Tuberkuloosi põhjused

Actinomycetales'i seltsi Mycobacteriaceae sugukonda kuulub üks perekond Mycobacterium. 1975. aastal kuulus sellesse perekonda umbes 30 liiki ja 2000. aastaks oli see arv juba lähenenud 100-le. Enamik mükobakterite liike liigitatakse saprofüütseteks mikroorganismideks, mis on keskkonnas laialt levinud.

Kohustuslike parasiitide rühm on ebaoluline, kuid selle praktiline tähtsus on suur ja selle määravad liigid, mis põhjustavad inimestel ja loomadel tuberkuloosi. On olemas arvamus, et inimestele patogeensete mükobakterite eelkäijad olid iidsed mulla mükobakterid.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Mükobakterite taksonoomia

Kõik mükobakterid jagunevad inimestele patogeenseteks ja oportunistlikeks.

Kliinilises mikrobioloogias kasutatakse mükobakterite klassifitseerimiseks mitmeid meetodeid:

• kasvu kiiruse ja optimaalse temperatuuri järgi võime moodustada pigmenti;
• Kliiniliselt oluliste komplekside korral.

Tuberkuloosi põhjustavad mükobakterite liigid on ühendatud M. tuberculosis kompleksiks, kuhu kuuluvad M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG, M. africanum, M. microti ja M. canettii. Hiljuti on sinna lisatud M. pinnipedii ja M. sarrae, mis on fülogeneetiliselt seotud M. microti ja M. bovis'ega.

Ülejäänud mitmesuguseid mükobakterioose põhjustavad mükobakterid liigitatakse mittetuberkuloosseteks mükobakteriteks. Sellest rühmast eristatakse järgmisi komplekse: M. avium, mis koosneb M. aviumist, M. intracellulare'ist ja M. scrofulaceumist; M. fortuitum, mis hõlmab alamliike M. fortuitum ja M. chelonae, ning M. terrae, mis hõlmab M. terrae't, M. triviale't ja M. nonchromogenicum'it. Kõige olulisemad rühmad on leepra patogeen M. leprae ja haavandilise kahjustuse patogeen Buruli M. ulcerans.

See klassifikatsioon ühendab sama kliinilise tähtsusega mükobakterite liike, kui nende peenem eristamine pole oluline. Rühmade ja komplekside sees olevate liikide tuvastamiseks kasutatakse bioloogilisi, biokeemilisi ja molekulaarseid meetodeid.

Kultuurilistel erinevustel põhineva mittetuberkuloosse mükobakterite klassifikatsiooni töötas välja Runyon 1959. aastal. Selle kohaselt eristatakse 4 mükobakterite rühma.

I rühm - fotokromogeensed mükobakterid

Sellesse rühma kuuluvad mükobakterid, mis pimedas kasvades ei pigmenteeru, kuid valguse käes muutuvad erkkollaseks või kollakasoranžiks. Sellesse rühma kuuluvad potentsiaalselt patogeensed tüved on M. asiaticum, M. kansasii, M. marinum, M. simiae. Selle rühma mükobakterite hulgas on nii kiiresti kasvavaid (M. marinum) kui ka aeglaselt kasvavaid (M. asiaticum, M. kansasii). Optimaalne kasvutemperatuur varieerub 25 ^° C-st M. simiae puhul, 32–33 ^° C-st M. marinumi puhul kuni 37 ^° C-ni M. asiaticumi puhul.

Meie riigis on kliiniliselt kõige olulisem liik M. kansasii, mida leidub veekogudes. M. kansasii tüvi (M. luciflavum) põhjustab inimestel haigusi. See kasvab munakeskkonnas karedate või siledate kolooniatena, temperatuurioptimaalne temperatuur on 37 ^° C. Morfoloogiliselt on bakterid keskmise pikkusega. Praeguseks on kirjeldatud kahte M. kansasii varianti: oranži ja valget. Merisigadele viimisel põhjustab M. kansasii infiltraate ja piirkondlike lümfisõlmede tihenemist.

II rühm - skotokromogeensed mükobakterid (kreekakeelsest sõnast scotos - pimedus)

Sellesse rühma kuuluvad mükobakterid, mis moodustavad pigmenti pimedas. Kasvukiirus on 30–60 päeva. Siia rühma kuuluvad M. aquae (M. gordonae) ja M. scrofulaceum.

M. scrofulaceumi peetakse potentsiaalselt patogeenseks liigiks. Muna söötmel kasvavad selle liigi bakterid oranžide siledate või karedate kolooniatena. Morfoloogiliselt on mükobakterid vardakujulised, lühikesed või pikad. Nad kasvavad temperatuuril 25–37 ^° C. Lastel kahjustavad nad lümfisõlmi ja kopse.

M. aquae (M. gordonae) liigitatakse saprofüütsete skotokromogeensete mükobakterite hulka. Nad kasvavad munakeskkonnas oranžide kolooniatena temperatuuril 25–37 °C. Morfoloogiliselt on mükobakterid vardakujulised ja mõõduka pikkusega (>5 μm). Neid leidub veekogudes.

III rühm - mittefotokromogeensed mükobakterid

Sellesse rühma kuuluvad mükobakterid, mis ei moodusta pigmenti või millel on kahvatukollane värvus, mis valguse käes ei intensiivistu. Nad kasvavad 2-3 või 5-6 nädalat. Nende hulka kuuluvad: M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. terrae, M. gastri, M. hattey, M. bruiiense.

M. avium (lindude mükobakterid) kasvavad Lowenstein-Jenseni söötmel pigmenteerunud või nõrgalt pigmenteerunud kolooniatena temperatuuril 37 ^° C ja 45 ^° C. Morfoloogiliselt on nad keskmise pikkusega kepikesed. Nad võivad olla patogeensed inimestele ja paljudele labori- ja koduloomadele (nt sigadele). Neid leidub vees ja pinnases.

M. xenopi isoleeriti kärnkonnalt. Noored kultuurid kasvavad pigmenteerimata kolooniatena. Hiljem ilmub kollane pigment. Morfoloogiliselt on need pikad niitjad kepikesed. Nad kasvavad temperatuuril 40–45 ^° C. Nad on inimestele tingimuslikult patogeensed.

M. terrae isoleeriti esmakordselt redisest. Nad kasvavad Lowenstein-Jenseni söötmel ja pigmendivabade kolooniatena. Optimaalne kasvutemperatuur on 37 ^° C. Morfoloogiliselt esindavad neid keskmise pikkusega kepikesed, saprofüüdid.

IV rühm - kiiresti kasvavad mükobakterid

Sellesse rühma kuuluvatele mükobakteritele on iseloomulik kiire kasv (kuni 7-10 päeva). Nad kasvavad pigmenteerunud või pigmenteerumata kolooniate kujul, sagedamini R-vormis. Hea kasv on tagatud 2-5 päeva jooksul temperatuuril 25 ^° C. Sellesse rühma kuuluvad potentsiaalselt patogeensed mükobakterid M.fortuitum, samuti saprofüütsed mükobakterid, nagu M. phlei, M. smegmatis jne. M. fortuitum annab munakeskkonnal nähtava kasvu 2-4. päeval "roseti" kujul. Morfoloogiliselt on mükobaktereid esindatud lühikeste kepikestega. Lowenstein-Jenseni keskkonnas võivad nad omastada malahhiitrohelist ja muutuda roheliseks. Nad on looduses laialt levinud.

