Unehäire - ravi

Unetuse ravi

Unetus on unehäirete sümptom, mis võib olla mitmesuguste haiguste ilming. Seetõttu peaks esimene samm unetuse ravis olema unehäire põhjuse püsiv otsimine. Alles unetuse põhjuse väljaselgitamisega saab välja töötada tõhusa ravistrateegia. Kuna põhjused on erinevad, võib ravi oluliselt erineda. Mõnel juhul vajavad patsiendid ennekõike abi stressiga toimetulekuks – see võib nõuda psühhoterapeudi või psühholoogi konsultatsiooni. Juhtudel, kui unehäired on põhjustatud patsientide halbadest harjumustest või ebaõigest tegevusest, on oluline veenda neid järgima unehügieeni reegleid. Kui unehäired on seotud somaatiliste või neuroloogiliste haiguste, psühhoaktiivsete ainete kuritarvitamise või narkootikumide tarvitamisega, on nende seisundite korrigeerimine une normaliseerimiseks kõige tõhusam viis.

Unetus tekib sageli vaimse tervise häirete, eelkõige depressiooni taustal. Kui patsiendil diagnoositakse raske depressioon, uuritakse teda alati hoolikalt unetuse suhtes. Näiteks Hamiltoni depressiooni hindamisskaalas, mida sageli kasutatakse depressiooni raskusastme hindamiseks, on 21 punktist 3 pühendatud unehäiretele. Need hindavad uinumisraskusi, öösel ärkamist ja enneaegseid hommikusi ärkamisi. Teisest küljest tuleks unetusega patsiendil depressioon alati välistada. Üldiselt arvatakse, et depressiooni vähenemisega paraneb ka uni. Kuigi seda mustrit toetab kliiniline kogemus, on väga vähe spetsiaalseid uuringuid, mis hindaksid une muutusi depressiooni vähenemise taustal. Hiljutine uuring, kus depressiooniga patsiente raviti interpersonaalse psühhoteraapiaga (ilma ravimeid kasutamata), näitas, et depressiooni raskusastme vähenemisega kaasnes mõnede unenäitajate halvenemine - näiteks selle killustatuse aste ja delta aktiivsus aeglases unes. Lisaks leiti, et remissiooni saavutanud patsientidel oli madal delta aktiivsus aeglase une puhul seotud suurema retsidiivi riskiga. Need andmed näitavad, et patsientide seisundi hindamisel tuleks arvesse võtta unefüsioloogia ja depressiooni vahelist seost.

Viimastel aastatel on ilmunud üsna suur hulk uusi antidepressante. Kuigi nende efektiivsus on võrreldav, erinevad nad oluliselt mitmete farmakoloogiliste omaduste poolest. Nende toimemehhanism on seotud mõjuga kesknärvisüsteemi erinevatele neurotransmitterisüsteemidele, peamiselt noradrenergilistele, serotonergilistele ja dopamiinergilistele. Enamik antidepressante muudab ühe või mitme nimetatud süsteemi aktiivsust, blokeerides mediaatori tagasihaarde presünaptiliste lõude poolt.

Üks omadustest, mille poolest antidepressandid üksteisest oluliselt erinevad, on selektiivsus. Mõnedel antidepressantidel (näiteks tritsüklilistel) on lai farmakoloogiline profiil, mis blokeerib ajus erinevat tüüpi retseptoreid - histamiini (H1), muskariini koliinergilisi retseptoreid, alfa-adrenergilisi retseptoreid. Tritsükliliste antidepressantide kõrvaltoimeid seletatakse sageli mitteselektiivse toimega paljudele retseptoritüüpidele. Näiteks sellistel ravimitel nagu amitriptüliin ja doksepiin on väljendunud rahustav toime, mida vähemalt osaliselt seletab nende võime blokeerida histamiini H1 retseptoreid. Rahustava toimega tritsüklilisi antidepressante soovitatakse sageli depressiooni ja unetuse all kannatavatele patsientidele. Mõned uuringud on näidanud, et need ravimid lühendavad une latentset perioodi ja vähendavad selle killustumise astet.

Teised antidepressandid on selektiivsemad, mõjutades peamiselt ainult ühte neurotransmitterite süsteemi. Näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), näiteks fluoksetiin. Unetus on SSRI-de üks levinumaid kõrvaltoimeid, esinedes 20–25% juhtudest. Mitmed PSG kasutamist hõlmavad uuringud on näidanud SSRI-de kahjulikku mõju unele: nende kasutamise ajal on täheldatud une efektiivsuse langust ja täielike või osaliste ärkamiste arvu suurenemist. Eeldatakse, et SSRI-de mõju unele on vahendatud serotoniini 5-HT2 retseptorite suurenenud stimulatsiooni kaudu. Seda seisukohta toetab asjaolu, et kaks antidepressanti, nefasodoon ja mirtasapiin, mis parandavad und, blokeerivad prekliiniliste uuringute kohaselt tõhusalt 5-HT2 retseptoreid. Mirtasapiini mõjust unele on suhteliselt vähe teada. Nefasodooni mõju unele on aga piisavalt detailselt uuritud – nii tervetel inimestel kui ka depressiooniga patsientidel. Ühes uuringus viidi läbi nefasodooni ja fluoksetiini mõju võrdlev uuring depressiooni ja unehäiretega patsientidel. Ravimite mõju unele hinnati PSG abil. Mõlemad ravimid viisid depressioonisümptomite olulise ja võrreldava vähenemiseni, kuid nende mõju unele oli erinev. Fluoksetiini võtnud patsientidel oli une efektiivsus madalam ja ärkamiste arv suurem kui nefasodooni võtnud patsientidel.

