Wegeneri granulomatoosi neerukahjustuse põhjused ja patogenees

Wegeneri granulomatoosi täpne põhjus pole kindlaks tehtud. Eeldatakse, et Wegeneri granulomatoosi tekke ja infektsiooni vahel on seos, mida kaudselt kinnitavad haiguse sagedased algused ja ägenemised talve-kevade perioodil, peamiselt pärast hingamisteede infektsioone, mis on seotud antigeeni (võimalik, et viirusliku või bakteriaalse päritoluga) sisenemisega hingamisteedesse. Staphylococcus aureuse kandjatel on teada ka haiguse ägenemiste suurem sagedus.

Viimastel aastatel on Wegeneri granulomatoosi patogeneesis võtmerolli omistatud neutrofiilidevastastele tsütoplasmaatilistele antikehadele (ANCA). 1985. aastal näitasid FJ Van der Woude jt esmakordselt, et ANCA-d avastatakse Wegeneri granulomatoosiga patsientidel sageli ja pakkusid välja nende diagnostilise tähtsuse selles süsteemse vaskuliidi vormis. Hiljem avastati ANCA-d ka teistes väikeste veresoonte vaskuliidi vormides (mikroskoopiline polüangiit ja Churg-Straussi sündroom), mistõttu seda haiguste rühma hakati nimetama ANCA-ga seotud vaskuliidiks. Lisaks loetletud haigustele hõlmab see rühm ka ekstrakapillaarset poolkuudega glomerulonefriiti, mis kulgeb ilma neeruväliste ilminguteta ja mida tänapäeval peetakse neeruveresoonte lokaalseks vaskuliidiks. Nende eripäraks on immuunsete ladestuste puudumine või nappus veresoone seinas, mis viis termini "madala immuunsüsteemiga vaskuliit" tekkimiseni.

ANCA on heterogeenne antikehade populatsioon, mis reageerib neutrofiilide primaarsete graanulite ja monotsüütide lüsosoomide sisuga: proteinaas-3, müeloperoksidaas ja harvemini teised ensüümid (laktoferriin, katepsiin, elastaas). ANCA-d on kahte tüüpi, mis eristuvad etanooliga fikseeritud neutrofiilide kaudse immunofluorestsentsi ajal tekkiva luminestsentsi tüübi põhjal: tsütoplasmaatiline (c-ANCA) ja perinukleaarne (p-ANCA).

Tsütoplasmaatilised ANCA-d on suunatud peamiselt proteinaas-3 vastu ja esinevad sagedamini Wegeneri granulomatoosiga patsientidel, kuigi neid ei peeta selle haiguse spetsiifilisteks. Perinukleaarsed ANCA-d on 90% juhtudest suunatud müeloperoksidaasi vastu ja neid avastatakse peamiselt mikroskoopilise polüangiidi korral, kuigi neid võib tuvastada ka Wegeneri granulomatoosi korral.

Erinevat tüüpi ANCA tuvastamise sagedus neerukahjustuse korral Wegeneri granulomatoosi ja mikroskoopilise polüangiidiga patsientidel.

Uurimistulemus	Wegeneri granulomatoos, %	Mikroskoopiline polüangiit, %
C-ANCA (ANCA proteinaas-3 suhtes) positiivne	65–70	35–45
Positiivne p-ANCA (ANCA müeloperoksidaasi suhtes)	15–25	45–55
Negatiivne ANCA	10-20	10-20

Praeguseks on kogunenud andmeid, mis näitavad, et ANCA ei ole mitte ainult Wegeneri granulomatoosi ja mikroskoopilise polüangiidi seroloogiline marker, vaid mängib ka olulist patogeneetilist rolli.

• On kindlaks tehtud, et ANCA aktiveerib neutrofiile, indutseerides nende adhesiooni veresoonte endoteelile, degranulatsiooni proteolüütiliste ensüümide vabanemisega ja väga aktiivsete hapniku metaboliitide teket, mis kahjustab veresoone seina.
• On näidatud ANCA võimet kiirendada neutrofiilide apoptoosi, mis koos nende rakkude defektse eemaldamisega fagotsüütide poolt võib viia veresoonte seina nekrootiliste muutuste progresseerumiseni.
• On oletatud, et ANCA võib interakteeruda oma sihtmärkidega (proteinaas-3 ja müeloperoksidaas) endoteeli pinnal, mis samuti aitab kaasa selle kahjustusele. See interaktsioon on võimalik kas ANCA antigeenide translokatsiooni tagajärjel pärast tsütokiinide poolt aktiveeritud neutrofiilidest endoteelirakkude membraanile vabanemist või proteinaas-3 sünteesi tagajärjel endoteelirakkude poolt pärast stimuleerimist põletikku soodustavate tsütokiinidega. Kaks viimast mehhanismi viivad praktiliselt ANCA-st ja nende antigeenidest koosnevate immuunkomplekside moodustumiseni in situ veresoone seinas, mis esmapilgul on vastuolus protsessi "madala immuunsusega" olemusega. On tõenäoline, et nende immuunkomplekside tase on nii madal, et neid ei saa standardsete immunohistokeemiliste meetoditega tuvastada, kuid see on piisav veresoone seina kahjustamiseks. Nüüd on saadud tõendeid, mis kinnitavad seda oletust.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Wegeneri granulomatoosi patomorfoloogia