Runyoni klassifikatsioon on osutunud väga mugavaks mükobakterite levinumate tüüpide tuvastamisel. Uute liikide avastamine ja mükobakterite vahevormide arvu suurenemine tekitab aga raskusi nende registreerimisel ühes või teises Runyoni rühmas.

M. tuberculosis on noor evolutsiooniline moodustis. Viimasel ajal on täheldatud kalduvust jagada M. tuberculosis klastriteks ehk perekondadeks. Kõige olulisemad tüved on Pekingi perekonda kuuluvad tüved, mida iseloomustab klonaalne käitumine ja võime põhjustada tuberkuloosi mikropuhanguid.

Mükobakterite morfoloogia

Mükobakterid on õhukesed vardakujulised rakud, millel on iseloomulik happe- ja alkoholikindlus (ühes kasvufaasis), aeroobsed. Grami järgi värvituna on nad nõrgalt grampositiivsed. Mükobakterid on liikumatud, ei moodusta eoseid. Koniidid ega kapslid puuduvad. Nad kasvavad tihedal toitainekeskkonnal aeglaselt või väga aeglaselt: optimaalsel temperatuuril ilmuvad nähtavad kolooniad 2–60 päeva pärast. Kolooniad on roosad, oranžid või kollased, eriti valguse käes kasvades. Pigment ei haju. Kolooniate pind on tavaliselt matt (S-tüüp) või kare (R-tüüp). Mükobakterid kasvavad sageli lima või kortsus kolooniate kujul. Vedelal keskkonnal kasvavad mükobakterid pinnal. Õrn kuiv kile pakseneb aja jooksul, muutub konarlikuks-kortsuseks ja omandab kollaka varjundi. Puljong jääb läbipaistvaks ja detergentide juuresolekul on võimalik saavutada hajus kasv. M. tuberculosis'e mikrokolooniates (st algstaadiumis) moodustuvad nöörilaadsed struktuurid – see omadus on seotud nöörifaktoriga.

Karbolfuksiiniga värvimisel ilmuvad mükobakterite tuberkuloos õhukeste, kergelt kõverate vaarikapunaste varrastena, mis sisaldavad erineval arvul graanuleid.

Mükobakterite pikkus on ligikaudu 1–10 µm ja laius 0,2–0,7 µm. Mõnikord võib leida kõveraid või keerdunud variante. Üksikult, paaridena või rühmadena paiknevad mikroorganismid eristuvad preparaadi teiste komponentide sinisel taustal hästi. Bakterirakud võivad sageli olla paigutatud rooma numbri "V" kujule.

Preparaat võib paljastada ka patogeeni muutunud kokkoidhappekindlaid vorme, ümaraid sfäärilisi või seeneniidistiku sarnaseid struktuure. Sellisel juhul tuleb positiivset vastust kinnitada täiendavate meetoditega.

Mükobakterite rakuseina struktuur

Mükobakterite rakusein on teiste prokarüootidega võrreldes kõige keerulisem.

Kui gramnegatiivsetel bakteritel on kaks membraani, siis mükobakterite rakusein koosneb mitmest kihist, millest mõned sisaldavad suhkruid ja mida iseloomustab suhteliselt konstantne koostis. Väliskihtidel on muutuv keemiline koostis ja neid esindavad peamiselt lipiidid, millest enamik on mükoolhapped ja nende derivaadid. Reeglina ei ole need kihid elektronmikroskoobi all nähtavad. Rakuseina peamine karkass on ristseotud peptiidglükaanid - elektrontihe kiht. Arabinogalaktaankiht kordab peptiidglükaani kihti, moodustades rakuseina polüsahhariidstrooma. Sellel on ühenduspunktid peptiidglükaani kihiga ja struktuurid mükoolhapete ja nende derivaatide kinnitamiseks.

Mükoolhapped esinevad vabade sulfolipiidide ja nöörifaktori kujul, mille olemasolu rakupinnal on seotud M. tuberculosis'e kolooniate iseloomuliku moodustumisega flagellide kujul. Mükoolhapete ainulaadsus ja võtmeroll mükobakterite struktuurilises korralduses ja füsioloogias muudavad need suurepäraseks sihtmärgiks etiotroopseks raviks.

Glükolipiidkihti nimetatakse mükosiidideks ja seda võrreldakse mõnikord mikrokapsliga. Mükosiidid on struktuurilt ja funktsionaalselt sarnased gramnegatiivsete bakterite välismembraani lipopolüsahhariididega, kuid neil puudub nende agressiivsus; sellegipoolest on nad toksilised ja (nagu nöörifaktor ja sulfolipiidid) põhjustavad granuloomide teket.

Rakumembraani ja rakuseina kihte läbivad kanalid või poorid, mille hulgast saab eristada lühikese elueaga passiivseid poore, mis tagavad ainete kontrollitud difusiooni, ja pikema elueaga kanaleid, mis pakuvad ainete energiasõltuvat transporti.

Mükobakterite rakuseina teine komponent on lipoarabinomannaan. See on ankurdatud plasmamembraanile, tungib läbi rakuseina ja väljub selle pinnale. Selles osas sarnaneb see grampositiivsete bakterite lipoteihohapete või gramnegatiivsete bakterite lipopolüsahhariidi O-antigeeniga. Lipoarabinomannaani terminaalsed fragmendid, peamiselt selle mannoosradikaalid, pärsivad mittespetsiifiliselt T-lümfotsüütide ja leukotsüütide aktivatsiooni perifeerses veres. See viib mükobakterite vastase immuunvastuse häireni.

Mükobakterite varieeruvus ja esinemisvormid

Bakterite püsivusel on eriline patogeneetiline tähtsus. In vitro ja in vivo läbi viidud laborikatsed on näidanud, et bakteritsiidsed ravimid isoniasiid ja pürasiinamiid hävitavad mükobaktereid ainult paljunemisfaasis. Kui mükobakterid on madala metaboolse aktiivsuse faasis (st bakterite kasv on peaaegu täielikult peatunud ja baktereid võib nimetada "uinunud" faasiks), siis bakteritsiidsed ravimid neile ei mõju. Seda seisundit nimetatakse tavaliselt uinunud seisundiks ja mikroorganisme nimetatakse persisteerideks. Püsivad bakterid ei ole kemoterapeutiliste ravimite suhtes tundlikud, st nad käituvad nagu resistentsed mikroorganismid. Tegelikult võivad nad säilitada ravimite suhtes tundlikkuse.