Need tulemused näitavad, et erinevad antidepressandid mõjutavad unefüsioloogiat erinevalt, hoolimata sellest, et neil on ligikaudu võrdne antidepressiivne toime. Depressiooni ja unetusega patsiendi raviks ravimi valimisel tuleks arvestada selle mõju une arhitektuurile. Paljud arstid eelistavad depressiooni ja unetusega patsientidel kombineerida aktiveeriva toimega antidepressanti (nt fluoksetiini) uinutiga. Kuigi see praktika on laialt levinud ja seda toetavad paljud eksperdid, ei ole selle efektiivsust ja ohutust kontrollitud uuringutes, mis kasutaksid objektiivseid hindamismeetodeid, näiteks PSG-d, uuritud. Praktikas kasutatakse sageli trazodooni, tugeva rahustava toimega antidepressanti (tavaliselt väga väikestes annustes), kombinatsiooni aktiveeriva ravimiga, näiteks fluoksetiiniga. Vaatamata selle kombinatsiooni populaarsusele ja paljude arstide usule selle efektiivsusesse, puuduvad andmed, mis tõestaksid sellise strateegia efektiivsust.

Unetuse ravimteraapia

Paljude unetuse all kannatavate patsientide jaoks on ravimid ravi oluline, kui mitte kohustuslik komponent. Viimaste aastakümnete jooksul on unetuse raviks kasutatud mitmesuguseid ravimeid. Varem kasutati unetuse ravis eriti laialdaselt barbituraate (nt sekobarbitaal) või barbituraadilaadseid uinuteid, näiteks kloraalhüdraati. Nüüd kasutatakse neid harva sagedaste kõrvaltoimete, suure ravimsõltuvuse riski ja pikaajalisel kasutamisel tekkivate võõrutusnähtude tõttu.

Praegu kasutatakse unetuse raviks sageli rahustavaid antidepressante, näiteks amitriptüliini ja trasodooni. Nende ravimite efektiivsus depressiooni ja unetuse kombinatsiooni ravis on vaieldamatu. Siiski määravad paljud arstid suhteliselt väikestes annustes rahustavaid antidepressante unetusega patsientidele, kes depressiooni ei põe. Seda praktikat seletatakse vähemalt osaliselt sooviga vältida unerohtude pikaajalist kasutamist, mis on seotud sõltuvuse ja võõrutussündroomi riskiga. Nagu kliiniline kogemus näitab, põhjustavad antidepressantide väikesed annused paljudel kroonilise unetusega patsientidel sümptomite paranemist. Selle ravimeetodi efektiivsust ja ohutust ei ole kliinilistes uuringutes tõestatud. Samuti tuleks arvestada, et see ravimiklass võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, kuigi need esinevad väikeste annuste korral harvemini.

Bensodiasepiinid

Praegu on unetuse raviks kõige enam kasutatavad ravimid bensodiasepiinid, sealhulgas triasolaam, temazepam, kasepaam, estasolaam, flurazepaam ja imidasopüridiini derivaat zolpideem.

Bensodiasepiin-uinutid erinevad peamiselt toime kiiruse (toime alguse kiiruse), poolväärtusaja ja aktiivsete metaboliitide arvu poolest. Bensodiasepiin-uinutite seas on triasolaamil, estasolaamil ja flurasepaamil kiirem toime. Temazepam toimib aeglaselt; kvasepaam on vahepealsel positsioonil. Mõnel juhul on ravimite selle omaduse tundmine ravi valimisel oluline. Näiteks kui patsiendil on raskusi uinumisega, on kiire toimega ravim efektiivsem. Patsienti tuleb ravimi toimekiirusest teavitada. Patsient peaks kiire toimega ravimit võtma vahetult enne magamaminekut; kui ta võtab seda liiga vara, seab ta end kukkumise või muude õnnetuste ohtu.

Ravimi toime kestus määratakse poolväärtusaja kestuse ja aktiivsete metaboliitide olemasolu järgi. Nendest näitajatest sõltub ravimite võime säilitada und ja mõnede kõrvaltoimete tõenäosus. Bensodiasepiinid jagunevad tavaliselt lühitoimelisteks ravimiteks (T1/2 mitte rohkem kui 5 tundi), keskmise (keskmise) toimeajaga ravimiteks (T1/2 6 kuni 24 tundi) ja pika toimeajaga ravimiteks (T1/2 üle 24 tunni). Selle klassifikatsiooni kohaselt liigitatakse triasolaam lühitoimelisteks ravimiteks, estasolaam ja temazepam keskmise toimeajaga ravimiteks, flurasepaam ja kasepaam pika toimeajaga ravimiteks. Kuid toime kestus sõltub ka aktiivsetest metaboliitidest. Näiteks kasepaam ja flurasepaam liigitatakse pika toimeajaga ravimiteks, võttes arvesse põhiainete poolväärtusaega, ja nende aktiivsetel metaboliitidel on veelgi pikem poolväärtusaeg. Seetõttu võivad mõlemad ravimid korduval manustamisel organismis akumuleeruda.

Lühi- ja pikatoimelistel bensodiasepiinidel on mitmeid omadusi, mida tuleks unetuse ravis arvesse võtta. Seega ei ole lühitoimelistele bensodiasepiinidele iseloomulik järelmõju fenomen, mis võib avalduda päevases unisuses, psühhomotoorsete reaktsioonide aeglustumises, mäluhäiretes ja muudes kognitiivsetes funktsioonides. Lisaks ei ole neil korduval kasutamisel praktiliselt kalduvust akumuleeruda. Lühitoimeliste ravimite puudusteks on madal efektiivsus unehäirete korral (sagedased öised ärkamised, enneaegne hommikune ärkamine), samuti tolerantsuse ja tagasilöögi unetuse tekkimise võimalus. Pikatoimelised ravimid on efektiivsed unehäirete korral, neil on päevasel ajal anksiolüütiline toime. Nende kasutamisel on väiksem risk tolerantsuse ja tagasilöögi unetuse tekkeks. Pikatoimeliste ravimite puudusteks on esiteks päevase unisuse, mäluhäirete, muude kognitiivsete ja psühhomotoorsete funktsioonide tekkimise võimalus, samuti kumulatsiooni oht korduval kasutamisel.

