Kilpnäärmehormoonide süntees, sekretsioon ja ainevahetus

_{T4 ja} T3 eelkäija _on aminohape L-türosiin. Joodi lisamine türosiini fenoolitsüklile annab mono- või dijodotürosiinide moodustumise. Kui türosiinile lisatakse eetrisideme kaudu teine fenoolitsükkel, moodustub türoniin. Üks või kaks joodi aatomit võivad olla seotud türoniini mõlema või mõlema fenoolitsükliga aminohappejäägi suhtes meta-asendis. T4 on 3,5,3',5'-tetrajodotüroniin ja T3 _on 3,5,3'-trijodotüroniin, st see sisaldab "välimises" (aminohapperühmata) tsüklis ühe joodi aatomi vähem. Kui joodi aatom eemaldatakse "sisemisest" tsüklist, muundatakse T4 3,3',5'-trijodotüroniiniks või pöörd-T3 _-ks (pT3 ₎. Dijodotüroniin võib esineda kolmes vormis (3',5'- _T2, 3,5-T2 _või 3,3'-T2 ₎. Kui aminorühm eraldub T4 _-lt või T3 _-lt, moodustuvad vastavalt tetrajodo- ja trijodotüroäädikhape. Kilpnäärmehormooni molekuli ruumilise struktuuri märkimisväärne paindlikkus, mis on määratud mõlema türoniinitsükli pöörlemisega alaniiniosa suhtes, mängib olulist rolli nende hormoonide interaktsioonis vereplasma siduvate valkude ja rakuliste retseptoritega.

Joodi peamine looduslik allikas on mereannid. Inimese minimaalne päevane joodivajadus (jodiidina) on umbes 80 mcg, kuid mõnes piirkonnas, kus jodeeritud soola kasutatakse ennetuslikel eesmärkidel, võib jodiidi tarbimine ulatuda 500 mcg-ni päevas. Jodiidi sisaldust määrab lisaks seedetraktist tulevale kogusele ka kilpnäärmest "lekkimine" (tavaliselt umbes 100 mcg/päevas) ja jodotüroniinide perifeerne dejodeerimine.

Kilpnäärmel on võime kontsentreerida jodiidi vereplasmast. Sarnane võime on ka teistel kudedel, näiteks mao limaskestal ja süljenäärmetel. Jodiidi ülekande protsess follikulaarsesse epiteeli on energiasõltuv, küllastuv ja toimub koos naatriumi pöördtranspordiga membraanse naatrium-kaalium-adenosiintrifosfataasi (ATPaasi) abil. Jodiidi transpordisüsteem ei ole rangelt spetsiifiline ja põhjustab paljude teiste anioonide (perkloraat, pertehnetaat ja tiotsüanaat) kohaletoimetamise rakku, mis on jodiidi akumuleerumise protsessi konkureerivad inhibiitorid kilpnäärmes.

Nagu juba märgitud, on lisaks joodile kilpnäärmehormoonide komponendiks türoniin, mis moodustub valgumolekuli - türeoglobuliini - sügavustes. Selle süntees toimub türotsüütides. Türeoglobuliin moodustab 75% kilpnäärmes sisalduvast koguvalgust ja 50% kilpnäärmes igal ajahetkel sünteesitud valgust.

Rakku sisenev jodiid oksüdeerub ja kinnitub kovalentselt türeoglobuliini molekuli türosiini jääkidega. Nii türosüüli jääkide oksüdeerimist kui ka jodeerimist katalüüsib rakus olev peroksidaas. Kuigi valku jodeeriva joodi aktiivne vorm ei ole täpselt teada, peab enne sellist jodeerimist (st joodi organiseerimise protsessi) tekkimist moodustuma vesinikperoksiid. Suure tõenäosusega toodetakse seda NADH-tsütokroom B või NADP-H-tsütokroom C reduktaasi abil. Nii türosüüli kui ka monojodotürosüüli jäägid türeoglobuliini molekulis jodeeritakse. Seda protsessi mõjutavad külgnevate aminohapete olemus ja türeoglobuliini tertsiaarne konformatsioon. Peroksüdaas on membraaniga seotud ensüümikompleks, mille prosteetiline rühm moodustub heemist. Hematiinrühm on ensüümi aktiivsuse avaldumiseks absoluutselt vajalik.

Aminohapete jodeerimine eelneb nende kondenseerumisele, st türoniini struktuuride moodustumisele. Viimane reaktsioon nõuab hapniku olemasolu ja võib toimuda jodotürosiini aktiivse metaboliidi, näiteks püruviinhappe, vaheühendi moodustumise kaudu, mis seejärel kinnitub türeoglobuliini jodotürosüüli jäägile. Sõltumata kondenseerumise täpsest mehhanismist katalüüsib seda reaktsiooni samuti kilpnäärme peroksidaas.

