Melatoniini kasutamine vähirakenduses

Melanooniin, hambakivi hormoon, omab tugevat antioksüdanti, immunomoduleerivat ja detoksifitseerivat toimet. Viimaste aastakümnete uuringud näitavad, et melatoniin on omane paljudele onostaatilistele omadustele. Melatoniin osaleb rakutsükli moduleerimises, apoptoosi indutseerimises, rakkude diferentseerumise stimulatsioonis, metastaaside supressioonis. Hormooni tähistatud pärssivat toimet vastu telomeraasiaktiivsus, transport linoolhapet eelkäija metaboliidi 1,3-mitogeenset gidroksioktadekadienovoy Happeproduktsiooni kasvaja kasvufaktoreid. Melatoniini inhibeeriv toime tuumori angiogeneesile on vahendatud endoteeli vaskulaarse kasvufaktori ekspressiooni, kõige aktiivsema angiogeense faktori pärssimisega. Arvatakse, et hormonaalsete kasvajate MLT inaktiveerimise ja kasvu pärssimist vahendab östrogeeni retseptorite ja aromataasi aktiivsuse ekspressiooni vähenemine. Suurenenud aktiivsusega loomulikud tapjarakud, mis parandab immunoloogilise järelevalve ning tsütokiinide produktsiooni stimuleerimiseks (IL-2, IL-6, IL-12, IF-y) on samuti selgelt meetmega seotud hormoon onkostaticheskoe. Kliinilised uuringud näitavad, et kasvajavastase ravi kõrvaltoimete piiramine ja vähktõvega patsientidel ellutamise parandamine melatoniiniga. Selle läbivaatamise eesmärk oli analüüsida melatoniini kasutamise kogemust vähktõvega patsientidel, kes said radiatsiooni, kemoterapeutilist või palliatiivset ja toetavat ravi.

Melatoniin ja kiiritusravi

On hästi teada, et enamik inimese kasvajate halvasti hapnikurikka piirangute tõttu verevarustuse ja difundeerumiseni kasvajad, oluliste struktuursete ja funktsionaalsete kõrvalekalletega mikrotsirkulatsiooni ja intratumoraalse aneemia vähiga patsientidel. Aneemia võib areneda nii onkoloogilises protsessis kui ka kemo- ja kiiritusravi mõjul. Nad märgivad vähihaigetel aneemia vältimise olulisust kiiritusravi ajal. Aneemia, millega kaasneb hüpoksia viib langus üldises ja haigusvaba elulemuse ja piirata lokaalregionaalne kontroll erinevate kasvajate, sest see võib vähendada tundlikkust kasvajarakkude kiiritusravi ja keemiaravi. Melatoniin võib avaldada aneemiaga patsientidel kasulikku toimet. On normaalne tegevus väikestes annustes melatoniini tasandil punaste vereliblede tervetel isikutel täheldatud, kusjuures kõige ilmekam arvu suurenemist erütrotsüütide leiti uuris alustades väikseima nende sisu. Lisaks avaldab melatoniin antiserotonergilist toimet, mis väljendub serotoniini verevoolu pärssimise piiramises. See võib kaasa tuua verevoolu suurenemise ja kahjustatud mikrotsirkulatsiooni taastumise kasvaja mikrokeskkonnas. Melatoniini toimel kasvaja verevoolu parandamine peaks aitama ületada radiomära ja suurendada kasvajarakkude kiirgusest põhjustatud surma.

Melatoniini kliinilise kasutamise kogemus kiiritusravis on väga piiratud ja tulemused on mitmetähenduslikud. Meie uuringus, mille kasutamine melatoniini päevane annus 9 mg (3 mg kell 14:00 ja 6 mg per 30 minutit enne magamaminekut) takistatud kiirituse põhjustatud arvu vähenemine erütrotsüütide hemoglobiinitaseme langevad ja vähendada absoluutarv lümfotsüüdid manustamist vähihaigetele emaka keha II-III staadiumi kes said standardravi kiiritusravi. Patsientidel pärasoolevähki ja emakakaelavähki, kes olid kiiritatud vaagna piirkonnas kogudoosis 50,4 Gy, kasutades ainult melatoniini või melatoniini kombinatsioonis teis käbinäärme hormooni, 5-metoksütrüptamiin, oluliselt ei piirata arenevat lümfopeeniast.

