangiopaatia patogeneesi oluliselt koagulatsiooni ja fibrinolüüsi plasmaühenduse häirimine. Selle põhjuseks on koefaktori suurenenud ekspressioon endoteelirakkude pinnal, millele järgneb koagulatsiooni lokaalne aktivatsioon endoteeli kahjustuse piirkondades koos fibriini suurenenud moodustumise ja ladestumisega. Fibriini moodustumise protsesse soodustab ka koefaktori inhibiitori, seriinproteaaside perekonda kuuluva endogeense antikoagulantvalgu, vähenenud produktsioon. Lisaks iseloomustab trombootilist mikroangiopaatiat fibrinolüüsi lokaalne pärssimine mikrovaskulaarse kahjustuse piirkondades plasminogeeni aktivaatori inhibiitori suurenenud produktsiooni tõttu. Seega viib veresoonte endoteeli kahjustus trombootilise mikroangiopaatia korral väljendunud tasakaalustamatuseni anti- ja prokoagulantmehhanismide vahel, kus viimased on ülekaalus, mille tulemuseks on suurenenud trombide moodustumine erinevate organite, kuid peamiselt neerude ja kesknärvisüsteemi mikrotsirkulatsioonis.

D-HUS-i patogenees on vähem mõistetav. Enamik juhtumeid on seotud ravimite või muude tegurite mõjuga, mis kahjustavad endoteeli või soodustavad mikrovaskulaarset tromboosi. Haiguse perekondlike vormide korral on vereplasmas komplemendi komponendi C3 madal tase, mis on tingitud faktori H, valgu, mis reguleerib komplemendi aktivatsiooni alternatiivset rada, defitsiidist. Selle defekti põhjustavad mitmed mutatsioonid faktori H geenis. Faktori H regulatiivse mõju kadumise tagajärjel toimub komplemendi pidev aktivatsioon, mis viib endoteeli kahjustuseni ja mikrotromboosini.

HUS/TTP peamised sümptomid: trombotsütopeenia, hemolüütiline aneemia, neerupuudulikkus – on otseselt seotud intravaskulaarse trombi tekkega. Trombotsütopeenia on aktivatsiooni tagajärg koos järgneva trombotsüütide tarbimisega kahjustatud veresoonte endoteeli piirkondades, hemolüütiline aneemia on erütrotsüütide kahjustus kokkupuutel mikrotsirkulatsioonikihti täitvate trombidega. Neerufunktsiooni häire on seotud nende isheemilise kahjustusega, mis on põhjustatud perfusiooni vähenemisest neerupealiste veresoonte trombootilise oklusiooni tõttu.

Trombootilise mikroangiopaatia patomorfoloogia

Sõltumata põhjusest ja peamistest patogeneetilistest mehhanismidest on morfoloogiline pilt kõigi trombootilise mikroangiopaatia vormide puhul sama. Trombootilisele mikroangiopaatiale iseloomulikku neerude vaskulaarset patoloogiat iseloomustab endoteeli kahjustus ja väikese kaliibriga veresoonte tromboos, valdavalt arterioolide kahjustus ja glomerulaarne isheemia. Trombootilise mikroangiopaatia peamised morfoloogilised tunnused on endoteelirakkude turse koos nende eraldumisega basaalmembraanist, subendoteliaalse ruumi laienemine koos äsja moodustunud membraanitaolise materjali kogunemisega sinna. Trombootiline mikroangiopaatia on eriliik veresoonte kahjustusest, mille korral neeruarterite ja arterioolide tromboosi ja nekroosiga ei kaasne veresoone seina rakuline infiltratsioon.

Hemolüütilis-ureemilise sündroomi histoloogiline pilt sõltub selle vormist ja patsientide vanusest. Esineb kahte peamist patoloogiatüüpi, mis võivad kattuda. Alla 2-aastastel lastel esinevat D+HUS-i iseloomustab peamiselt glomerulaarsete kahjustuste esinemine. Haiguse varases faasis domineerivad glomerulaarsete kapillaaride trombid ilma arterioolide kahjustuseta või minimaalse kahjustusega. Mõne kuu pärast kaovad muutused enamikus glomerulites praktiliselt, kuid mõned glomerulitest muutuvad sklerootilisteks. Kliiniliselt raskematel juhtudel täheldatakse fokaalset kortikaalset nekroosi. Difuusne kortikaalne nekroos, mida kirjeldas 1955. aastal S. Gasser, on praegu äärmiselt haruldane.

