Kilpnäärmehormoonide füsioloogiline mõju ja nende toimemehhanismid

Kilpnäärmehormoonidel on lai toimespekter, kuid nende mõju on suurim rakutuumas. Nad võivad otseselt mõjutada nii mitokondrites kui ka rakumembraanis toimuvaid protsesse.

Imetajatel ja inimestel on kilpnäärmehormoonid eriti olulised kesknärvisüsteemi arengu ja organismi kui terviku kasvu jaoks.

Nende hormoonide stimuleeriv toime hapnikutarbimise kiirusele (kalorigeenne efekt) kogu organismi, aga ka üksikute kudede ja subtsellulaarsete fraktsioonide poolt on juba ammu teada. Olulist rolli T4 _ja T3 füsioloogilise kalorigeense efekti mehhanismis _võib mängida selliste ensümaatiliste valkude sünteesi stimuleerimine, mis oma toimimise protsessis kasutavad adenosiintrifosfaadi (ATP) energiat, näiteks oubaiini suhtes tundlik membraanne naatrium-kaalium-ATPaas, mis takistab naatriumioonide rakusisest akumuleerumist. Kilpnäärmehormoonid koos adrenaliini ja insuliiniga on võimelised otseselt suurendama kaltsiumi omastamist rakkudes ja suurendama tsüklilise adenosiinmonofosforhappe (cAMP) kontsentratsiooni neis, samuti aminohapete ja suhkrute transporti läbi rakumembraani.

Kilpnäärmehormoonidel on eriline roll südame-veresoonkonna reguleerimisel. Tahhükardia türeotoksikoosi korral ja bradükardia hüpotüreoidismi korral on kilpnäärme seisundi häirete iseloomulikud tunnused. Neid (nagu ka paljusid teisi) kilpnäärmehaiguste ilminguid seostati pikka aega sümpaatilise toonuse suurenemisega kilpnäärmehormoonide mõjul. Nüüd on aga tõestatud, et viimaste liigne tase organismis viib adrenaliini ja noradrenaliini sünteesi vähenemiseni neerupealistes ning katehhoolamiinide kontsentratsiooni vähenemiseni veres. Hüpotüreoidismi korral katehhoolamiinide kontsentratsioon suureneb. Andmeid katehhoolamiinide lagunemise aeglustumise kohta kilpnäärmehormoonide liigse taseme korral organismis ei ole samuti kinnitatud. Tõenäoliselt muutub kilpnäärmehormoonide otsese (ilma adrenergiliste mehhanismide osaluseta) toime tõttu kudedele viimaste tundlikkus katehhoolamiinide ja parasümpaatiliste mõjude mediaatorite suhtes. Tõepoolest, hüpotüreoidismi korral on kirjeldatud beeta-adrenergiliste retseptorite arvu suurenemist mitmetes kudedes (sealhulgas südames).

Kilpnäärmehormoonide rakkudesse tungimise mehhanisme ei ole piisavalt uuritud. Olenemata sellest, kas toimub passiivne difusioon või aktiivne transport, tungivad need hormoonid sihtrakkudesse üsna kiiresti. T3 _ja T4 seondumiskohti _leidub mitte ainult tsütoplasmas, mitokondrites ja tuumas, vaid ka rakumembraanil; aga just rakkude tuumakromatiinil on kohad, mis vastavad kõige paremini hormonaalsete retseptorite kriteeriumidele. Vastavate valkude afiinsus erinevate T4 analoogide suhtes _on tavaliselt proportsionaalne viimaste bioloogilise aktiivsusega. Selliste kohtade hõivatuse aste on mõnel juhul proportsionaalne hormoonile reageeriva rakulise vastuse suurusega. Kilpnäärmehormoonide (peamiselt T3) seondumine tuumas toimub mittehistoonsete kromatiinvalkude abil, mille molekulmass pärast lahustumist on ligikaudu 50 000 daltonit. Kilpnäärmehormoonide tuumatoime ei vaja tõenäoliselt eelnevat interaktsiooni tsütosoolsete valkudega, nagu on kirjeldatud steroidhormoonide puhul. Tuumaretseptorite kontsentratsioon on tavaliselt eriti kõrge kudedes, mis on teadaolevalt tundlikud kilpnäärmehormoonide suhtes (hüpofüüsi eesmine osa, maks), ning väga madal põrnas ja munandites, mis väidetavalt ei reageeri _T4-le ja _T3-le.

Pärast kilpnäärmehormoonide interaktsiooni kromatiini retseptoritega suureneb RNA polümeraasi aktiivsus üsna kiiresti ja suure molekulmassiga RNA moodustumine süveneb. On näidatud, et lisaks üldisele mõjule genoomile võib T3 selektiivselt stimuleerida spetsiifiliste valkude moodustumist kodeeriva RNA sünteesi, näiteks alfa2-makroglobuliini maksas, kasvuhormooni hüpofüütides ja võimalik, et ka mitokondriaalse ensüümi alfa-glütserofosfaatdehüdrogenaasi ja tsütoplasmaatilise õunhappe ensüümi. Hormoonide füsioloogilise kontsentratsiooni korral on tuumaretseptorid seotud T3-ga enam kui 90% ulatuses _, samas kui T4 esineb retseptoritega kompleksis väga väikestes kogustes. See õigustab arvamust T4-st kui prohormoonist ja T3-st _kui tõelisest kilpnäärmehormoonist.