Unetuse raviks heaks kiidetud bensodiasepiinide efektiivsust ja ohutust on üksikasjalikult uuritud prospektiivsetes kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus kasutatakse PSG-d. Kliinilised uuringud on näidanud, et bensodiasepiinid parandavad unekvaliteeti, mis väljendub une latentse perioodi lühenemises ja öiste ärkamiste arvu vähenemises. Selle tulemusena tunneb patsient end puhanuma ja erksamana. Kõrvaltoimete hulka kuuluvad peamiselt päevane unisus, mäluhäired, muud kognitiivsed ja psühhomotoorsed funktsioonid, pearinglus ja tagasilöögi unetus. Kõrvaltoimete tõenäosus sõltus ravimi farmakoloogilistest omadustest, eelkõige poolväärtusajast ja võimest moodustada aktiivseid metaboliite.

PSG andmetel lühendasid bensodiasepiinid uinumise latentsusaega, vähendasid une fragmentatsiooni astet, vähendades täielike või osaliste ärkamiste arvu ja ärkveloleku kestust pärast uinumist ning suurendasid une efektiivsust. Bensodiasepiinidega ravi taustal täheldati mitmeid muutusi une füsioloogias ja arhitektuuris. Näiteks II staadiumis näitas EEG une spindlite esindatuse olulist suurenemist, kuid selle efekti kliiniline tähtsus on teadmata. Bensodiasepiinide pikaajalisel kasutamisel täheldati aeglase laine une ja REM-une pärssimist, kuid pole teada, kas sellel on mingeid kõrvaltoimeid.

Tagasilöögi unetus tekib erineva sagedusega pärast kroonilise bensodiasepiinide tarvitamise järsku lõpetamist. Seda nähtust on PSG abil hästi uuritud. Tagasilöögi unetus tekib palju sagedamini pärast lühitoimeliste bensodiasepiinide tarvitamise lõpetamist kui pikatoimeliste ainete tarvitamise lõpetamist. Sellel tüsistusel on oluline kliiniline tähendus. Seega märkab raske unetuse all kannatav patsient bensodiasepiini võtmisel tõenäoliselt paranemist. Pikaajalise kasutamise korral tekib aja jooksul ravimi suhtes teatav tolerantsus, kuid üldine unekvaliteet on siiski parem kui enne ravi. Kui patsient lõpetab ravimi võtmise järsku või jätab annuse hajameelselt vahele, tekib tagasilöögi unetus (eriti kui patsient võttis lühitoimelist bensodiasepiini). Kuigi see on farmakoloogiliselt esilekutsutud reaktsioon, usub patsient, et see on haiguse enda ägenemine ravi puudumise tõttu. Kui bensodiasepiin uuesti kasutusele võetakse, kogeb patsient peaaegu kohest paranemist. Seega, kuigi unetuse teke oli vaid reaktsioon ravimi ärajätmisele, jõuab patsient järeldusele, et hea une säilitamiseks peab ta ravimit pidevalt võtma. Selline sündmuste areng tugevdab patsiendi veendumust, et unerohtude pikaajaline tarvitamine on vajalik. Sellega seoses tuleks patsiente hoiatada tagasilöögi unetuse võimaluse eest, kui annus jääb vahele, ning soovitada ravimi järkjärgulist lõpetamist 3-4 nädala jooksul, samuti teatud psühholoogilisi võtteid ebamugavustunde vähendamiseks, kui tagasilöögi unetus peaks tekkima.

Patsiente tuleks hoiatada ka bensodiasepiinide ja alkoholi kombineerimise ohu eest, mis võib põhjustada rasket hingamisdepressiooni ja lõppeda surmaga. Bensodiasepiine tuleks obstruktiivse uneapnoega patsientidel vältida või kasutada neid äärmise ettevaatusega, kuna need ravimid suruvad alla hingamiskeskust ja suurendavad une ajal lihaste atooniat, suurendades hingamisteede obstruktsiooni astet. Bensodiasepiine tuleks ettevaatusega kasutada ka eakatel inimestel, kellel on öösel sageli katkendlik uni. Kui nad võtavad bensodiasepiini enne magamaminekut, võivad nad öösel ärgates kukkuda, kuna ravim põhjustab segasust, desorientatsiooni ja pearinglust. Lisaks võtavad eakad inimesed sageli mitut ravimit, mis võimaldab bensodiasepiinide ja teiste ravimite koostoimeid. Esiteks tuleks arvestada bensodiasepiinide ja histamiini H1- ja H2-retseptorite blokaatorite ning teiste psühhotroopsete ravimite koostoime võimalusega. Näiteks antidepressant nefasodoon, mida metaboliseerib maksa mikrosomaalne ensüüm CYPII D-4, võib interakteeruda triasolobensodiasepiinidega (sealhulgas triasolaamiga, mida metaboliseerib sama ensüüm).