Mükobakteriaalsete rakkude uinunud olekusse ülemineku võimsaks stiimuliks on keemiaravi ravimid, aga ka peremeesorganismi immuunsüsteemi faktorid. Püsivad bakterid suudavad kahjustustes püsida kuid või isegi aastaid. Püsivuse ajal võivad mükobakterid muutuda L-vormideks. Selles vormis on mükobakteritel äärmiselt madal metaboolne aktiivsus, mis on suunatud peamiselt rakuseina ja rakuvälise maatriksi paksuse suurendamisele, mis takistab ainete lihtsat difusiooni. Lisaks akumuleerivad mükobakterid geneetilist materjali, mis suurendab soodsate tingimuste tekkimisel normaalselt toimiva raku taasloomise tõenäosust. L-vormide tuvastamine standardsete mikrobioloogiliste meetoditega on keeruline.

Kui uinunud mükobakterid taastavad keemiaravi ajal metaboolse aktiivsuse ja hakkavad paljunema, surevad nad kiiresti. Kui keemiaravi lõpetatakse, jätkavad sellised "taaselustatud" mükobakterid paljunemist ja põhjustavad haiguse taastekke. See selgitab pikkade keemiaravi kuuride ja järgnevate lühikeste profülaktiliste, tavaliselt hooajaliste keemiaprofülaktika kuuride õigustust.

Mükobakterite füsioloogia

Prokarüootide kuningriigis on mükobakterid vaieldamatud liidrid keeruliste orgaaniliste ühendite sünteesi valdkonnas. Neil on ilmselt kõige paindlikum metabolism, mis tagab ellujäämiseks vajaliku varieeruvuse nii väliskeskkonnas kui ka makroorganismis. Praeguseks on kirjeldatud üle 100 ensümaatilise reaktsiooni, mis näitavad mükobakterite metabolismi hargnenud ja keerulist olemust. Lõppühendite sünteesimiseks või vajalike füsioloogiliste funktsioonide tagamiseks mükobakterites saab läbi viia paralleelseid ainevahetusradasid, mis sõltuvad substraadi kättesaadavusest, keemilisest keskkonnast, hingamistsüklite varustamisest vajalike komponentidega (metalliioonid, hapniku osarõhk, süsinikdioksiid jne).

Mükobakterite biokeemilised omadused

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Lipiidide ainevahetus

Rakukesta lipiidid, mis moodustavad kuni 60% raku kuivmassist, määravad mükobakterite mittestandardsed tinctoriaalsed, füsioloogilised ja ökoloogilised omadused.

Praeguseks kirjeldatud mükobakterite spetsiifilised lipiidid jagunevad struktuuriliste tunnuste järgi 7 põhirühma:

1. süsivesikute rasvhappe derivaadid (peamiselt trehaloos - nöörifaktor):
2. fosfatidüülmüoinositooli mannosiidid:
3. peptiidide rasvhapete derivaadid;
4. N-atsüülpeptiidglükosiidid - mükosiidid C;
5. ftiotseroolide rasvhappe estrid;
6. mükosiidid A, B. G;
7. glütserooli mükolaadid.

4.-6. rühma lipiide leidub ainult mükobakterites.

Ainulaadsete hulgas väärib märkimist tuberkulosteariin- ja tuberkulopalmitiinhapped, mis on mükoolhapete eelkäijad.

Mükoolhapped on kuni 84 süsinikuaatomist koosneva ahela pikkusega kõrgmolekulaarsete rasvhapete rühm, mille peaahela struktuuri määravad mikroorganismi süstemaatiline asend ja kasvutingimused. Nende madal reaktsioonivõime tagab mükobakterite rakuseina kõrge keemilise vastupidavuse. Mükolaadid pärsivad rakuseina ensümaatilist lõhustumist ja vabade radikaalide reaktsioone.

Nöörifaktor liigitatakse 1. lipiidirühma. See on seotud mükobakterite kõrge toksilisuse ja virulentsusega.

Pindaktiivsed lipiidid ehk sulfolipiidid mängivad olulist rolli mükobakterite rakusiseses adaptatsioonis. Koos nöörifaktoriga moodustavad nad tsütotoksilisi membranotroopseid komplekse.

Lipoarabinomannaan on heterogeenne segu kõrgmolekulaarsetest lipopolüsahhariididest: arabinoosi ja mannoosi hargnenud polümeerid koos palmitiin- ja tuberkulosteariinhapete diatsüülglütserooli derivaatidega.

Mükosiidid C on peptiidglükolipiidid, mis moodustavad mükobakterite välismembraani, mida saab elektronmikroskoobi all jälgida läbipaistva tsoonina rakkude perifeerias. Mükosiidid on liigispetsiifilised ühendid. Mükobakterite antigeensed omadused sõltuvad nende tüübist.

Mükobakterite lipiidühendite kvantitatiivne ja kvalitatiivne koostis on dünaamiline ning sõltub rakkude vanusest, toitainekeskkonna koostisest ja keskkonna füüsikalis-keemilistest omadustest. Noored mükobakterirakud hakkavad rakuseina moodustama, sünteesides suhteliselt lühikeste alifaatsete ahelatega lipopolüsahhariide. Selles etapis on nad üsna haavatavad ja immuunsüsteemile ligipääsetavad. Rakukesta kasvades ja kõrgmolekulaarsete lipiidide moodustumisel omandavad mükobakterid resistentsuse ja ükskõiksuse immuunsüsteemiga suhtlemisel.

Süsivesikute ainevahetus

Mükobakterite eelistatuim süsinikuallikas on glütserool.

Olulisemad süsivesikud on arabinoos, mannoos ja maltoos, mis moodustavad üle poole kõigist sahhariididest. Lisaks mängivad raku elutegevuses rolli trehaloos, glükoos, fruktoos, galaktoos, ramnoos ja mõned teised sahhariidid. Sellisel juhul toimub süntees hüdrolaasi ja aldolaasi rada pidi. Püruvaadi rada kasutatakse glükogeeni sünteesimiseks. Arabinoos ja mannoos osalevad oluliste struktuurühendite moodustumisel. Glükoosi oksüdeerimise pentoosfosfaadi rada kasutatakse energia saamiseks. Seda annavad ensüümid malaat-, isotsitraat- ja suktsinaatdehüdrogenaasid, mis annab hingamissüsteemile paindlikkuse.

Glüoksülaadi rada, mida mükobakterid kasutavad mükobakterite kasvu ajal akumuleeruvate vabade rasvhapete trikarboksüülhappe tsüklisse lisamiseks, on ainulaadne. See tsükkel on pälvinud teadlaste tähelepanu kui võimalik mükobakterite kemotaksise mehhanism püsivuse ajal.

Lämmastiku ja aminohapete metabolism

Mükobakterite nitraatide, nitritite ja hüdroksüülamiinide kasutamise kiirust saab kasutada liikide tuvastamiseks. Mükobakterid eelistavad lämmastikuallikana asparagiini. Aminohapete süntees on energiasõltuv protsess ja seda tagab ensüümide rühm, mis võimaldab kasutada teisi aminohappeühendeid, näiteks glutamaati.