Sekretsiooni regulatsioon. T4 _ja T3 _võivad sõltuda mitte ainult hüpofüüsi TSH-st, vaid ka teistest teguritest, eriti jodiidi kontsentratsioonist. Kilpnäärme aktiivsuse peamine regulaator on aga endiselt TSH, mille sekretsiooni kontrollivad kaks tegurit: hüpotaalamuse TRH ja perifeersed kilpnäärmehormoonid. Viimase kontsentratsiooni suurenemise korral TSH reaktsioon TRH-le pärsitakse. TSH sekretsiooni ei inhibeeri mitte ainult T3 _ja T4 _, vaid ka hüpotaalamuse faktorid - somatostatiin ja dopamiin. Kõigi nende faktorite koostoime määrab kilpnäärme funktsiooni väga peene füsioloogilise regulatsiooni vastavalt organismi muutuvatele vajadustele.

TSH on glükopeptiid molekulmassiga 28 000 daltonit. See koosneb kahest mittekovalentsete jõududega ühendatud peptiidahelast (alamühikust) ja sisaldab 15% süsivesikuid; TSH alfa-alamühik ei erine teiste polüpeptiidhormoonide (LH, FSH, inimese kooriongonadotropiin) omast. TSH bioloogilise aktiivsuse ja spetsiifilisuse määrab selle beeta-alamühik, mida hüpofüüsi türeotroofid sünteesivad eraldi ja mis seejärel liitub alfa-alamühikuga. See interaktsioon toimub pärast sünteesi üsna kiiresti, kuna türeotroofide sekretoorsed graanulid sisaldavad peamiselt valmis hormooni. TRH toimel võib aga väike arv üksikuid alaühikuid vabaneda mittetasakaalulises suhtes.

Hüpofüüsi TSH sekretsioon on väga tundlik seerumi T4 ja T3 kontsentratsiooni muutuste suhtes. Selle kontsentratsiooni vähenemine või suurenemine isegi 15-20% võrra põhjustab TSH sekretsiooni ja selle reaktsiooni eksogeensele TRH-le vastastikuseid nihkeid. T4-5 deiodinaasi aktiivsus _{hüpofüüsis} on eriti kõrge, mistõttu seerumi T4 _muundub seal aktiivsemalt T3-ks _kui teistes organites. Ilmselt seetõttu põhjustab T3 taseme langus ₍ säilitades seerumis normaalse T4 kontsentratsiooni ₎ raskete mitte-kilpnäärmehaiguste korral harva TSH sekretsiooni suurenemist. Kilpnäärmehormoonid vähendavad TRH retseptorite arvu hüpofüüsis ja nende pärssivat toimet TSH sekretsioonile blokeerivad valgusünteesi inhibiitorid vaid osaliselt. TSH sekretsiooni maksimaalne pärssimine toimub pikka aega pärast T4 ja T3 maksimaalse kontsentratsiooni saavutamist _seerumis. Seevastu _{kilpnäärmehormoonide} taseme järsk langus pärast türeoidektoomiat põhjustab basaalse TSH sekretsiooni ja selle reaktsiooni TRH-le taastumist alles mõne kuu pärast või isegi hiljem. Seda tuleks arvesse võtta hüpofüüsi-kilpnäärme telje seisundi hindamisel patsientidel, kes saavad kilpnäärmehaiguse ravi.

Hüpotalamuse TSH sekretsiooni stimulaator türoliberiin (tripeptiidpüroglutamüülhistidüülproliinamiid) esineb suurimas kontsentratsioonis keskmises eminentsis ja kaarjas tuumas. Seda leidub aga ka teistes ajupiirkondades, samuti seedetraktis ja pankrease saarekestes, kus selle funktsiooni on vähe uuritud. Nagu teisedki peptiidhormoonid, interakteerub TRH hüpofüüsi membraaniretseptoritega. Nende arv väheneb mitte ainult kilpnäärmehormoonide mõjul, vaid ka TRH enda taseme tõustes ("allareguleerimine"). Eksogeenne TRH stimuleerib mitte ainult TSH, vaid ka prolaktiini sekretsiooni ning mõnedel akromegaalia ja kroonilise maksa- ja neerufunktsiooni häirega patsientidel ka kasvuhormooni teket. TRH rolli nende hormoonide sekretsiooni füsioloogilises regulatsioonis ei ole aga kindlaks tehtud. Eksogeense TRH poolväärtusaeg inimese seerumis on väga lühike - 4-5 minutit. Kilpnäärmehormoonid tõenäoliselt ei mõjuta selle sekretsiooni, kuid selle regulatsiooni probleem on endiselt praktiliselt uurimata.