Küpse türeoglobuliini molekulmass on 660 000 daltonit (settimistegur - 19). Sellel on ilmselt ainulaadne tertsiaarstruktuur, mis hõlbustab jodotürosüüli jääkide kondenseerumist. Tõepoolest, selle valgu türosiini sisaldus erineb vähe teiste valkude omast ja türosüüli jääkide joodimine võib toimuda ükskõik millises neist. Kondensatsioonireaktsioon viiakse aga piisavalt suure efektiivsusega läbi tõenäoliselt ainult türeoglobuliinis.

Natiivse türeoglobuliinis sisalduvate joodiaminohapete sisaldus sõltub joodi kättesaadavusest. Tavaliselt sisaldab türeoglobuliin 0,5% joodi 6-monojodotürosiini (MIT), 4-dijodotürosiini (DIT), 2-T4 ja 0,2-T3 jäägi kujul _valgu molekuli kohta. Pöörd- _T3 ja dijodotüroniine esineb väga väikestes kogustes. Joodipuuduse korral need suhted aga häiritakse: MIT/DIT ja T3 _/ T4 _suhted suurenevad, mida peetakse kilpnäärme hormoonogeneesi aktiivseks kohanemiseks joodipuudusega, kuna T3 _-l on suurem metaboolne aktiivsus võrreldes T4 _-ga.

Kogu türeoglobuliini sünteesi protsess kilpnäärme follikulaarrakus on suunatud ühes suunas: basaalmembraanist apikaalsesse membraani ja seejärel kolloidruumi. Vabade kilpnäärmehormoonide moodustumine ja nende sisenemine verre eeldab pöördprotsessi olemasolu. Viimane koosneb mitmest etapist. Algselt haaravad kolloidis sisalduva türeoglobuliini apikaalse membraani mikrovillide jätked, moodustades pinotsütoosi vesiikulid. Need liiguvad follikulaarraku tsütoplasmasse, kus neid nimetatakse kolloidseteks tilkadeks. Nad omakorda sulanduvad mikrosoomidega, moodustades fagolüsosoome, ja migreeruvad nende osana basaalrakkude membraanile. Selle protsessi käigus toimub türeoglobuliini proteolüüs, mille käigus moodustuvad T4 ja T3 _{. Viimaseddifundeeruvad} follikulaarrakust verre. Rakus endas toimub ka T4 osaline dejodeerimine _koosT3 moodustumisega. Osa jodotürosiinidest, joodist ja väike kogus türeoglobuliini satub samuti verre. Viimane asjaolu on väga oluline kilpnäärme autoimmuunhaiguste patogeneesi mõistmiseks, mida iseloomustab türeoglobuliinivastaste antikehade olemasolu veres. Vastupidiselt varasematele ideedele, mille kohaselt selliste autoantikehade teke oli seotud kilpnäärmekoe kahjustuse ja türeoglobuliini sisenemisega verre, on nüüd tõestatud, et türeoglobuliin siseneb sinna normaalselt.

Türeoglobuliini rakusisese proteolüüsi käigus tungivad follikulaarse raku tsütoplasmasse mitte ainult jodotüroniinid, vaid ka valgus suurtes kogustes sisalduvad jodotürosiinid. Erinevalt T4-st _ja T3-st _{dejodeeritakse} need aga mikrosomaalses fraktsioonis oleva ensüümi abil kiiresti, moodustades jodiidi. Viimane taaskasutatakse kilpnäärmes, kuid osa sellest lahkub siiski rakust verre. Jodotürosiinide dejodeerimine annab kilpnäärmehormoonide uuteks sünteesideks 2-3 korda rohkem jodiidi kui selle aniooni transport vereplasmast kilpnäärmesse ning seetõttu mängib see olulist rolli jodotüroniinide sünteesi säilitamisel.

_{Kilpnääre toodab} päevas ligikaudu 80–100 μg T4. Selle ühendi poolväärtusaeg veres on 6–7 päeva. Umbes 10% sekreteeritavast T4-st laguneb organismis päevas _. Selle lagunemiskiirus, nagu ka T3 puhul _, sõltub nende seondumisest seerumi ja koevalkudega. Normaalsetes tingimustes on üle 99,95% veres olevast T4-st ja üle 99,5% T3-st seotud plasmavalkudega. Viimased toimivad vabade kilpnäärmehormoonide taseme puhvrina ja on samal ajal ka nende säilitamise kohaks. T4 ja T3 jaotumist erinevate siduvate valkude vahel mõjutavad plasma pH ja ioonkoostis. Plasmas _on ligikaudu ₈₀ % _T4 -st _{kompleksis türoksiini siduva globuliiniga (TBG), 15% türoksiini siduva prealbumiiniga (TBPA) ja ülejäänu seerumi albumiiniga. TSH seob 90% T3} st ja TSPA seob 5% sellest hormoonist. Üldiselt arvatakse, et ainult see väike osa kilpnäärmehormoonidest, mis ei ole valkudega seotud ja on võimeline läbi rakumembraani difundeeruma, on metaboliseeritult aktiivne. Absoluutarvudes on vaba T4 kogus _seerumis umbes 2 ng% ja T3 0,2 ng%. Hiljuti on aga saadud mitmeid andmeid kilpnäärmehormoonide selle osa võimaliku metaboolse aktiivsuse kohta, mis on seotud TSPA-ga. On võimalik, et TSPA on vajalik vahendaja hormonaalse signaali edastamisel verest rakkudesse.