Samuti on hinnatud melatoniini toimet kiiritusravi efektiivsusele. Uuringut P. Lissoni jt., Mille hulka kuulusid 30 patsienti glioblastoomi multiforme, parim tulemus oli patsientidel, kes saavad kiiritusravi (60 Gy) kombinatsioonis melatoniini (20 mg / päevas), võrreldes nendega, kes said ainult kiiritusravi. Iga-aastane ellujäämise määr melatoniiniga oli 6/14, kontrollrühmas oli see 1/16 (p <0,05). P. Lissoni stimuleeritud uurimistöö kliiniliste uuringute teist etappi RTOG, mille eesmärgiks oli võrrelda tulemusi aju kogu fraktsioneeriva kiiritusluba kogudoosis 30 Gy (retrospektiivse kontroll) ja koos sellega kaasneva kiiritamist võttes melatoniini patsientidel soliidtuumorid metastaseeruvatele ajju. Patsiendid randomiseeriti saama melatoniini (20 mg / päevas) hommikul või õhtul. Üheski rühmas ei erine elulemuse määr oluliselt tagasiulatuvast kontrollist. Keskmine elulemus ravitud rühmades melatoniini hommikul ja õhtul, oli 3,4 ja 2,8 kuud, -ni, samal ajal, kui kontrollis oli see näitaja 4,1 kuud. Autorid spekuleerisid, et erinevus nende tulemuste P. Lissoni andmed võivad olla tingitud erinevustest bioloogilisi omadusi kasutatakse melatoniini individuaalsed erinevused imendumise ravimi, millel on madal biosaadavus ja negatiivsete valitud annuse, mis on põhjendatud vajadus uurida annus - efekti melatoniini manustati.

Melatoniin ja keemiaravi

Kemoteraapia, põhjustades immunosupressiivse ja tsütotoksilist toimet avaldab negatiivset mõju füsioloogilise vähivastase kaitsemehhanismid patsientidest, on aeg pingega põhjustab neid või teisi tervete elundite ja kudede lagundab elukvaliteeti patsientide jaoks. Kliinilised uuringud on näidanud, et melatoniin välditakse või vähendatakse arengut keemiaravist põhjustatud trombotsütopeenia, müelosupressioon, neuropaatia, kahheksia, Kardiotoksiliste, stomatiit, väsimus].

Melatoniini kasutamine aitab kaasa ka tuumori ravivastuse parandamisele ja kemoteraapiat saavate patsientide elulemuse parandamisele. Positiivne mõju üheaegse melatoniini manustamine (20 mg / päevas enne magamaminekut) ja tsütostaatilise ravimi irinotekaani (CPT-11) märkis Uuringus 30 metastaatilise kolorektaalse vähi progresseerumise pärast ravi 5-fluorouratsiili (5-FU). Täieliku kasvaja vastuse täheldati ükskõik patsientidel, kuid osaline vastus täheldati 16/02 ravitud patsientidel CPT-11 ja 14/05 ravitud patsientidel CPT-11 ja melatoniini. Haiguse stabiliseerumist täheldati 5/16 patsiendil, kes said ainult CPT-11, ja 7/14 patsiendil, kes said täiendavat melatoniini. Seega kontrolli tõve raviks patsientidel teraapias, mis on sisestatud melatoniini oli märgatavalt kõrgem täheldatakse ainult raviks CPT-11 (12/14 vs 16/07, p <0,05)].

P. Lissoni varasema uuring näitas, et patsientidel kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC), kes said melatoniini (20 mg päevas õhtuti), tsisplatiini ja etoposiid, vastupidavusele aastaväärtus oli oluliselt kõrgem võrreldes indikaator ravitud patsientidel ainult keemiaravi. Uuemas uuringus leiti, et 6% patsientidest selles nosoloogia saab sama ravi, saavutas 5-aasta elulemus, samas kui patsientide rühmas, kes olid ainult keemiaravi ellujäämismäär ei ole ületanud kaks aastat.

P. Lissoni randomiseeritud uuringus on näidatud melatoniini (20 mg päevas) samaaegse kasutamise positiivne mõju mitmete kemoterapeutikumide kombinatsioonide efektiivsusele 250 patsiendil, kellel esines halva kliinilise seisundiga tavalisi kasvajaid. Üheaastase elulemuse suurus ja tuumori regressiooni objektiivne suurus oli kemoteraapiat ja melatoniini saavatel patsientidel oluliselt kõrgem, kui ainult kemoteraapiat saavatel patsientidel.