Bensodiasepiinid toimivad mitmetele kohtadele, mida nimetatakse bensodiasepiiniretseptoriteks. Bensodiasepiiniretseptor on GABA retseptori komponent. GABA on makromolekulaarne retseptorikompleks, mis sisaldab saite, mis seonduvad teiste neuroaktiivsete ainetega, sealhulgas etanool, barbituraadid ja krampe tekitav pikrotoksiin. GABA retseptori stimuleerimine suurendab kloriidioonide sissevoolu rakku, mis viib rakumembraani hüperpolarisatsioonini – see mehhanism vahendab GABA inhibeerivat toimet. Bensodiasepiini sidumissaidi stimuleerimine suurendab vastust GABA-le, mis viib suurema hüperpolarisatsioonini fikseeritud GABA koguse juuresolekul. GABA puudumisel või GABA retseptori inaktiveerimise korral ei põhjusta bensodiasepiiniretseptori stimuleerimine füsioloogilist vastust.

GABA-A retseptor koosneb viiest individuaalsest alaühikust. Neid saab kombineerida erineval viisil, mis määrab GABA-A retseptorite populatsiooni ja vastavalt ka bensodiasepiiniretseptorite varieeruvuse. Farmakoloogilisest vaatepunktist on mitut tüüpi bensodiasepiiniretseptoreid. Seega lokaliseeruvad 1. tüüpi bensodiasepiiniretseptorid peamiselt ajus ja vahendavad ilmselt bensodiasepiinide anksiolüütilist ja hüpnootilist toimet. 2. tüüpi bensodiasepiiniretseptorid on koondunud seljaaju ja pakuvad lihaseid lõõgastavat toimet. 3. tüüpi (perifeerse retseptori tüüpi) bensodiasepiiniretseptoreid leidub nii ajus kui ka perifeersetes kudedes; kas need pakuvad bensodiasepiinide psühhotroopse toime mingit aspekti või mitte, jääb ebaselgeks.

Bensodiasepiinid on võimelised erinevate bioloogiliste liikide esindajatel põhjustama mitmesuguseid käitumuslikke toimeid, sealhulgas annusest sõltuvat sedatiivset toimet, mis on võimaldanud neid kasutada uinutitena. Aastaid on bensodiasepiine kasutatud ka anksiolüütikumidena - seda toimet ennustati laboratoorses stressimudelis, mis näitas nende ravimite konfliktivastast toimet. Lisaks on bensodiasepiinidel krambivastane ja lihaseid lõõgastav toime, mida kasutatakse ka kliinilises praktikas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Mittebensodiasepiinsed uinutid

Kuigi mõned uued uinutid erinevad struktuurilt bensodiasepiinidest, toimivad ka nemad bensodiasepiini retseptorite kaudu. Samal ajal on bensodiasepiini ja mittebensodiasepiini uinutite toimemehhanismis mõningaid erinevusi. Kuigi bensodiasepiinid seonduvad praktiliselt igat tüüpi bensodiasepiini retseptoritega ajus, interakteeruvad mittebensodiasepiini uinutid selektiivselt ainult 1. tüüpi retseptoritega. Sellel on oluline füsioloogiline ja kliiniline tähtsus. Kuigi bensodiasepiinid põhjustavad võrreldavat rahustavat ja lihaseid lõõgastavat toimet minimaalse lihaslõõgastusega, on mittebensodiasepiini retseptoritel (nt zolpideem) rahustav toime, mis ületab oluliselt lihaseid lõõgastavat toimet. Lisaks põhjustavad mittebensodiasepiini retseptorid vähem kõrvaltoimeid kui bensodiasepiinid. Zolpideemi toime selektiivsus, nagu näitavad eksperimentaalsed uuringud, avaldub aga ainult väikeste annuste korral ja kaob suurte annuste kasutamisel.

Zolpideemi, zaleplooni ja zopiklooni kliinilised uuringud on näidanud, et need lühendavad une latentset perioodi ja vähemal määral vähendavad selle fragmentatsiooni astet. Neid iseloomustab kiire toime algus, suhteliselt lühike poolväärtusaeg (zolpideemi puhul umbes 2,5 tundi) ja aktiivsete metaboliitide puudumine. Erinevalt bensodiasepiinidest pärsivad zolpideem ja zaleploon aeglase laine ja REM-une minimaalselt, kuigi andmed selle kohta on mõnevõrra vastuolulised.

Zolpideemi ja zaleplooni ärajätmisel on unetuse tagasilöögi risk väga väike. Ühes uuringus raviti unetusega patsiente 4 nädala jooksul kas triasolaami või zolpideemiga ja seejärel mindi üle platseebole. Triasolaami võtnud patsientidel esines platseebole üleminekul rohkem unetust tagasilöögi korral kui zolpideemi võtnud patsientidel. Mittebensodiasepiinide uinutite võime hindamiseks unetuse tagasilöögi korral on vaja täiendavaid kontrollitud uuringuid.

Kuigi mittebensodiasepiinidest uinutid parandavad oluliselt uinumist, on need une säilitamisel ja varahommikul ärkamisel vähem efektiivsed kui bensodiasepiinid. Neil on väiksem tõenäosus põhjustada järelmõjusid kui bensodiasepiinidel, osaliselt lühema poolväärtusaja tõttu. Need interakteeruvad vähem alkoholiga ja pärsivad obstruktiivse uneapnoega patsientidel hingamist. Nende paljulubavate esialgsete tulemuste kinnitamiseks on aga vaja täiendavaid uuringuid.

Erinevate unerohtude farmakoloogiliste omaduste tundmine aitab valida kõige tõhusama ja ohutuma ravimi.