Nitriti ja nitraadi reduktaasi aktiivsus

Mycobacterium tuberculosis võib moodustada adenosiintrifosfaati (ATP), kandes elektrone mööda NO3-ga lõppevate elektronide ahelat _O2asemel. Need reaktsioonid redutseerivad _NO3 NH3 _-ks kogustes, mis on vajalikud aminohapete, puriinide ja pürimidiinaluste sünteesiks. See saavutatakse nitraadi- ja nitritireduktaaside järjestikuse toime kaudu.

Katalaasi ja peroksidaasi aktiivsus

Katalaas takistab vesinikperoksiidi kogunemist, mis tekib redutseeritud flavoproteiinide aeroobse oksüdeerimise käigus. Ensüümi aktiivsus sõltub keskkonna pH-st ja temperatuurist. Temperatuuril 56 °C ei ole katalaas aktiivne. Katalaasi termolabiilsuse põhjal on olemas testid kuuluvuse määramiseks mükobakterite patogeensesse kompleksi.

On teada, et 70% isoniasiidi suhtes resistentsetest Mycobacterium tuberculosis tüvedest kaotavad oma katalaasi ja peroksidaasi aktiivsuse.

Peroksidaasi ja katalaasi aktiivsust teostab sama ensüümikompleks.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Vitamiinid ja koensüümid

M. tuberculosis sisaldab B-vitamiine (riboflaviin, püridoksiin, tsüanokobalamiin, tiamiin), C- ja K-vitamiini, para-aminobensoehapet, pantoteen- ja nikotiinhapet, biotiini ja foolhapet.

Mükobakterite ainevahetus, toitumine ja hingamine

Normaalsetes soodsates tingimustes on mükobakterid tuberkuloosi ranged aeroobid ja mesofiilid, st nad kasvavad hapniku juuresolekul ja temperatuurivahemikus 30–42 ^° C, kõige paremini temperatuuril 37 ^° C. Ebasoodsate välistingimuste ja/või hapnikupuuduse korral avalduvad mükobakterid tuberkuloosi mikroaerofiilide ja isegi anaeroobidena. Sellisel juhul toimub nende ainevahetuses olulisi muutusi.

_{Hapniku tarbimise ja oksüdaassüsteemide arengu poolest on mükobakterid sarnased päris seentega. K9-vitamiin} toimib ühenduslülina NADH dehüdrogenaasi ja tsütokroom b vahel perekonna Mycobacterium ülekandesüsteemis. See tsütokroomsüsteem sarnaneb mitokondriaalsega. See on tundlik dinitrofenooli suhtes, nagu ka kõrgematel organismidel.

Kirjeldatud hingamistüüp ei ole ainus ATP moodustumise allikas. Lisaks O2 terminaalile saavad mükobakterid kasutada hingamisahelaid, mis kannavad üle elektrone ja lõpevad nitraatidega (NO3- ₎^. Mükobakterite hingamissüsteemi reserviks on glüoksülaaditsükkel.

Anoksilist (endogeenset) hingamist, mis toimub atmosfääris, mille hapnikukontsentratsioon on alla 1%, stimuleerivad asiidühendid, mis vähendavad püruvaadi või trehaloosi oksüdeerumist.

Mükobakterite kasv ja paljunemine

Mycobacterium tuberculosis paljuneb äärmiselt aeglaselt: kahekordistumisperiood on 18–24 tundi (normaalsed bakterid jagunevad iga 15 minuti järel). Seetõttu on tüüpiliste kolooniate nähtava kasvu saavutamiseks vaja vähemalt 4–6 nädalat. Mükobakterite aeglase paljunemise üheks põhjuseks peetakse nende väljendunud hüdrofoobsust, mis raskendab toitainete difusiooni. Tõenäolisem on, et see on geneetiliselt määratud ja seotud mükobakterite keerukama struktuuriga. Näiteks on teada, et enamikul bakteritel on ribosomaalse ribonukleiinhappe (rRNA) operonist mitu koopiat. Aeglaselt kasvavatel mükobakteritel (M. tuberculosis, M. leprae) on operonist üks koopia ja kiiresti kasvavatel (M. smegmatis) ainult kaks koopiat.

Vedelas keskkonnas kultiveerimisel kasvavad mükobakterid pinnal. Õrn kuiv kile aja jooksul pakseneb, muutub konarlikuks ja kortsuliseks ning omandab kollaka varjundi, mida sageli võrreldakse elevandiluu värviga. Puljong jääb läbipaistvaks ja hajusat kasvu saab saavutada ainult detergentide, näiteks Tween-80, juuresolekul. Mikrokolooniates (st algstaadiumis) moodustuvad kimpudele sarnased struktuurid - see on omadus, mis on seotud M. tuberculosis'e nöörifaktoriga.

Mükobakterite geneetika

Perekond Mycobacterium on geneetiliselt väga mitmekesine. Erinevalt paljudest saprofüütidest ja mittetuberkuloossetest mükobakteritest ei sisalda Mycobacterium tuberculosis ekstrakromosomaalseid inklusioone (nt plasmiide). Kogu Mycobacterium tuberculosis'e omaduste mitmekesisuse määrab tema kromosoom.

M. tuberculosis kompleksi genoom on äärmiselt konservatiivne. Selle esindajate DNA homoloogia on 85–100%, samas kui teiste mükobakterite liikide DNA on M. tuberculosis'ega homoloogne vaid 4–26%.

Perekonna Mycobacteria esindajatel on teiste prokarüootidega võrreldes suured genoomid - 3,1-4,5x109 ^Da. Patogeensete liikide genoomid on aga väiksemad kui teistel mükobakteritel (M. tuberculosis'el - 2,5x109 ^Da ). Inimese tuberkuloosi klassikalisel tekitajal M. tuberculosis'el on rohkem geene kui M. africanumil ja M. bovisel, mis on evolutsiooni käigus osa oma geneetilisest materjalist kaotanud.

1998. aastal avaldati M. tuberculosis'e H37Rv tüve kromosoomi nukleotiidjärjestus. Selle pikkus on 4 411 529 aluspaari. Tuberkuloosi mükobakteri kromosoom on rõngasstruktuur. See sisaldab umbes 4000 valke kodeerivat geeni, samuti 60 funktsionaalset RNA komponenti kodeerivat: ainulaadset ribosomaalset RNA operoni, 10Sa RNA-d, mis osaleb valkude lagundamisel atüüpilise maatriks-RNA abil, 45 transport-RNA-d (tRNA), enam kui 90 lipoproteiini.

Üle 20% genoomist on hõivatud rakuseina rasvhapete metabolismi geenidega, sealhulgas mükoolhapete, glütsiinirikaste happeliste polüpeptiidide (PE ja PPE perekonnad) poolt kodeeritud PGRS (polümorfne GC-rikas korduv järjestus) ja MPTR (peamine polümorfne tandemkordus) genoomi polümorfsete piirkondade poolt (genoomse kromosoomikaardi viies ja neljas ring). Nende genoomi piirkondade varieeruvus tagab antigeenide erinevused ja võime pärssida immuunvastust. Mycobacterium tuberculosis'e genoom sisaldab laialdaselt geene, mis kontrollivad virulentsustegureid.