Ühes hiljutises uuringus, mis hõlmas 150 patsienti metastaatilise kopsuvähi puhul selgub, et erinevaid kasvaja vastus oli oluliselt suurem ravitud patsientidel tsisplatiini ja gemtsitabiini koos melatoniini (20 mg / päevas õhtul), võrreldes patsientidega, kes said ainult kemoteraapia ( 21/50 versus 24/100, p <0,001). Autorid märkida, et patsiendid, kellel vaimne usku (vaimne usku), väärtus objektiivne tuumori regressiooni oli suurem kui teistel patsientidel, kes said keemiaravi ja samaaegne ravi melatoniini (15/42 vs 08/06, p <0,01).

Randomiseeritud uuringus osales 370 patsienti kopsuvähi ja metastaatilise kasvajad seedetraktis hinnati Melatoniini (20 mg / päevas, per os, päevas õhtuti) efektiivsuse ja toksilisuse mitme kemoterapeutilise kombinatsioone. NSCLCga patsiendid said tsisplatiini ja etoposiidi või tsisplatiini ja gemtsitabiini. Kolorektaalse vähiga patsiendid said oksaliplatiini ja 5-FU-d, CPT-11 või 5-FU ja folaate (FC). Kõhuõõnega patsiendid said tsisplatiini, epirubitsiini, 5-FU ja FC või 5-FU ja FC-d. Kogusumma kasvaja regressiooni ja maksumus 2 aasta elulemus patsientidel samaaegse ravi melatoniini olid oluliselt suuremad kui patsientidel, kes said ainult kombinatsioone kemoteraapiliste ravimite.

Ravitulemuste parandamine melatoniiniga täheldati uuringus, milles osales 100 mitteoperableeritavat esmast primaarset hepatotsellulaarset kartsinoomi. Patsientidele manustati ainult transkateerse arteri kemoemboliseerimist (TACHE) või kombineeriti see melatoniiniga. Väärtused 0,5; 1 ja 2 aasta elulemus rühmas, keda raviti TACE, olid 82, 54 ja 26% võrra, samas rühmas, kes said melatoniini ja TACE need indeksid tõsteti 100, 68 ja 40% võrra. Melatoniini korral täheldati kasvaja resekteerivust. Kaheastmeline resektsioon teostati 14% (7/50) patsientidest pärast TACHE-ravi kombinatsioonis melatoniiniga ja ainult 4% (2/50) pärast TACEC-i. Patsientidel, kes saavad TACE ja melatoniini tõdeti taseme tõusu IL-2, mis näitab panust immunistimuleeriva funktsiooni melatoniini suurenemist terapeutilise vastuse selles patsientide rühmas.

Kasvaja vastuse suurenemine oli täheldatud ka metastaatilise melanoomi põdevatel patsientidel pärast dakarbasiini ja interferoon-a võtmist haiguse progresseerumiseni. Melatoniini kasutati kombinatsioonis väikeste IL-2 ja tsisplatiini annustega. Objektiivset kasvajate vastust täheldati 31% (4/13) patsiendil. 5 patsiendil täheldati haiguse stabiliseerumist.

Seega, melatoniini kasutamine aitab vähendada toksilisust ja parandada kemoterapeutikumide efektiivsust mitmesuguste onkoloogiliste haiguste nosoloogiliste vormidega patsientidel.

Melatoniin palliatiivseks raviks

Arenenud vähiga patsiente iseloomustavad mitmesümptomaatilised sümptomid. Kõige sagedasemad sümptomid on valu, väsimus, nõrkus, anoreksia, suukuivus, kõhukinnisus ja kaalulangus üle 10%. Vähktõvega patsientide palliatiivseks raviks võib olla kasulik melatoniin, mis näitab sellist bioloogilist aktiivsust nagu vähivastane, anti-asteenia, trombopaatiline toime.

Uuringus 1440 kaugelearenenud soliidtuumorid, näitab, et kahheksia sagedusega, jõuetus, trombotsütopeenia ja lümfotsütopeeniat oluliselt madalam ravitud patsientidel melatoniini (20 mg / ööpäevas pimedas) ja toetav ravi kui nendel, kes said ainult toetavat ravi .

Usutakse, et melteminiini positiivset mõju kahheksias saab vahendada selle toimega kahheksia tekkega seotud põletikueelsete tsütokiinide tasemele. Uuringus, milles osales 100 tavaliste soliidtuumoritega patsiente, täheldati, et säilitusravi saavatel patsientidel ja melatoniinravi saavatel patsientidel täheldati oluliselt vähem kui 10% kaalu kahanemist võrreldes nendega, kes said ainult säilitusravi. Tuumori nekroosifaktori sisaldus oli melatoniini saavatel patsientidel oluliselt madalam (p <0,05).