Barbituraadid

Mõninguid barbituraati, eriti keskmise ja pikaajalise toimega (nt sekobarbitaal ja amobarbitaal), kasutatakse unetuse korral endiselt. Oma rahustava toime tõttu lühendavad nad une latentsusperioodi ja vähendavad selle killustumist. Enamik somnolooge soovitab neid siiski välja kirjutada äärmiselt harvadel juhtudel kõrvaltoimete suure riski tõttu. Barbituraatide olulisteks puudusteks on: suur tolerantsuse ja füüsilise sõltuvuse tekkimise tõenäosus, raske võõrutussündroom ravimi järsu lõpetamise korral, hingamiskeskuse sügava depressiooni võimalus alkoholiga kombineerimisel ja surm üledoosi korral.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Antihistamiinikumid

Difenhüdramiini ja teisi antihistamiine kasutatakse unetuse korral laialdaselt. Paljud käsimüügis olevad unerohud sisaldavad peamise toimeainena antihistamiini. Rahustavad antihistamiinikumid võivad tõepoolest unetuse korral abiks olla, kuid vaid vähesed kliinilised uuringud on näidanud nende mõõdukat efektiivsust selle seisundi korral. Siiski tekib sageli tolerantsus antihistamiinikumide hüpnootilise toime suhtes, mõnikord mõne päeva jooksul. Lisaks võivad need põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas paradoksaalset erutust ja antikolinergilisi toimeid. See on eriti problemaatiline vanemate patsientide puhul, kes võtavad sageli teisi antikolinergilisi ravimeid.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Neuroleptikumid

Mitmetel neuroleptikumidel (näiteks klorpromasiinil) on väljendunud rahustav toime. Rahustava toimega neuroleptikumid on näidustatud peamiselt unehäirete korral aktiivse psühhoosi ja raske agitatsiooniga patsientidel. Arvestades aga tõsiste kõrvaltoimete, sh tardiivse düskineesia riski, ei ole nende igapäevane kasutamine unetuse raviks soovitatav.

Trüptofaan

Trüptofaan on asendamatu aminohape, serotoniini eelkäija. Kuna serotoniin osaleb une reguleerimises, sealhulgas uinumise etapis, on oletatud, et trüptofaan võib olla kasulik uinutina. Huvi trüptofaani vastu on suurenenud eriti pärast seda, kui eksperimentaalsed uuringud näitasid, et suurte trüptofaani annuste manustamine suurendab serotoniini kontsentratsiooni ajus. Seega võib trüptofaani tarbimine suurendada serotonergiliste süsteemide aktiivsust ajus ja põhjustada uinutit. Mitmed kliinilised uuringud on kinnitanud trüptofaani mõõdukat uinutit, mis väljendub peamiselt une latentsuse lühendamises. Kuid mitu aastat tagasi lõpetati uuringud Ameerika Ühendriikides pärast teateid mõnede tõsiste kõrvaltoimete, sealhulgas eosinofiilia ja müalgia, tekkest trüptofaani tarbimise taustal ning oli ka surmaga lõppenud juhtumeid. Hiljem selgus, et need kõrvaltoimed olid põhjustatud ravimi lisandist, mitte aminohappest endast. Pärast seda lugu aga trüptofaani Ameerika Ühendriikides praktiliselt ei kasutata, kuigi mõnes Euroopa riigis kasutatakse seda endiselt piiratud ulatuses unetuse raviks.

Melatoniin

Tänu meediareklaamidele on melatoniin uue ja tõhusa unetuse ravina populaarsust kogunud. Siiski on praeguseks vaid väike arv uuringuid hinnanud selle efektiivsust ja ohutust. Võib-olla kõige muljetavaldavamad tulemused on saadud melatoniiniga eakate unetuse ravis. Kuna melatoniin on toidulisand, kasutavad seda sageli patsiendid, kes pole läbinud piisavaid uuringuid. Melatoniini efektiivsust ja ohutust ei ole veel usaldusväärsemates kliinilistes uuringutes tõestatud. Tuleb märkida, et kuna ravim on käsimüügis, võivad mõned patsiendid võtta suuremaid annuseid kui kontrollitud uuringutes testitud.

Kroonilise unetuse ravi

Kuigi eksperdid soovitavad unerohtu üldiselt kasutada piiratud aja jooksul, tavaliselt mitte kauem kui 3-4 nädalat, on unetus sageli krooniline. Seetõttu taastuvad unerohu võtmise lõpetamise järel paljudel patsientidel unetuse sümptomid paratamatult, isegi kui lisaks kasutatakse mittefarmakoloogilisi ravimeetodeid.

Kui patsient jätkab unerohu võtmist, väheneb ravimi efektiivsus aja jooksul, avaldub selle mõju une füsioloogilistele mehhanismidele, mis viib une kvaliteedi languseni. Selline mure tekkis seoses bensodiasepiinide uuringu tulemustega: mõnedel patsientidel tekkis nende ravimite suhtes tolerantsus või füüsiline sõltuvus, tagasilöögi unetus ja muud võõrutussündroomi ilmingud.

Loomulikult kaasneb unerohtude pikaajalise tarvitamisega teatav risk. Arst seisab aga silmitsi reaalse probleemiga: kuidas aidata kroonilise unetusega patsienti, kellel unehäirete tõttu tekivad rasked emotsionaalsed häired, väheneb töövõime jne. Lisaks kaasneb krooniliste unehäiretega suurenenud suremus. Sellega seoses on vaja iga patsiendi puhul kaaluda konkreetse ravimeetodi plusse ja miinuseid, et töötada välja optimaalne raviplaan. Patsienti on vaja üksikasjalikult teavitada unerohtude tarvitamisega kaasnevatest ohtudest ja sellest, kuidas neid vältida. Esiteks on vaja hoiatada, et ravimi võtmist ei tohi järsku lõpetada ega vahele jätta. Võimaluse korral tuleks kasutada mittefarmakoloogilisi ravimeetodeid.

Unerohtude ohutuse ja efektiivsuse kohta pikaajalisel kasutamisel on andmeid piiratud hulgal, kuid mõned andmed on julgustavad.