Mycobacterium tuberculosis sünteesib kõiki ainevahetuseks vajalikke komponente: asendamatuid aminohappeid, vitamiine, ensüüme ja kofaktoreid. Võrreldes teist tüüpi bakteritega on M. tuberculosis'el lipogeneesi ensüümide aktiivsus suurenenud. Kaks geeni kodeerivad hemoglobiinilaadseid valke, mis toimivad antioksüdantide kaitsjatena või liigse rakulise hapniku lõksudena. Need omadused soodustavad Mycobacterium tuberculosis'e kiiret kohanemist keskkonnatingimuste järskude muutustega.

M. tuberculosis kompleksi genoomi eripäraks on suur hulk korduvaid DNA järjestusi. Seega sisaldab M. tuberculosis H37Rv kromosoom kuni 56 koopiat IS elemente (insertsioonijärjestusi), mis tagavad Mycobacterium tuberculosis'e DNA polümorfismi. Enamik neist, välja arvatud IS6110 element, on muutumatud. Mycobacterium tuberculosis'e erinevate tüvede kromosoomid sisaldavad tavaliselt 5 kuni 20 koopiat IS6110-st, kuid on ka tüvesid, millel see element puudub. Lisaks IS elementidele sisaldab genoom mitut tüüpi lühikesi nukleotiidikordusi (PGRS ja MPTR), samuti otseseid kordusi DR (Direct Repeat), mis asuvad DR piirkonnas ja on eraldatud muutuvate järjestustega - vahetükkidega (kuues ring kromosoomikaardil). Nende geneetiliste elementide koopiate arvu ja lokaliseerimise erinevusi kromosoomis kasutatakse Mycobacterium tuberculosis'e tüvede eristamiseks molekulaarepidemioloogias. Kõige arenenumad mükobakterite genotüüpimise skeemid põhinevad IS6110 elemendi, samuti DR ja nende vahetükkide põhjustatud genoomse polümorfismi tuvastamisel. On iseloomulik, et M. tuberculosis'e liikide lahknemine toimub reeglina IS6110 elemendi koopiate rekombinatsioonide tõttu, mis külgnevad erinevate geenidega.

H37Rv genoomis leiti kaks profaagi, phiRv1 ja phiRv2. Nagu Dral polümorfne sait, on need tõenäoliselt seotud patogeensusfaktoritega, kuna need genoomi piirkonnad erinevad M. tuberculosis H37Ra ja M. bom BCG avirulentsete tüvede sarnastest piirkondadest. Tuvastati genoomi piirkonnad (mutT, ogt-geenid), mis vastutavad mutatsioonikiiruse suurenemise ja mükobakterite tuberkuloosi kohanemise eest pressitingimustes. Mükobakterite tuberkuloosi puhkeseisundi päästikgeenide avastamine muutis latentse tuberkuloosiinfektsiooni kontseptsiooni.

Katalaasi, peroksidaasi ja DNA güraasi A-subühikut kodeerivate geenide polümorfismi uuring. M. tuberculosis kompleksis identifitseeriti kolm genotüübilist rühma. Kõige vanem (evolutsiooni seisukohast) on I rühm: M. africanum, M. bovis, M. tuberculosis ja M. microti. II ja III rühma kuuluvad M. tuberculosis erinevad tüved, mis on mõnes geograafilises piirkonnas laialt levinud. I ja II rühmale on iseloomulik klonaalne käitumine ning III rühma tüved põhjustavad äärmiselt harva massihaigusi. M. tuberculosis geneetilised perekonnad, mis said nimed Haarlem, Aafrika, Filipiinid, on laialt levinud maailma eri piirkondades.

Erilise koha hõivab Pekingi perekond, mis esmakordselt identifitseeriti Pekingi äärelinna patsientide kopsukoe histoloogilistes preparaatides aastatel 1956–1990. Praeguseks on selle perekonna tüvesid leitud Aasia riikides, Lõuna-Aafrikas, Kariibi mere piirkonnas ja Ameerika Ühendriikides. Selle genotüübi levik eri territooriumidel on määratud põlisrahvastiku ja migrantide etniliste iseärasuste järgi. Hiljuti on saadud andmeid SI/Pekingi genotüübi tüvede leviku kohta Venemaa Euroopa osa loodeosas (Peterburis) ja Siberi piirkondades.

Mükobakteriaalne resistentsus

Evolutsiooni käigus on tuberkuloosi mükobakterid välja töötanud mitmesuguseid mehhanisme ebasoodsate keskkonnategurite ületamiseks või inaktiveerimiseks. Esiteks on see võimas rakukest. Teiseks on see ulatuslik ainevahetusvõime. Nad on võimelised inaktiveerima paljusid rakulisi toksiine ja aineid (mitmesuguseid peroksiide, aldehüüde ja teisi), mis hävitavad rakumembraani. Kolmandaks on see morfoloogiline plastilisus, mis seisneb mükobakterite transformatsioonis (uinunud rakkude L-vormide moodustumine). Oma stabiilsuse poolest on nad pärast eoseid moodustavaid baktereid prokarüootide kuningriigis juhtival kohal.

Kuivas olekus säilib haigustekitaja elujõulisena kuni 3 aastat. Kuumutamisel taluvad tuberkuloosi mükobakterid oluliselt kõrgemat temperatuuri kui 80 °C. Tänapäeval arvatakse, et rögas leiduvad tuberkuloosi mükobakterid säilivad elujõulisena, kui viimast 5 minutit lahtiselt keeta.

Mycobacterium tuberculosis on resistentne orgaaniliste ja anorgaaniliste hapete, leeliste, paljude oksüdeerijate, samuti mitmete antiseptiliste ja dehüdreerivate ainete suhtes, millel on kahjulik mõju teistele patogeensetele mikroorganismidele. Mycobacterium on resistentne alkoholide ja atsetooni mõju suhtes.

Märgitakse, et kvaternaarsel ammooniumoksiidil põhinevatel toodetel puudub tuberkuloosivastane toime. Teatud tingimustel ei avalda kloori ja hapnikuradikaalide kontsentratsioon kuni 0,5% tuberkuloosi mükobakteritele kahjulikku mõju. See tähendab, et selliseid tooteid ei ole võimalik kasutada röga ja muude nakatunud bioloogiliste materjalide steriliseerimiseks.

Mycobacterium tuberculosis ei ole hajutatud päikesevalguse suhtes tundlik ja võib väliskeskkonnas eksisteerida kauem kui aasta ilma elujõulisust kaotamata. Lühilaineline ultraviolettkiirgus avaldab universaalset bakteritsiidset toimet kõigile mikroorganismidele. Reaalsetes tingimustes, kui mükobakterid tuberkuloosis on aga tolmuosakestega rakuliste aglomeraatide kujul suspensioonis, suureneb nende vastupidavus ultraviolettkiirgusele.

