Üldine muutuv immuunpuudulikkus: sümptomid, diagnoosimine, ravi

Tavaline varieeruv immuunpuudulikkus (CVID) on heterogeenne haiguste rühm, mida iseloomustab antikehade sünteesi defekt. CVID-i levimus varieerub vahemikus 1:25 000 kuni 1:200 000, kusjuures sugude suhe on võrdne.

Tavalise muutliku immuunpuudulikkuse patogenees

Enamiku patsientide molekulaarne defekt on teadmata ja see rühm ühendab tõenäoliselt mitut üksust. Enamik CVID juhtumeid on juhuslikud, kuid on täheldatud perekondlikke variante, samuti tavalise varieeruva immuunpuudulikkuse ja selektiivse IgA puudulikkuse juhtumeid samas perekonnas, mis viitab sellele, et need kaks haigust võivad olla ühe geenimutatsiooni alleelsed variandid.

Arvukad katsed leida tavalise muutliku immuunpuudulikkuse geneetilist alust viisid selle rühma esimese defekti tuvastamiseni, milleks on indutseeritava kostimuleeriva molekuli (ICOS) geeni mutatsioon, mis asub 2. kromosoomi pikal harul. ICOS-i ekspresseerivad aktiveeritud T-lümfotsüüdid ja selle interaktsioon oma ligandiga B-lümfotsüütidel on vajalik B-rakkude hiliseks diferentseerumiseks ja mälu-B-rakkude moodustumiseks. Praeguseks on kirjeldatud üheksat selle mutatsiooniga patsienti.

Hiljuti leiti 17 CVID-iga patsiendil (181-st skriinitud patsiendist) mutatsioon TNFRSF13B geenis, mis kodeerib kaltsiumi transmembraanset aktivaatorit ja modulaatorit (TACI). TACI-d ekspresseerivad B-lümfotsüüdid ja see on oluline nende interaktsiooniks makrofaagide ja dendriitrakkudega.

Praegu liigitavad WHO eksperdid tavalist varieeruvat immuunpuudulikkust immuunpuudulikkuste rühmaks, mille domineerivaks tunnuseks on antikehade tootmise häire, kuid on leitud palju andmeid, mis viitavad T-lümfotsüütide kahjustusele. Seega on immunoglobuliinide tootmise vähenemine tõenäoliselt seotud T-rakkude sünteesi regulatsiooni häirega, st CVID on suuremal määral kombineeritud immuunpuudulikkus,

Laboratoorsed muutused

Reeglina väheneb tavalise muutliku immuunpuudulikkuse korral kolme peamise immunoglobuliinide klassi kontsentratsioon; võimalik on vähendada ainult kahte, näiteks IgA ja IgG või isegi ühte IgG. Kõigil patsientidel on spetsiifiliste antikehade moodustumise rikkumine,

Enamikul patsientidest ei muutu B-lümfotsüütide arv, kuid neil on sageli ebaküps fenotüüp piiratud hüpermutatsioonidega, samuti mälu-B-rakkude arvu vähenemine.

Paljudel patsientidel esineb T-lümfopeenia, ebanormaalne CD4/CD8 suhe (tänu CD4+ vähenemisele ja CD8+ suurenemisele) ning piiratud T-lümfotsüütide repertuaar. Lümfotsüütide proliferatsioon ja IL-2 tootmine mittespetsiifiliste ja eriti spetsiifiliste mitogeenide mõjul on CVID-iga patsientidel oluliselt häiritud. On tõendeid CD40 ligandi ekspressiooni vähenemisest aktiveeritud T-rakkude poolt ja signaaliülekande defektidest kostimuleerivate molekulide CD40-CD40L ja CD28-B7 kaudu, mis põhjustab mõnedel tavalise muutliku immuunpuudulikkusega patsientidel B-rakkude diferentseerumise häireid.

Olulist rolli tavalise muutliku immuunpuudulikkuse korral rakuliste häirete kaskaadi tekkes mängib makrofaagide sideme defekt, mis avaldub rakusisese IL-12 sisaldavate monotsüütide arvu suurenemisena, mis on seotud IFN-γ-positiivsete T-rakkude arvu suurenemisega. See tasakaalustamatus nihutab immuunvastuse Th1-tüüpi ja selgitab ka tavalise muutliku immuunpuudulikkuse T-rakkude võimetust moodustada antigeenispetsiifilisi mälurakke ning patsientide kalduvust kroonilise põletiku ja granulomatoossete tüsistuste tekkeks.