Ühes uuringus manustati unetusega patsientidele zolpideemi 360 päeva jooksul. Ravimi efektiivsus uuringu jooksul ei vähenenud ja kõrvaltoimed, kui neid esines, olid üldiselt kerged. Kroonilise unetusega patsientidele uneravimite kasutamise optimaalsete soovituste väljatöötamiseks on vaja rohkem uurida pikaajalise ravi efektiivsust ja ohutust.

Muude unehäirete ravi

Liigse päevase unisuse ravi

Liigne päevane unisus võib olla obstruktiivse uneapnoe, narkolepsia, idiopaatilise hüpersomnia ilming või häiritud öise une või unepuuduse tagajärg (olenemata põhjusest).

Obstruktiivne uneapnoe

Obstruktiivne uneapnoe on oluline rahvatervise probleem, kuid farmakoloogilisel ravil on olnud vähe mõju. Obstruktiivse uneapnoe raviks on erinevatel aegadel soovitatud atsetasolamiidi, nikotiini, strühniini, medroksüprogesterooni ja mõningaid antidepressante, eriti protriptyliini. Medroksüprogesterooni on peetud kasulikuks selle stimuleeriva toime tõttu hingamiskeskusele. Antidepressandid (näiteks protriptyliin) võivad olla kasulikud oma REM-unele pärssiva toime tõttu, mille jooksul enamik apnoe episoode esineb.

Kahjuks on nende ainete kliiniliste uuringute tulemused obstruktiivse uneapnoe ravis pettumust valmistanud. Tänapäeval on selle seisundi raviks kõige sagedamini kasutatavad meetodid positsionaalteraapia (patsiendile õpetatakse, kuidas magades selili lamamist vältida), suusisesed seadmed (sealhulgas need, mis takistavad keele tagasivajumist), kirurgilised protseduurid (nt tonsillektoomia, adenoidektoomia, trahheostoomia, uveopalatofarüngoplastia) ja seadmed pideva positiivse rõhu loomiseks ülemistes hingamisteedes. Viimast meetodit kasutatakse eriti laialdaselt ja seda peetakse sageli obstruktiivse uneapnoe ravis eelistatud meetodiks.

Uneaegsete hingamishäirete patofüsioloogia alusuuringud on keskendunud erinevate neurotransmitterisüsteemide rollile ülemiste hingamisteede lihaste aktiivsuse reguleerimisel. On näidatud, et kaudaalse raphe tuuma serotonergilised neuronid projitseeruvad motoorsetele neuronitele, mis kontrollivad ülemiste hingamisteede lihaste aktiivsust. Farmakoloogilised ained, mis on suunatud nendele serotonergilistele radadele, võivad parandada uneapnoe ravi efektiivsust.

Narkolepsia

Narkolepsia on haigus, mida iseloomustab suurenenud päevane unisus, millega kaasnevad katapleksia ja muud iseloomulikud sümptomid. Selle ravi põhineb peamiselt psühhostimulantide kasutamisel koos ravimitega, mis parandavad öist und, mis on narkolepsia korral sageli häiritud. Mõnel juhul soovitatakse patsientidel teha päeva jooksul lühikesi unepause. Oluline on patsientidega arutada autojuhtimise võimega seotud küsimusi, samuti haigusega seoses tekkivaid probleeme tööl või koolis.

Narkolepsia korral kasutatakse eriti sageli psühhostimulante dekstroamfetamiini, metüülfenidaati, pemoliini või aktiveeriva toimega antidepressante, näiteks protriptüliini ja fluoksetiini. Psühhostimulante kasutatakse peamiselt päevase unisuse ja unehoogude korrigeerimiseks, kuid katapleksiale on neil vähene mõju. Antidepressandid vähendavad katapleksia ilminguid, kuid on päevase unisuse korral palju vähem efektiivsed.

Kuigi psühhostimulantidel on narkolepsia korral märkimisväärne terapeutiline toime, mis paljudel juhtudel hõlbustab patsientide elu ja parandab nende elukvaliteeti, on nende ravimite kasutamisel mitmeid olulisi piiranguid. Need võivad kahjustada südame-veresoonkonda, aidates kaasa südame löögisageduse kiirenemisele ja vererõhu tõusule ning põhjustada unetust, ärevust, agiteeritust, rahutust ja harvemini muid vaimse tervise häireid. Lisaks on nende pikaajalisel kasutamisel oht tolerantsuse ja sõltuvuse tekkeks ning nende kasutamise järsu lõpetamise korral on võimalik väljendunud võõrutussündroom. Tolerantsuse tekke vältimiseks on soovitatav regulaarselt (näiteks iga 2-3 kuu tagant) vähendada psühhostimulandi annust või see täielikult ära jätta, korraldades ravimipuhkuse.

Psühhostimulantide pikaajalise kasutamisega seotud probleemid sunnivad meid otsima uusi vahendeid narkolepsia raviks. Viimastel aastatel on modafiniili narkolepsia raviks üha enam kasutatud. Kontrollitud uuringud on näidanud, et modafiniil vähendab tõhusalt päevast unisust, kuid ei avalda olulist mõju katapleksiale. Seetõttu võib modafiniil olla valikravim patsientidel, kellel on raske päevane unisus, kuid suhteliselt kerge katapleksia. Juhtudel, kui patsientidel esinevad ka rasked katapleksia ilmingud, tundub paljulubav modafiniili ja protriptyliini kombinatsioon, mis on katapleksia korral efektiivne. Sellise kombinatsiooni efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks on aga vaja kliinilisi uuringuid.