Tuberkuloosi mükobakterite kõrge ellujäämismäär aitab kaasa selle nakkuse äärmiselt laiale levikule elanikkonna seas olenemata kliimatingimustest. See pole aga ainus tegur, mis aitab kaasa probleemi globaliseerumisele – tuberkuloosi mükobakterid võivad inimkehas pikka aega püsida ja piiramatute intervallidega taasaktiveeruda.

Tuberkuloosi mükobakteri lokaliseerimine makrofaagide sees tagab piisava substraadi stabiilsuse, võttes arvesse mononukleaarsete fagotsüütide "pikaealisust" ja mükobakterite replikatsiooni kestust, samuti isoleerimist humoraalsetest immuunsuse efektoritest. Samal ajal valib patogeen biotoobi, mis on enamiku mikroorganismide jaoks oma potentsiaalse ohtlikkuse tõttu vastuvõetamatu. Seda sümbioosi tagavad mitmed mükobakterite adaptiivsed mehhanismid.

Makrofaagide kahjustuse ja parasiitluse protsess selles näeb välja selline: mükobakterite tungimine makrofaagidesse ilma nende aktiveerimiseta; fagolüsosoomide moodustumise pärssimine või nende muutumine bakteritele mugavaks tsooniks; läbimurre fagosoomidest tsütoplasmasse antimikroobsete faktorite inaktiveerimisega; raku elutegevuse häirimine; makrofaagide tundlikkuse nõrgenemine T-lümfotsüütide aktiveerivate signaalide suhtes; makrofaagide antigeeni esitleva funktsiooni vähenemine ja sellega seotud tsütotoksiliste T-lümfotsüütide reaktsioonide nõrgenemine, mis on konfigureeritud nakatunud rakkude hävitamiseks.

Loomulikult mängivad selle tagamisel olulist rolli rakuseina omadused, aga ka metaboolsed ja funktsionaalsed võimed. Esimesel kokkupuutel mükobakteritega ei ole makroorganismi immuunsüsteem võimeline aktiveerima humoraalset immuunsust, kiiresti neutraliseerima ja rakku organismist eemaldama, kuna mükobakteri seina liikuvad alifaatsed ahelad ei võimalda hinnata patogeeni pinnastruktuure ega edastada vajalikku teavet vajalike antikehade komplekti sünteesiks.

Mükobakterite kõrge hüdrofoobsus tagab mittespetsiifilised ehk retseptorist sõltumatud kontaktid makrofaagidega. Moodustades mükobakteriraku ümber fagosoomi, asetab makrofaag selle enda sisse. Retseptorid suudavad ära tunda pinnapealseid mükosiidi ja lipoarabinomannaani komplekse, kuid nende kaudu käivituvad signaalid makrofaage ei aktiveeri või aktiveerivad neid nõrgalt. Seetõttu ei kaasne fagotsütoosiga hapniku ja lämmastiku vabade radikaalide vormide vabanemist. Arvatakse, et see on iseloomulikum M. tuberculosis'e virulentsetele tüvedele, mis lipoarabinomannaani struktuuriliste iseärasuste tõttu algatavad "mitteagressiivse" fagotsütoosi. M. tuberculosis'e äratundmises osalevad ka teised makrofaagide retseptorid, eriti CD 14 ja komplemendi komponendi C3 (CR1-CR3) retseptorid.

Pärast makrofaagi sisenemist hõlmab mükobakter mitmeid mehhanisme, mis takistavad fagolüsosoomi moodustumist: ammooniumi tootmine, mis leelistab fagosoomi sees olevat keskkonda, sulfolipiidide süntees, mis viib fagosoomi pinnale negatiivse laengu moodustumiseni, mis takistab fagosoomi ja lüsosoomi sulandumist.

Kui fagolüsosoom moodustub, on mükobakter tänu oma võimsale vahajasele kestale võimeline kustutama fagotsüütide bakteritsiidsete ainete põhjustatud vabade radikaalide reaktsioone. Ammoonium leelistab keskkonda, blokeerides lüsosomaalsete ensüümide aktiivsust, ja sulfolipiidid neutraliseerivad membranotroopseid katioonseid valke. Lisaks toodavad tuberkuloosi mükobakterid katalaasi ja peroksidaasi aktiivsusega väga aktiivseid ensüüme, mis konkureerivad makrofaagide peroksidaasisüsteemidega ja inaktiveerivad samaaegselt lüsosoomi hüdroperoksiide. Kõik see suurendab mükobakterite vastupidavust oksüdatiivsele stressile.

Mükobakterite edasine kohandamine seisneb makrofaagide rauda sisaldavate ühendite kasutamises nende ensüümsüsteemide jaoks ja makrofaagide immunospetsiifiliste funktsioonide blokeerimises. Makrofaagid on ühed peamised raua reservuaarid, mille liig akumuleerub ferritiini kujul. Alveolaarsete makrofaagide rauasisaldus on 100 korda suurem kui vere monotsüütides, mis kindlasti aitab kaasa nende koloniseerimisele tuberkuloosi mükobakterite poolt.

Mükobakterid avaldavad makrofaagidele toksilist mõju endotoksiinide ja mittespetsiifiliste tegurite kaudu. Mõlemad mõjutavad peamiselt makrofaagide hingamissüsteemi - mitokondreid. Endotoksiinide hulka kuuluvad mükoolsed arabinolipiidid, mis pärsivad mitokondrite hingamist. Mittespetsiifiliste toksiinide hulka kuuluvad mükobakteriaalse raku lipiidse osa - ftieeni ja ftioonhapete - sünteesi produktid, mis põhjustavad oksüdatiivse fosforüülimise lahtisidumist. Nendes tingimustes suurenenud ainevahetusprotsessidega ei kaasne korralikku ATP sünteesi. Peremeesrakud hakkavad kogema energianälga, mis viib nende elutähtsa aktiivsuse pärssimiseni ning seejärel tsütolüüsi ja apoptoosini.

On võimalik, et mõned patogeensusfaktorid moodustuvad ainult nakatunud rakkude sees, nagu ka teiste bakterite puhul, mis eelistavad rakusisest eluviisi. Näiteks makrofaagides parasiteeriv salmonella ekspresseerib lisaks enam kui 30 geeni. Vaatamata tuberkuloosi mükobakteri genoomi täielikule kirjeldusele on 30% koodonitest seotud tundmatute omadustega valkudega.

Mükobakterite ravimiresistentsus

Kliinilisest vaatepunktist määrab mikroorganismi ravimitundlikkus, kas standardset keemiaravi näidustatud ravimiga saab kasutada isoleeritud tüve põhjustatud haiguse raviks. Resistentsus "ennustab ravi ebaõnnestumist testitava ravimiga". Teisisõnu, standardse keemiaravi kasutamine, mille tulemuseks on süsteemne ravimikontsentratsioon, mis on tavaliselt normaalsetes tingimustes efektiivne, ei pärsi "resistentsete mikroorganismide" vohamist.