TSH molekulmass on 63 000 daltonit ja see on maksas sünteesitav glükoproteiin. Selle afiinsus T4 suhtes _on ligikaudu 10 korda suurem kui T3 suhtes _. TSH süsivesikute komponent on siaalhape ja sellel on oluline roll hormoonide kompleksi moodustamisel. TSH tootmist maksas stimuleerivad östrogeenid ning pärsivad androgeenid ja suured glükokortikoidide annused. Lisaks esineb selle valgu tootmises kaasasündinud anomaaliaid, mis võivad mõjutada kilpnäärmehormoonide kogukontsentratsiooni vereseerumis.

TSPA molekulmass on 55 000 daltonit. Selle valgu täielik primaarstruktuur on nüüdseks kindlaks tehtud. Selle ruumiline konfiguratsioon määrab molekuli keskpunkti läbiva kanali olemasolu, milles asuvad kaks identset seondumiskohta. T4 komplekseerumine _ühega neist vähendab järsult teise afiinsust hormooni suhtes. Nagu TSH-l, on ka TSPA-l palju suurem afiinsus T4 suhtes _kui T3 suhtes _. Huvitaval kombel on TSPA teised kohad võimelised siduma väikest valku (21 000), mis interakteerub spetsiifiliselt A-vitamiiniga. Selle valgu seondumine stabiliseerib TSPA kompleksi T4-ga _. Oluline on märkida, et raskete mittekilpnäärmehaigustega, aga ka nälgimisega kaasneb TSPA taseme kiire ja oluline langus seerumis.

Seerumi albumiinil on loetletud valkudest kilpnäärmehormoonide suhtes kõige madalam afiinsus. Kuna albumiin seob tavaliselt mitte rohkem kui 5% seerumis olevate kilpnäärmehormoonide koguhulgast, on selle taseme muutustel viimaste kontsentratsioonile vaid väga nõrk mõju.

Nagu juba märgitud, hormoonide kombinatsioon seerumivalkudega mitte ainult ei takista T3 _ja T4 bioloogilist toimet _, vaid aeglustab oluliselt ka nende lagunemise kiirust. Kuni 80% T4-st _{metaboliseerub} monodejodeerimise teel. Joodi aatomi eraldumisel 5'-positsioonist moodustub T3, millel on palju suurem bioloogiline aktiivsus; joodi eraldumisel 5. positsioonist moodustub pT3, mille bioloogiline aktiivsus _on äärmiselt ebaoluline. T4 monodejodeerimine _ühes või teises positsioonis ei ole juhuslik protsess, vaid seda reguleerivad mitmed tegurid. Tavaliselt toimub dejodeerimine mõlemas positsioonis aga võrdse kiirusega. Väikesed kogused T4 _{deamineeritakse} ja dekarboksüülitakse tetrajodotüroäädikhappe moodustumisel, samuti konjugeeritakse väävel- ja glükuroonhapetega (maksas), millele järgneb konjugaatide eritumine sapiga.

_T4 monodejodineerimine väljaspool kilpnääret on peamine T3 allikas _organismis. See protsess annab peaaegu 80% päevasest 20–30 μg T3-st. Seega moodustab kilpnäärme T3 sekretsioon _mitte rohkem kui 20% selle päevasest vajadusest. T3 moodustumist T4-st kilpnäärmeväliselt _{katalüüsibT4-5'} - _dejodinaas. Ensüüm lokaliseerub rakkude mikrosoomides ja vajab kofaktorina redutseeritud sulfhüdrüülrühmi. Arvatakse, et T4 peamine muundumine _T3- ks toimub maksa ja neerude kudedes. T3 _seondub seerumivalkudega vähem kui T4 _ja seetõttu laguneb kiiremini. Selle poolväärtusaeg veres on umbes 30 tundi. See muundub peamiselt 3,3'-T2 _-ks ja 3,5-T2 _-ks; Moodustub ka väikestes kogustes trijodotüroäädik- ja trijodotüropropioonhappeid, samuti konjugaate väävel- ja glükuroonhapetega. Kõik need ühendid on praktiliselt bioloogiliselt aktiivsed. Seejärel muundatakse erinevad dijodotüroniinid monojodotüroniinideks ja lõpuks vabaks türoniiniks, mida leidub uriinis.

Erinevate jodotüroniinide kontsentratsioon terve inimese seerumis on μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, tetrajodotüroäädikhape - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 4-20, 3,5-T2 2-10, trijodotüroäädikhape - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2,5.