Modafiniilil on teiste psühhostimulantide ees ilmsed eelised tänu soodsamale kõrvaltoimete profiilile. Selle kasutamisel esineb kõige sagedamini peavalu ja iiveldust; samal ajal on kardiovaskulaarsüsteemi kõrvaltoimed ja agitatsioon palju haruldasemad; lisaks on tolerantsuse, sõltuvuse ja võõrutussündroomi tekkimise risk väiksem.

Arvatakse, et psühhostimulantide (nagu amfetamiin ja metüülfenidaat) mõju on seletatav norepinefriini ja dopamiini suurenenud vabanemisega ajupiirkondades, mis on seotud ärkveloleku säilitamisega, nn "ärkvelolekukeskustes". Uimastisõltuvuse tekkimise risk võib olla seotud suurenenud dopamiinergilise aktiivsusega. Prekliinilised uuringud on näidanud, et modafiniil aktiveerib "ärkvelolekukeskusi", mõjutamata oluliselt katehhoolaminergilisi neurotransmitterite süsteeme. See võib selgitada uimastisõltuvuse tekkimise madalat riski. Modafiniili aluseks olev toimemehhanism on teadmata.

Perioodilised jäsemete liigutused une ajal. Perioodiliste jäsemete liigutuste esinemissagedus une ajal suureneb vanusega märkimisväärselt ja on kõrgeim eakatel. See seisund on sageli seotud rahutute jalgade sündroomiga.

Perioodilised jäsemete liigutused võivad põhjustada une killustumist, mis tavaliselt väljendub patsientide kaebustes unetuse, rahutu une ja päevase unisuse kohta.

Une ajal esinevate perioodiliste jäsemeliigutuste vähendamiseks on kasutatud mitmeid ravimeid, mille edukus on olnud erinev. Kõige sagedamini kasutatav ravim on pika toimeajaga bensodiasepiin, näiteks klonasepaam. Bensodiasepiinide efektiivsuse kliinilised uuringud une ajal esinevate perioodiliste jäsemeliigutuste osas on andnud erinevaid tulemusi. Siiski on näidatud, et klonasepaam vähendab ärkamiste arvu, parandab une kvaliteeti (subjektiivsete aistingute põhjal) ja vähendab päevast unisust. Kuna bensodiasepiinid ise võivad põhjustada päevast unisust, on oluline tagada, et kõrvaltoimed ei kaaluks üles ravi võimalikku kasu.

Teine suund perioodiliste jäsemeliigutuste farmakoloogilises ravis on dopamiinergiliste ravimite, näiteks L-DOPA või dopamiiniretseptori agonistide (bromokriptiin, pramipeksool, ropinirool), kasutamine. Mitmed uuringud on näidanud, et need ravimid vähendavad perioodilisi jäsemeliigutusi une ajal ja leevendavad rahutute jalgade sündroomi ilminguid. Nende kasutamisel võivad aga järgmisel päeval pärast ravimi võtmist tekkida tagasilöögisümptomid ärevuse, agitatsiooni ja unetuse näol. Harva tekivad patsientidel L-DOPA võtmise ajal psühhootilised sümptomid.

Opioide kasutatakse ka une ajal esinevate perioodiliste jäsemeliigutuste raviks. On teatatud, et opioidid vähendavad une ajal esinevaid perioodilisi jäsemeliigutusi ja rahutute jalgade sündroomi. Kuna neil on aga kuritarvitamise ja sõltuvuse oht, tuleks neid kasutada ettevaatusega ja ainult siis, kui bensodiasepiinid, L-DOPA või dopamiini retseptori agonistid ei ole andnud tulemusi.

Une käitumishäired

Une ajal võib episoodiliselt ilmneda või intensiivistuda mitmed autonoomsed või käitumuslikud muutused. Mõistet "parasomniad" kasutatakse psühhomotoorsete nähtuste kirjeldamiseks, mis on spetsiifiliselt seotud erinevate unefaasidega. Aeglase une faasi ajal esinevate parasomniate hulka kuuluvad uneskäimine (somnambulism) ja öised hirmuhood. REM-une käitumishäire, nagu nimigi ütleb, hõlmab teatud tegevusi, mis on mõnikord vägivaldsed ja agressiivsed, mis esinevad REM-une ajal ja peegeldavad sageli unenägude sisu. Neid seisundeid tuleb eristada öistest epilepsiahoogudest. Diferentsiaaldiagnoos on sageli võimatu ilma PSG-ta, mis võib paljastada epileptilist aktiivsust krampidega patsientidel.

Nagu ka teiste unehäirete puhul, on unekäitumishäirete ravi efektiivsem, kui põhjus on teada. Öiste epilepsiahoogudega patsientidel tuleks valida raviskeem, mis on kõige efektiivsem väljakujunenud epilepsia vormi korral. Klonasepaam on efektiivne REM-une käitumishäire korral. Need patsiendid peaksid läbima täiendavad uuringud, et välistada keskaju või ajutüve teiste osade fokaalsed kahjustused. Kui põhjus on kindlaks tehtud, tuleb ravida algpõhjust. Parasomniate korral on ravimteraapia efektiivsus piiratud. Psühholoogiline nõustamine ja käitumise muutmise tehnikad on nendel juhtudel kõige efektiivsemad.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Ööpäevase rütmi unehäired

Sellesse unehäirete rühma kuuluvad endogeensed ööpäevase rütmi häired, nagu kaugelearenenud unefaasi sündroom, hilinenud unefaasi sündroom, ebaregulaarsed une-ärkveloleku tsüklid (kestuse poolest erinevad kui 24 tundi) ja vahetustega tööst või ajavööndi vahetusest tingitud unehäired.