Lisaks on tõendeid dendriitrakkude küpsemise ja diferentseerumise häirete kohta, mille tulemuseks on T-lümfotsüütide efektiivseks toimimiseks vajaliku antigeeni esitlemise häire.

Tavalise muutliku immuunpuudulikkuse sümptomid

Tavalise muutliku immuunpuudulikkuse esimesed sümptomid võivad ilmneda igas vanuses, tavaliselt diagnoositakse tavalist muutlikku immuunpuudulikkust 20–40-aastaselt. Lastel debüteerib tavaline muutlik immuunpuudulikkus sageli noorukieas, kuid esimeste sümptomite ilmnemine pole välistatud ka varases eas, nagu see on agammaglobulineemia puhul.

Kliiniliste ilmingute spekter, mille põhjal saab kahtlustada üldist muutlikku immuunpuudulikkust, on väga lai: mõnel patsiendil on esimesteks kliinilisteks ilminguteks korduvad kopsupõletikud, teistel - trombotsütopeeniline purpura, autoimmuunne hemolüütiline aneemia või koliit.

Hariliku muutliku immuunpuudulikkuse infektsioossed tüsistused on peamiselt hingamisteede ja seedetrakti bakteriaalsed kahjustused, mädane meningiit ja giardiaas. Kopsupõletik on üks levinumaid hariliku muutliku immuunpuudulikkuse ilminguid. Nendega kaasneb sageli bronhoektaasia teke või kalduvus krooniliseks vormiks. Lisaks banaalsetele bakteriaalsetele infektsioonidele võivad tekkida ka oportunistlikud infektsioonid, näiteks pneumotsüstiline kopsupõletik.

CVID-iga patsientidel on kalduvus mükoplasmade ja ureaplasmade põhjustatud mädase artriidi tekkele. Septiline artriit tekib sageli CVID-iga patsientidel, kellel on juba reumatoidartriit. Kirjeldatakse septilise artriidi juhtu generaliseerunud infektsiooni Penirittium marneffe taustal, mille ravi seenevastase ja asendusravi kombinatsiooniga osutus efektiivseks.

Viirushepatiit (eriti C-hepatiit) on raske (mõnikord surmaga lõppev) haigus üldise muutliku immuunpuudulikkuse korral, millega kaasnevad väljendunud kliinilised ja laboratoorsed kõrvalekalded ning mis viib kiiresti tüsistusteni kroonilise aktiivse hepatiidi näol ja võib korduda isegi pärast maksasiirdamist. CVID-i korral on Herpes simplex infektsioon sage ja võib kulgeda raskelt.

CVID-iga patsiendid, aga ka muud tüüpi humoraalsete defektidega patsiendid, on enteroviiruste suhtes väga tundlikud. Enteroviiruslik entsefalomüeliit on äärmiselt raske ja kujutab endast tõsist ohtu elule; võimalikud on enteroviirusliku poliomüeliidi ja dermatomüosiidi sarnased haigused, naha ja limaskestade kahjustused.

Ka teised viirused võivad põhjustada tõsiseid haigusi. Näiteks parvoviirus B19 võib põhjustada erütroidse aplaasia teket.

Lisaks infektsioossetele kopsukahjustustele on CVID-iga patsientidel kirjeldatud ka mittekaseeeruvaid granuloome, millel on palju ühist sarkoidoosiga. Aseptilised mittekaseeeruvad ja kaseeeruvad granuloomid võivad esineda kopsudes, nahas, maksas ja põrnas. Tavalise muutliku immuunpuudulikkusega patsientide erinevates organites esineva granulomatoosse põletiku põhjuseks on tõenäoliselt makrofaagide aktiveerimise T-rakkude regulatsiooni rikkumine.