Lisaks eespool mainitud somatostatiini ja dopamiini inhibeerivale toimele TSH sekretsioonile moduleerivad seda mitmed steroidhormoonid. Seega suurendavad östrogeenid ja suukaudsed rasestumisvastased vahendid TSH reaktsiooni TRH-le (võimalik, et tänu TRH retseptorite arvu suurenemisele hüpofüüsi eessagara rakkude membraanil), piiravad dopamiinergiliste ainete ja kilpnäärmehormoonide inhibeerivat toimet. Glükokortikoidide farmakoloogilised annused vähendavad TSH basaalset sekretsiooni, selle reaktsiooni TRH-le ja selle taseme tõusu õhtustel tundidel. Kõigi nende TSH sekretsiooni modulaatorite füsioloogiline tähtsus on aga teadmata.

Seega on kilpnäärme funktsiooni regulatsioonisüsteemis kesksel kohal hüpofüüsi eessagara türeotroofid, mis eritavad TSH-d. Viimane kontrollib enamikku kilpnäärme parenhüümi ainevahetusprotsesse. Selle peamine äge toime taandub kilpnäärmehormoonide tootmise ja sekretsiooni stimuleerimisele ning krooniline toime kilpnäärme hüpertroofiale ja hüperplaasiale.

Türeotsüütide membraani pinnal on TSH alfa-subühiku spetsiifilised retseptorid. Pärast hormooni interaktsiooni nendega toimub polüpeptiidhormoonide jaoks enam-vähem standardne reaktsioonide jada. Hormoon-retseptori kompleks aktiveerib adenülaattsüklaasi, mis asub rakumembraani sisepinnal. Guaniinnukleotiididega seonduv valk mängib tõenäoliselt hormoon-retseptori kompleksi ja ensüümi interaktsioonis sidestusrolli. Retseptori stimuleerivat toimet tsüklaasile määrav tegur võib olla hormooni β-subühik. Paljud TSH mõjud on ilmselt vahendatud cAMP moodustumisega ATP-st adenülaattsüklaasi toimel. Kuigi korduvalt manustatud TSH seondub jätkuvalt türotsüüdi retseptoritega, ei allu kilpnääre hormooni korduvale manustamisele teatud aja jooksul. Selle cAMP-vastuse autoregulatsiooni mehhanism TSH-le ei ole teada.

TSH toimel moodustunud cAMP interakteerub tsütosoolis proteiinkinaaside cAMP-siduvate subühikutega, mis viib nende eraldumiseni katalüütilistest subühikutest ja viimaste aktiveerumiseni, st mitmete valguliste substraatide fosforüülimiseni, mis muudab nende aktiivsust ja seeläbi kogu raku ainevahetust. Kilpnääre sisaldab ka fosfoproteiinfosfataase, mis taastavad vastavate valkude seisundi. TSH krooniline toime viib kilpnäärme epiteeli mahu ja kõrguse suurenemiseni; seejärel suureneb ka follikulaarsete rakkude arv, mis põhjustab nende eendumist kolloidruumi. Türeotsüütide kultuuris soodustab TSH mikrofollikulaarsete struktuuride moodustumist.

TSH vähendab esialgu kilpnäärme jodiidi kontsentreerimisvõimet, tõenäoliselt cAMP-vahendatud membraani läbilaskvuse suurenemise tõttu, mis kaasneb membraani depolarisatsiooniga. TSH krooniline toime suurendab aga järsult jodiidi omastamist, mida ilmselt kaudselt mõjutab kandemolekulide suurenenud süntees. Jodiidi suured annused mitte ainult ei inhibeeri viimaste transporti ja organiseerumist, vaid vähendavad ka cAMP vastust TSH-le, kuigi need ei muuda selle mõju kilpnäärme valgusünteesile.

TSH stimuleerib otseselt türeoglobuliini sünteesi ja joodimist. TSH mõjul suureneb kilpnäärme hapnikutarbimine kiiresti ja järsult, mis on tõenäoliselt seotud mitte niivõrd oksüdatiivsete ensüümide aktiivsuse suurenemisega, kuivõrd adeniindifosforhappe - ADP - kättesaadavuse suurenemisega. TSH suurendab püridiinnukleotiidide koguhulka kilpnäärmekoes, kiirendab fosfolipiidide ringlust ja sünteesi selles, suurendab fosfolipaas A1 aktiivsust, mis mõjutab prostaglandiinide eelkäija - arahhidoonhappe - hulka.

Katehhoolamiinid stimuleerivad kilpnäärme adenülaattsüklaasi ja proteiinkinaaside aktiivsust, kuid nende spetsiifilised toimed (kolloidsete tilkade moodustumise stimuleerimine ning T4 _ja T3 sekretsiooni stimuleerimine ₎ avalduvad selgelt alles TSH taseme languse taustal. Lisaks türotsüütidele avaldatavale toimele mõjutavad katehhoolamiinid kilpnäärme verevoolu ja muudavad kilpnäärmehormoonide metabolismi perifeerias, mis omakorda võib mõjutada selle sekretoorset funktsiooni.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]