Mikrobioloogias põhineb ravimitundlikkuse või ravimiresistentsuse definitsioon populatsioonilähenemisel, mis eeldab mikroobirakkude kogumi (heterogeense komplekti) erinevat resistentsuse astet. Ravimiresistentsust hinnatakse kvantitatiivsete näitajate, näiteks "minimaalse inhibeeriva kontsentratsiooni" (MIC) abil. Näiteks MIC-90 juures sureb 90% mikroorganismidest (bakteriostaatiline kontsentratsioon). Seega tuleks resistentsuse all mõista selle astet mikroobipopulatsiooni osas, mis määrab enamikul juhtudel ravi ebaõnnestumise. Üldiselt on aktsepteeritud, et 10% resistentsetest tüvedest patsiendi kogu mikroobipopulatsioonis võivad omada patogeenset toimet. Ftiisibakterioloogias on see esmavaliku tuberkuloosivastaste ravimite puhul 1%. ehk 20 kolooniat moodustavat ühikut - CFU). Selline osa mikroobipopulatsioonist suudab kuu aja jooksul algse osa välja tõrjuda ja moodustada kahjustuse. Teise valiku tuberkuloosivastaste ravimite puhul on resistentsuse kriteeriumiks mikroobipopulatsiooni 10% suurenemine.

Mikroorganismide ravimiresistentsuse teke on seotud selektsiooniga antibiootikumi juuresolekul ja mikroobipopulatsiooni osa eelisjärjekorras ellujäämisega, millel on antibakteriaalse aine vastu kaitsemehhanismid. Igas populatsioonis on väike arv mutantseid rakke (tavaliselt 106–109 ^), mis on konkreetse ravimi suhtes resistentsed. Keemiaravi ajal tundlikud mikroobirakud surevad ja resistentsed paljunevad. Selle tulemusena asenduvad tundlikud rakud resistentsete rakkudega.

Mükobakteritel on algselt kõrge loomulik resistentsus paljude laia toimespektriga antibakteriaalsete ravimite suhtes, kuid erinevatel liikidel on selle tundlikkuse spekter ja aste erinev.

Tõelise loomuliku resistentsuse all mõistetakse mikroorganismide püsivat liigispetsiifilist omadust, mis on seotud antibiootikumi toime sihtmärgi puudumise või sihtmärgi kättesaamatusega rakuseina esialgse madala läbilaskvuse, aine ensümaatilise inaktiveerimise või muude mehhanismide tõttu.

Omandatud resistentsus on üksikute tüvede võime jääda elujõuliseks antibiootikumide kontsentratsioonide juures, mis pärsivad mikroobide populatsiooni põhiosa kasvu. Resistentsuse omandamine on kõigil juhtudel geneetiliselt määratud: uue geneetilise teabe ilmnemine või oma geenide ekspressioonitaseme muutus.

Praegu on avastatud mitmesugused Mycobacterium tuberculosis'e resistentsuse molekulaarsed mehhanismid:

• antibiootikumide inaktiveerimine (ensüümide inaktiveerimine), näiteks β-laktamaaside abil;
• toime sihtmärgi modifitseerimine (valgu ruumilise konfiguratsiooni muutus genoomi vastava piirkonna mutatsiooni tõttu):
• sihtmärgi hüperproduktsioon, mis viib agendi ja sihtmärgi suhte muutumiseni ning osa bakteri elutähtsate valkude vabanemiseni;
• ravimi aktiivne eemaldamine mikroobirakust (väljavool) stressikaitsemehhanismide aktiveerimise tõttu:
• mikroobse raku välisstruktuuride läbilaskvuse parameetrite muutused, mis blokeerivad antibiootikumi võimet rakku tungida;
• "metaboolse šundi" (metaboolse raja möödaviigu) kaasamine.

Lisaks otsesele mõjule mikroobrakkude ainevahetusele viivad paljud antibakteriaalsed ravimid (bensüülpenitsilliin, streptomütsiin, rifampitsiin) ja muud ebasoodsad tegurid (immuunsüsteemi biotsiidid) mükobakterite muutunud vormide (protoplastid, L-vormid) ilmnemiseni ning viivad rakud ka uinunud olekusse: rakkude ainevahetuse intensiivsus väheneb ja bakter muutub antibiootikumi toime suhtes tundetuks.

Kõik mehhanismid moodustavad erineva resistentsuse astme, pakkudes resistentsust keemiaravimite erinevate kontsentratsioonide suhtes, seega ei kaasne bakterite resistentsuse tekkega alati antibiootikumi kliinilise efektiivsuse vähenemine. Ravi efektiivsuse ja prognoosi hindamiseks on oluline teada resistentsuse astet.

Praegu on iga esmavaliku tuberkuloosivastase ravimi ja enamiku reservravimite puhul tuvastatud vähemalt üks geen. Spetsiifilised mutatsioonid, mis viivad mükobakterite resistentsete variantide tekkeni. Mükobakterite ravimiresistentsuse laialdase leviku korral on oluline kõrge mutatsioonimäär in vivo, mis on suurem kui in vitro.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Mükobakterite ravimiresistentsuse tüübid

Eristatakse primaarset ja omandatud ravimiresistentsust. Primaarse resistentsusega mikroorganismide hulka kuuluvad tüved, mis on eraldatud patsientidelt, kes ei ole saanud spetsiifilist ravi või on saanud ravimeid kuu aega või vähem. Kui tuberkuloosivastaste ravimite kasutamise fakti ei ole võimalik selgitada, kasutatakse terminit "esialgne resistentsus".

Primaarne ravimiresistentsus on suure kliinilise ja epidemioloogilise tähtsusega, seetõttu on selle korrektseks hindamiseks vaja mitte manustada keemiaravi äsja diagnoositud tuberkuloosipatsiendile enne diagnostilise materjali mikrobioloogilist uuringut. Primaarse ravimiresistentsuse esinemissagedus arvutatakse äsja diagnoositud primaarse resistentsusega patsientide arvu ja kõigi äsja diagnoositud patsientide arvu suhtena, kellel aasta jooksul ravimitundlikkust testiti. Kui patsiendilt eraldatakse resistentne tüvi kuu aega või kauem kestva tuberkuloosivastase ravi ajal, loetakse resistentsus omandatud. Primaarse ravimiresistentsuse esinemissagedus iseloomustab tuberkuloosi patogeenide populatsiooni epidemioloogilist seisundit.

Omandatud ravimiresistentsus äsja diagnoositud patsientide seas on ebaõnnestunud ravi tagajärg (vale ravimite valik, raviskeemi mittejärgimine, ravimiannuste vähendamine, ebaühtlane ravimite pakkumine ja halb kvaliteet). Need tegurid viivad ravimite süsteemse kontsentratsiooni vähenemiseni veres ja nende efektiivsuse vähenemiseni, samal ajal "käivitades" mükobakteriaalsete rakkude kaitsemehhanisme.