Autoimmuunsed ilmingud on rasked ja võivad prognoosi määrata. Mõnikord on autoimmuunhaigused CVID-i esimesteks kliinilisteks ilminguteks: artriit, mittespetsiifiline haavandiline koliit ja Crohni tõbi, skleroseeriv kolangiit, malabsorptsioon ja enteropaatia, süsteemne erütematoosluupus, nefriit, müosiit, autoimmuunne kopsuhaigus lümfoidse interstitsiaalse pneumoniidi, neutropeenia, trombotsütopeenilise purpura, hemolüütiline aneemia, perniciousne aneemia, täielik alopeetsia, võrkkesta vaskuliit. Ühel patsiendil võib korraga tekkida mitu autoimmuunsündroomi, näiteks: artriit, alopeetsia ja tsütopeenia või süsteemne erütematoosluupus ning hiljem enteropaatia ja nefriit.

Gastroenteroloogiline patoloogia omab olulist kohta tavalise muutliku immuunpuudulikkuse sümptomite hulgas. 25% tavalise muutliku immuunpuudulikkuse juhtudest avastatakse gastroenteroloogilisi häireid haavandilise koliidi, proktiidi ja Crohni tõve, soole sõlmelise lümfoidse hüperplaasia, malabsorptsiooni, giardiaasi, valke kaotava enteropaatia, sprue-laadse sündroomi, kampülobakterioosi ja teiste haruldasemate sündroomide kujul. Lisaks infektsioossetele on gastroenteroloogiliste kahjustuste tekkes kindlasti oluline roll ka autoimmuunsetel mehhanismidel.

CVID-iga patsientidel on oluliselt suurenenud pahaloomuliste kasvajate, sarkoidset tüüpi granuloomide ja mitte-pahaloomulise lümfoproliferatsiooni esinemissagedus. Üldise varieeruva immuunpuudulikkuse korral avastatakse sageli mitte ainult perifeersete, vaid ka intratorakaalsete lümfisõlmede suurenemist. Pahaloomuliste kasvajate esinemissageduse analüüsimisel avastati 15% juhtudest mitmesuguseid kasvajaid. On tõestatud mitte-Hodgkini lümfoomide ja mao adenokartsinoomide suurenenud esinemissagedus; esineb ka Hodgkini lümfoomi, soolevähki, rinnavähki, eesnäärmevähki ja munasarjavähki.

Tavalise muutliku immuunpuudulikkuse diagnoosimine

Kuna enamikul juhtudel tavalise varieeruva immuunpuudulikkuse korral pole kinnitavaid molekulaargeneetilisi uuringuid saadaval, on eriti oluline välistada hüpogammaglobulineemia muud põhjused.

Euroopa Immuunpuudulikkuse Uurimise Ühingu (ESID) kriteeriumide põhjal on tavalise muutliku immuunpuudulikkuse diagnoos väga tõenäoline, kui mõlema soo esindajatel esineb kahe või kolme peamise immunoglobuliini isotüübi (IgA, IgG, IgM) oluline langus (rohkem kui 2 standardhälvet mediaanist) koos ühe järgmise tunnusega:

• immuunpuudulikkuse teke üle 2-aastaselt;
• isohemaglutiniinide puudumine ja/või nõrk vastus vaktsiinidele;
• Tuleb välistada muud agammaglobulineemia tuntud põhjused.

Tavalise muutliku immuunpuudulikkuse ravi

Nagu ka teiste humoraalsete defektide puhul, on tavalise muutliku immuunpuudulikkuse ravi aluseks immunoglobuliini asendusravi. Enamikul juhtudel ei takista see aga kõiki nakkusprobleeme ja seetõttu vajavad paljud patsiendid profülaktilist antibakteriaalset ravi. Granulomatoosse haiguse ravis kasutatakse kortikosteroide. Autoimmuun- ja kasvajapatoloogia ravis kasutatakse haigusele vastavaid protokolle. Hematopoeetiliste tüvirakkude siirdamist tavalise muutliku immuunpuudulikkuse korral ei teostata.

Prognoos

Asendus- ja antibakteriaalse ravi läbiviimisel on tavalise muutliku immuunpuudulikkusega patsientide keskmine surmaiga ühe uuringu kohaselt 42 aastat. Peamised surmapõhjused on kasvajad ja kroonilised kopsuhaigused.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]