Wegeneri granulomatoosi iseloomustab mikrotsirkulatsiooni ja lihasarterite laialt levinud nekrotiseeriv panvaskuliit. Protsessi ägedas faasis tuvastatakse veresoone seina segmentaalne fibrinoidnekroos ja selle infiltratsioon neutrofiilidega. Sageli täheldatakse karüorreksi fenomeni. Ägeda põletiku taandumisel asenduvad neutrofiilid mononukleaarsete rakkudega ja nekroosi asemel tekib fibroos. Wegeneri granulomatoosi iseloomulikuks tunnuseks on nekrotiseerivate granuloomide teke peamiselt väliskeskkonnaga suhtlevates organites - ülemistes hingamisteedes ja kopsudes. Granuloomide rakuline koostis on polümorfne: värsketes granuloomides domineerivad neutrofiilid, lümfotsüüdid, epitelioidsed histiotsüüdid, Pirogov-Langhansi rakke meenutavad hiidrakud ja küpsevates fibroblastid. Värsked granuloomid kopsudes kipuvad ühinema ja seejärel lagunema.

Neerukahjustus on Wegeneri granulomatoosi kolmas peamine sümptom, mida täheldatakse 80–90% patsientidest. Samal ajal esineb haiguse alguses neerupatoloogia sümptomeid vähem kui 20% patsientidest. ANCA-ga seotud vaskuliidi neeruprotsessi olemust määravad nende patomorfoloogilised tunnused: neerude väikeste veresoonte nekrotiseeriv põletik avaldub nekrotiseeriva glomerulonefriidi tekkes.

Haiguse ägedas faasis on neerud normaalse suurusega või veidi suurenenud, nende pinnal on sageli väikesed hemorraagiad; parenhüüm on kahvatu ja paistes. Lahkamisel täheldatakse ligikaudu 20% juhtudest papillaarset nekroosi, mida kliiniliselt ei diagnoositud.

• Wegeneri granulomatoosi ägedat staadiumi iseloomustab fokaalse segmentaalse nekrotiseeriva glomerulonefriidi pilt poolkuudega. Kõige raskematel juhtudel on kahjustatud peaaegu kõik glomerulid, mille puhul reeglina tuvastatakse segmentaalne nekroos, mis katab üksikuid kapillaarsilmuseid, kuigi on võimalik ka glomerulaarkapillaaride täielik nekroos. Poolkuudega glomerulide arv varieerub protsessi raskusastmest olenevalt 10–100%. Sõltuvalt glomeruli asukohast võivad poolkuud olla segmentaalsed, hõlmates vähem kui 50% kapsli ümbermõõdust, või ringikujulised. 15–50% neerukahjustusega Wegeneri granulomatoosiga patsientidest leitakse biopsiaproovides erinevate autorite andmetel granulomatoosseid poolkuusid, mis sisaldavad arvukalt epitelioidseid ja hiidrakke. Mõnedel patsientidel on granulomatoossed poolkuud kombineeritud normaalsete rakkudega. Patoloogilise protsessi kroonilises staadiumis täheldatakse segmentaalset või difuusset glomeruloskleroosi ja kiulisi poolkuusid. Morfoloogiliste muutuste kiire arengu tõttu võivad glomeruloskleroosi nähtused esineda koos aktiivse glomeruliidiga.
• Väikesel arvul patsientidel esinevad Wegeneri granulomatoosi tubulointerstitsiaalsed muutused võivad avalduda tüüpiliste interstitsiaalsete granulomatoosidena. Lahkamisel ilmneb ligikaudu 20% juhtudest üleneva soone vaskuliit koos papillaarse nekroosi tekkega, mida on perkutaanse punktsiooninefrobiopsia abil peaaegu võimatu tuvastada ja mis ilmselt areneb sagedamini kui diagnoositakse. Protsessi kroonilist staadiumi iseloomustab tubulaarne atroofia ja interstitsiaalne fibroos. Immunohistokeemilised uuringud ei näita immunoglobuliinide ladestumist neerude veresoontes ja glomerulites, mis on iseloomulik pauciimmuunsele vaskuliidile ja glomerulonefriidile, mis on seotud ANCA (III tüüp R. Glassocki klassifikatsiooni järgi, 1997) esinemisega.