Nende häirete ravi hõlmab peamiselt psühholoogilist nõustamist ja käitumismustrite korrigeerimist, mille eesmärk on kohaneda muutunud ööpäevase rütmiga. Fototeraapiat kasutatakse ka ööpäevase rütmi häiretega seotud unehäirete korral. Valgustusega kokkupuudet tehakse 24-tunnise tsükli teatud perioodidel, et nihutada seda soovitud suunas. Näiteks õhtune valgustamine võimaldab endogeensel rütmil nihkuda nii, et uni saabub hiljem, ja varahommikune valgustamine võimaldab rütmil nihkuda nii, et uni saabub varem. Ilmselt vahendavad valguse kokkupuute mõju endogeensele ööpäevasele rütmile melatoniini sekretsiooni muutused.

Farmakoloogilisest vaatepunktist on melatoniini kasutamine uus paljutõotav suund ööpäevase rütmihäiretega seotud unehäirete ravis, kuid selle efektiivsuse hindamiseks on vaja täiendavaid uuringuid. Melatoniini võimet indutseerida une-ärkveloleku tsükli faasinihet on tõestatud nii eksperimentaalsetes kui ka kliinilistes uuringutes. Melatoniini kasuliku mõju kohta vahetustega töö või ajavööndi vahetusega seotud unehäiretele on avaldatud mitu esialgset aruannet. On näidatud, et melatoniin kutsub esile faasinihke ja omab otsest hüpnootilist toimet. Küsimus, kuidas optimeerida tasakaalu melatoniini mõju ööpäevasele rütmile ja hüpnootilise toime vahel, on lahendamist vajav küsimus. Praegu otsitakse melatoniini keemiliste analoogide hulgast ühendit, mis oleks melatoniinist parem selektiivsuse, efektiivsuse ja ohutuse poolest.

Muud unetuse ravimeetodid

Umbes pooltel unetuse all kannatavatest patsientidest ei ole põhjust võimalik kindlaks teha isegi pärast hoolikat uurimist. Sellistel juhtudel, mida peetakse idiopaatiliseks unetuseks, on ravi eelkõige sümptomaatiline ja suunatud unehäire edasise arengu uue vooru ennetamisele. Enamik eksperte usub, et unerohtu tuleks enamiku unetusega patsientide puhul kasutada äärmise ettevaatusega. Hiljuti on välja pakutud mitmeid meetodeid, mis võivad olla alternatiiviks või täienduseks unetuse medikamentoossele ravile. Mõnda neist kirjeldatakse allpool.

1. Unehügieeni reeglid. Patsiendiga unehügieeni erinevate aspektide arutamine aitab sageli muuta tema käitumismustreid, millel on positiivne mõju unekvaliteedile. Kõige tõhusamate meetmete väljatöötamiseks on patsiendil soovitatav mõnda aega pidada üksikasjalikku "unepäevikut", analüüsides, milliseid olulisi mustreid saab tuvastada.
2. Stiimulite kontroll. See on käitumise muutmise tehnika, mis võib vähendada unetuse tõenäosust ja aidata patsiendil paremini toime tulla unetusega kaasneva stressiga. Näiteks stiimulite kontroll soovitab patsiendil magama minna ainult siis, kui ta tunneb end väga unisena. Kui ta ei suuda mõistliku aja jooksul magama jääda, soovitatakse tal mitte oodata une tulekut, vaid tõusta üles ja minna teise tuppa. Samuti on oluline mitte magada päeval.
3. Lõõgastusmeetodid. Erinevad lõdvestusmeetodid, sealhulgas biotagasiside, meditatsioon, süvalihaste lõdvestuse tehnikad, võimaldavad saavutada üht – lõõgastust, mis on eriti oluline suurenenud pinge korral. Oluline on õpetada patsiendile lõdvestusmeetodeid, mille abil ta suudab kiiremini magama jääda.
4. Kognitiivne teraapia. Kuigi algselt töötati see välja depressiooni raviks, võib see olla kasulik ka unehäiretega patsientidele. Paljud unehäiretega patsiendid kipuvad sümptomeid katastroofiliselt tajuma, mis võib kaasa aidata unetuse kroonilisusele. Haigusega seotud negatiivsete ideede tuvastamine ja ratsionaalsema suhtumise kujundamine sellesse võib patsientide seisundit oluliselt parandada.
5. Une piiramise teraapia. Hiljuti väljatöötatud meetod, mis hõlmab öösel voodis veedetud aja piiramist (nt kella 1.00-st kuni 6.00-ni). Pärast voodist tõusmist kell 6.00 väldib patsient iga hinna eest päevast und, olenemata sellest, kui palju tal eelmisel ööl õnnestus magada, ja läheb magama mitte varem kui kell 1.00. Sel viisil koguneb järk-järgult unedefitsiit, mille tõttu aja jooksul patsient uinub kiiremini ja tema uni muutub rahulikumaks. Pärast stabiilse paranemise saavutamist pikendatakse voodis veedetud aega järk-järgult. See patsientide suhtes üsna karm meetod annab sageli häid tulemusi.
6. Psühhoteraapia. Paljud inimesed kogevad unetust tõsiste psühhosotsiaalsete või isiklike probleemide tõttu. Sellistel juhtudel tuleks patsient suunata psühhoteraapia spetsialisti juurde. Kui inimene ei suuda oma psühholoogilisi probleeme tuvastada ja tõhusalt lahendada, on ta määratud unehäirete taastekkele.

Arstil on oluline mõista unetuse erinevaid ravimivabu ravimeetodeid. Nende meetodite kirjeldamiseks on avaldatud mitmeid populaarseid raamatuid. Mõnel juhul on soovitatav suunata patsiendid psühhoterapeutide või somnoloogide juurde, kes on unehäirete ravimivabas ravis hästi kursis.