Epidemioloogilistel eesmärkidel arvutatakse eelnevalt ravitud juhtude sagedus. Selleks võetakse arvesse patsiente, kes on registreeritud korduvraviks pärast ebaõnnestunud keemiaravi kuuri või retsidiive. Arvutatakse resistentsete Mycobacterium tuberculosis kultuuride arvu ja kõigi ravimiresistentsuse suhtes testitud tüvede arvu suhe selle rühma patsientide seas nende registreerimise ajal aasta jooksul.

Mycobacterium tuberculosis'e ravimiresistentsuse struktuuris eristatakse järgmist:

Monoresistentsus - resistentsus ühe tuberkuloosivastase ravimi suhtes säilib, tundlikkus teiste ravimite suhtes säilib. Kompleksse ravi kasutamisel avastatakse monoresistentsust üsna harva ja reeglina streptomütsiini suhtes (10-15% juhtudest äsja diagnoositud patsientide seas).

Polüresistentsus on resistentsus kahe või enama ravimi suhtes.

Mitme ravimi resistentsus on resistentsus isoniasiidi ja rifampitsiini samaaegne esinemine (sõltumata resistentsuse olemasolust teiste ravimite suhtes). Tavaliselt kaasneb sellega resistentsus streptomütsiini jne suhtes. Praegu on tuberkuloosi patogeenide multiresistentsusest (MDR) saanud epidemioloogiliselt ohtlik nähtus. Arvutused näitavad, et MDR-iga patogeenide avastamine enam kui 6,6% juhtudest (äsja diagnoositud patsientide seas) nõuab riikliku tuberkuloosivastase programmi strateegia muutmist. Ravimi resistentsuse seireandmete kohaselt on MDR-i esinemissagedus äsja diagnoositud patsientide seas 4–15%, ägenemiste korral 45–55% ja ebaõnnestunud ravi korral kuni 80%.

Superresistentsus on mitme ravimi resistentsus koos resistentsusega fluorokinoloonide ja ühe süstitava ravimi (kanamütsiin, amikatsiin, kapreomütsiin) suhtes. Superresistentsusega tüvede põhjustatud tuberkuloos kujutab endast otsest ohtu patsientide elule, kuna teistel teise rea tuberkuloosivastastel ravimitel puudub väljendunud antibakteriaalne toime. Alates 2006. aastast on mõned riigid korraldanud superresistentsusega mükobakterite tüvede leviku seiret. Välismaal nimetatakse seda MDR-varianti tavaliselt XDR-iks.

Ristresistentsus on see, kui resistentsus ühe ravimi suhtes viib resistentsuseni teiste ravimite suhtes. M. tuberculosis'e puhul ei ole resistentsusega seotud mutatsioonid tavaliselt omavahel seotud. Ristresistentsuse teke on tingitud mõnede tuberkuloosivastaste ravimite keemilise struktuuri sarnasusest. Ristresistentsust avastatakse eriti sageli ühe ravimirühma, näiteks aminoglükosiidide piires. Ristresistentsuse ennustamiseks on vaja mükobakterite kultuuride geneetilisi uuringuid koos resistentsuse mikrobioloogiliste uuringutega.

Mittetuberkuloossed mükobakterid

Mittetuberkuloosse mükobakterid kanduvad inimeselt inimesele äärmiselt harva. Mõnede nende liikide eraldamise sagedus patsientidelt pärinevast materjalist on võrreldav nende liikide eraldamise sagedusega keskkonnaobjektidest. Nakkusallikateks võivad olla põllumajandusloomad ja -linnud, töötlemata tooted. Mükobaktereid leidub tapajärgses materjalis ja veisepiimas.

Bakterioloogialaborite andmetel oli mittetuberkuloosse mükobakterite levimus aastatel 2004–2005 äsja diagnoositud patsientidel 0,5–6,2% kõigi mükobakterite hulgas. Sagedus võib tõenäoliselt olla mõnevõrra suurem, kuna diagnostilise materjali töötlemiseks kasutatav meetod ei ole mittetuberkuloosse mükobakterite jaoks optimaalne. Saprofüütsed mükobakterid võivad diagnostilises materjalis esineda, kui kogumisreegleid ei järgita või materjali omaduste tõttu (näiteks M. smegmatis võib olla eraldatud meespatsientide uriinist).

Sellega seoses on oluline korduvalt kinnitada patsiendi materjalist tuvastatud mükobakterite tüüpi.

Mükobakterid mõjutavad nahka, pehmeid kudesid ja võivad põhjustada ka kopsude mükobakterioosi, mis on eriti levinud immuunpuudulikkuse seisundites. Kopsude lokaliseerimise korral avastatakse seda sagedamini eakatel meestel, kellel on anamneesis kroonilised kopsuhaigused, sealhulgas seenkahjustused.

Kõigist mükobakteritest on M. avium-intracellularea kompleks inimestel kõige levinum kopsu mükobakterioosi tekitaja. See põhjustab kopsude, perifeersete lümfisõlmede ja dissemineerunud protsesside haigusi. Euroopa piirkonna põhjaosas on umbes 60% kopsu mükobakterioosidest. Domineerivad fibrokavernoossed ja infiltratiivsed protsessid, mis võtavad kroonilise kulu tuberkuloosivastaste ravimite suhtes kõrge resistentsuse tõttu.

M. kansasii on kroonilise tuberkuloosilaadse kopsuhaiguse tekitaja. Keemiaravi on efektiivsem tänu M. kansasii suuremale tundlikkusele antibakteriaalsete ravimite suhtes. M. xenopi ja M. malmoense põhjustavad peamiselt kroonilisi kopsuhaigusi. Nad võivad saastata sooja ja külma vee süsteeme. M. malmoensi elupaik ei ole täielikult välja kujunenud. M. xenopi on tuberkuloosivastase ravi suhtes üsna tundlik. M. malmoense on in vitro antibiootikumide suhtes üsna tundlik, kuid konservatiivne ravi on sageli ebaefektiivne ja isegi surmav. M. fortuitum ja M. chelonae on tuntud luu- ja pehmete kudede haiguste tekitajatena, mis on tingitud haava otsesest saastumisest trauma, operatsiooni ja penetreeriva vigastuse ajal. Nad põhjustavad kuni 10% kopsu mükobakterioosidest. See esineb kroonilise destruktiivse kahepoolse kahjustusena, mis on sageli surmav. Tuberkuloosivastased ravimid ja laia toimespektriga antibiootikumid ei ole seda tüüpi mükobakterite vastu aktiivsed või on nende vastu vähe aktiivsed.

Lõunapoolsetes piirkondades on laialt levinud naha ja pehmete kudede mükobakterioosid, mida põhjustavad M. leprae ja M. ulceranse. Mittetuberkuloossete mükobakterite identifitseerimine toimub riigi juhtivate tuberkuloosivastaste asutuste laborites. See nõuab kõrget kvalifikatsiooni ja laborite head varustust.