Usutakse, et melatoniin, isegi vähivastase kasvajavastase efektiivsuse puudumisel, võib olla märkimisväärne kasu, parandades vähihaigete unerežiimi. Rinnavähiga patsientidel, kes said melatoniini 4 kuud pärast kasvajavastase ravi lõppu, täheldati une kvaliteedi ja kestuse paranemist võrreldes platseebot saavate patsientidega.

Kaugelearenenud vähiga patsientide ei reageeri standardsetele kasvajavastane ravi eelneb või need, kes olid seda ravi vastunäidustatud, melatoniini kasutamine ka mõjub suhtes kasvajate reaktsiooni ja ellujäämist, millest annab tunnistust tulemused randomiseeritud kontrollitud uuringutes.

Uuringus 63 metastaatilise kopsuvähi edeneb taustal esimese rea kemoteraapia (tsisplatiin), töödeldes melatoniini (10 mg / ööpäevas kell 19:00) tulemusena stabiliseerus haiguse ja suurendada aastast elulemus tähistatud ajal ainult hooldusravi. Melatoniini saavate patsientide rühmas oli üldine seisund paranenud.

Patsiendid, kellel mitteresetseeriv metastaseerunud soliidtuumorid ajus melatoniini kasutamine (20 mg / päevas kell 20.00) suurenes üheaastane, haigusvabamatest elulemus, võrreldes patsientidega, kes said steroidid ja krambivastast püsiravina.

Laiendatud melanoomihaigetega patsientidel saadi melatoniini ravis positiivsed tulemused. Väikeses uuringus osales 30 patsienti melanoom kellel oli operatsioon metastaase regionaalsetesse lümfisõlmedesse, igapäevaseks kasutamiseks melatoniini (20 mg / ööpäevas õhtul) suurendanud in haigusvaba elulemuse võrreldes kontrollrühmaga.

Patsiendid, kellel on ravimatud metastaseerunud kasvajate kus melatoniini kasutamise tulemuseks haiguste tõrjet, oli statistiliselt oluline koguse vähenemine Immuunsupressiivsete regulatoorsete T-rakkude, normaliseerimine kortisooli rütm vähenes sekretsiooni vaskulaarse endoteeli kasvufaktori.

Melatoniini kombinatsioonis IL-2-ga täheldati kaugelearenenud vähiga patsientide ravi tõhususe suurenemist. Sellistel patsientidel tugevdas melatoniin IL-2 immunostimuleerivaid omadusi, suurendades T-lümfotsüütide, NK-rakkude, CB25 + rakkude ja eosinofiilide arvu. Metastaatiliste tahkete kasvajatega patsientidel suurendas melatoniin märkimisväärselt IL-2-indutseeritud lümfotsütoosi. Samuti on teatatud, et melatoniin suudab neutraliseerida morfiini negatiivset mõju IL-2 kliinilisele efektiivsusele. Patsientidel, kellel on arenenud neerurakulist vähki, siis krooniliselt morfiini, melatoniini kasutamine suurendas kasvajavastane immuunteraapias, IL-2, oluliselt suurendamata 3 aastase patsientide ellujäämist. Samuti antakse teavet IL-2 kasutamise põhjustatud melatoniini kõrvaltoimete piiramise kohta. Metastaatilise neeruvähi kes said Thirty Three 5-päevast ravikuuri IL-2 annuses 3 miljonit RÜ / m2 ööpäevas ja MLT (10 mg / ööpäevas kell 20:00), märgistatud vähenemine sagedus hüpotensiooni episoode ja raske depressioonisümptomeid võrreldes kui patsiendid saavad ainult IL-2. Patsientidel, kellel on arenenud soliidtuumorid persisteeruvate trombotsütopeenia töödeldi IL-2 koostoimes melatoniini 70% juhtudest jälgisime normaliseerimiseks trombotsüütide. Teraapias ainult IL-2 on trombotsüütide arvu vähenemine seotud perifeerse trombotsüütide hävitamise aktivatsiooni tõttu makrofaagide IL-2 süsteemis.