Vanematel lastel, täiskasvanutel ja atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomi korral tekib valdavalt arteriolaarne kahjustus, kusjuures mikroangiopaatiline protsess lokaliseerub kõige sagedamini aferentsetes arterioolides. Arterioolide ägeda kahjustuse korral täheldatakse müointimarakkude turset ja proliferatsiooni, mis viib veresoone valendiku ahenemiseni või hääbumiseni. Võimalik on veresoone seina segmentaalne nekroos või arterioolide tromboos koos fibriini ladestumisega kahjustuskohtadesse. Protsessi kroonilist kulgu iseloomustab kollageenkiudude kogunemine veresoone seina, müointimarakkude venitus ja hüperplaasia, mis omandavad omapärase kontsentrilise paigutuse, mis meenutab "sibulakoort", mis põhjustab veresoone valendiku kiulist oklusiooni. Need muutused viivad sekundaarse glomerulaarse isheemiani koos glomerulaarse kollapsiga, mis avaldub kapillaarsilmuste tagasitõmbumises, kapillaarseina paksenemises ja kortsumises. Arterioolide valendiku täieliku hääbumise korral tekib glomerulaarne nekroos. Glomerulite raske isheemiline kahjustus võib viia fokaalse kortikaalse nekroosini. Glomerulaarse isheemia morfoloogilised tunnused on tavaliselt kombineeritud atüüpilise hemolüütilis-ureemilise sündroomiga patsientidel glomerulaarsete kapillaaride tromboosiga. Arteriolaarse kahjustuse korral tekivad muutused ka kaare- ja interlobaarsetes arterites.

Trombootilist trombotsütopeenilist purpurat iseloomustab mitte ainult neerude, vaid ka aju, südame, kõhunäärme ja neerupealiste mikrotsirkulatsiooni kahjustus. Neerude morfoloogilised muutused trombootilise trombotsütopeenilise purpura korral on sarnased hemolüütilis-ureemilise sündroomi arteriolaarse kahjustusega.

Kõikide trombootilise mikroangiopaatia vormide korral on glomerulaarsed kahjustused fokaalsed ja reeglina on mõjutatud ainult üksikud glomerulaarsed segmendid. Trombootilise mikroangiopaatia olulisteks tunnusteks on glomerulaarsete basaalmembraanide paksenemine ja kahekordne kontuur, mis võib jäljendada mesangiokapillaarse glomerulonefriidi pilti. Väikesel arvul trombootilise mikroangiopaatiaga patsientidel on neerubiopsiates täheldatud glomerulaarsete kapillaaride ja arterioolide mesangiolüüsi ja aneurüsmilist laienemist. Immunohistokeemiline uuring igat tüüpi trombootilise mikroangiopaatia korral näitab fibriini ladestumist glomerulaarsetes kapillaarides ja arterioolides; trombootilise trombotsütopeenilise purpura korral võib tuvastada IgG ladestusi ning hemolüütilis-ureemilise sündroomi korral IgM ja C3 ladestusi piki kapillaarseina. Pärast ägedat trombootilist mikroangiopaatiat võib tekkida fokaalne segmentaalne glomeruloskleroos, mida tavaliselt avastatakse pikaajalise arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Trombootiliste mikroangiopaatiate klassifikatsioon

I. Algvormid:

• Hemolüütiline ureemiline sündroom
  • Tüüpiline
  • Ebatüüpiline
  • Pärilik
• Trombootiline trombotsütopeeniline purpura
  • Äge
  • Krooniline retsidiiv
  • Pärilik

II. Raseduse ja sünnitusega seotud sekundaarsed vormid (preeklampsia-eklampsia, HELLP sündroom)

• pahaloomuline arteriaalne hüpertensioon
• süsteemsed haigused (süsteemne erütematoosne luupus, süsteemne sklerodermia)
• antifosfolipiidsündroom
• pahaloomulised kasvajad
• elundite ja kudede siirdamine
• HIV-nakkus
• ravimteraapia
• muud haigused ja seisundid (pankreatiit, glomerulonefriit,
• koronaararteri šunteerimine, tehisklapid)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]