Lokaalselt levinud või tavaliste soliidtuumorid (va melanoom ja neeruvähi) tulemuste võrdlemine ravi IL-2 (3 miljonit RÜ / päev kell 20:00, 6 päeva / nädalas 4 nädala jooksul) ja IL-2 koos melatoniini (40 mg päevas kell 20.00, alustades 7 päeva enne süstimist IL-2) näitasid suuremat eesmärki kasvaja regressiooni ravitud patsientidel IL-2 ja melatoniini võrreldes saanute ainult IL-2 (11/41 kuni 1 / 39, p <0,001). Samas patsientide rühmas täheldati kõrgemat aastast ellujäämist (19/41 versus 6/39, p <0,05).

Kasvav aastase elulemuse ravi IL-2 (3 miljonit RÜ / päevas, 6 päeva / nädalas 4 nädala jooksul) ja melatoniini (40 mg / päevas) võrreldes ellujäämise saavatel patsientidel ainult toetavat ravi patsientidel täheldati metastaseerunud pärasoolevähki, pärast ravi 5-FU ja PK-ga (9/25 versus 3/25, p <0,05).

Tulemuste võrdlus ravi, mille hulka kuulusid interleukiin-2 (3 miljonit RÜ / päevas 4 nädalat) ja melatoniini (40 mg / päevas) ja püsiravina viidi läbi 100 patsienti soliidtuumorid, mis Standardi kasvajavastane ravi vastunäidustatud. Paratoorne kasvaja regressioon täheldati 9/52 (17%) immunoteraapiat saanud patsientidest, mitte ühel patsiendil, kes said toetavat ravi. Melatoniini sisaldav IL-2 näitas ka kõrgemat üheaastase elulemuse taset (21/52 vs 5/48, p <0,005) ja üldise seisundi paranemist (22/52 vs 8/48, p <0,01).

Paranenud kasvajate reaktsiooni ning suurendades 3 aasta elulemus on seatud suuremahulise uuringus, mis hõlmas 846 patsienti metastaseerunud soliidtuumorid (kopsuvähi või kasvaja seedetrakti) juhuvalikuna ainult toetavat ravi toetava ravi ning melatoniini (20 mg / ööpäevas õhtul) või melatoniini ja IL-2-ga (3 miljonit RÜ / päevas subkutaanselt, 5 päeva / nädalas 4 nädala jooksul). Paremaid tulemusi täheldati rühma, kes said koos säilitusravi melatoniini ja IL-2-ga.

Väikeste randomiseerimata uuringute tulemused näitasid ka melatoniini efektiivsust kombinatsioonis IL-2-ga tahkete, hematoloogiliste ja endokriinsete pahaloomuliste kasvajatega patsientidel.

Metaanalüüside tulemused kinnitavad, et melatoniini positiivne mõju vähihaigetel, kes said kemo-, raadiot, toetavat või palliatiivset ravi, kinnitasid.

Seega näitas melatoniiniravi efektiivsuse soliidtuumoriga patsientidel 21 kliinilise uuringu metaanalüüs, et aastane suremuse suhteline risk (RR) vähenes keskmiselt 37%. Toime täiustamist täheldati täielike ja osaliste kasvajate reaktsioonide ning haiguse stabiliseerumise suhtes. Äärepoolseimad piirkonnad olid 2,33 (95% usaldusvahemik (CI) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) ja 1,51 (1,08-2,12). Tulemuste analüüs ravi, kusjuures melatoniini kasutamine kombineeritakse kemoteraapia, näitas vähenemist surmajuhtumite arv aastas (RR = 0,60; 95% CI = 0,54-0,67) ja arvu suurendamiseks täielik ja osaline vastus ja stabiilne haigus. Üldised PR-d olid vastavalt 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) ja 1,15 (1,00-1,33).

Üldistades näidatud positiivseid tulemusi lehe melatoniinina kombinatsioonis IL-2 praktiseerimisel vähiravis patsientidel, on vaja märkida, et oluline on edasiste uuringute neuroendokriinse ja immuunsüsteemi häired on seotud kontrollrühmas kasvajaliste kasvamine uute kombineeritud strateegiate Kasutades sellist polüfunktsionaalne ühend melatoniini ja ka teisi männihormoone, mille bioloogilist aktiivsust on uuritud palju vähem.

Cand. Kallis P. P. Sorochan, I. S. Gromakova, Cand. Kallis N.E. Prokhach, Cand. Biol. Teadused IA Gromakova, MO O. Ivanenko. Melatoniini kasutamine onkoloogilises praktikas // International Medical Journal - №3 - 2012