Juveniilse kroonilise artriidi patogenees

Juveniilse reumatoidartriidi patogeneesi on viimastel aastatel intensiivselt uuritud. Haiguse areng põhineb nii rakulise kui ka humoraalse immuunsuse aktiveerumisel.

Võõras antigeen imendub ja töödeldakse antigeeni esitlevate rakkude (dendriitrakud, makrofaagid ja teised) poolt, mis omakorda esitlevad seda (või informatsiooni selle kohta) T-lümfotsüütidele. Antigeeni esitleva raku interaktsioon CD4 ⁺ lümfotsüütidega stimuleerib nende vastavate tsütokiinide sünteesi. 1. tüüpi T-abistajarakkude aktiveerimise käigus tekkiv interleukiin-2 (IL-2) interakteerub spetsiifiliste IL-2 retseptoritega immuunsüsteemi erinevatel rakkudel. See põhjustab T-lümfotsüütide klonaalset laienemist ja stimuleerib B-lümfotsüütide kasvu. Viimane viib plasmarakkude poolt immunoglobuliinide G massilise sünteesini, looduslike tapjarakkude aktiivsuse suurenemiseni ja makrofaagide aktiveerimiseni. 2. tüüpi T-abistajarakkude poolt sünteesitav interleukiin-4 (IL-4) põhjustab immuunsuse humoraalse komponendi (antikehade sünteesi) aktiveerimist, eosinofiilide ja nuumrakkude stimuleerimist ning allergiliste reaktsioonide teket.

Aktiveeritud T-lümfotsüüdid, makrofaagid, fibroblastid ja sünoviotsüüdid on võimelised tootma teatud komplekti põletikku soodustavaid tsütokiine, millel on oluline roll süsteemsete ilmingute tekkes ja kroonilise põletiku säilitamises liigestes.

Tsütokiinid juveniilse reumatoidartriidi korral

Tsütokiinid on polüpeptiidide rühm, mis vahendab immuunvastust ja põletikku. Nad aktiveerivad rakkude kasvu, diferentseerumist ja aktiveerimist. Tsütokiine saab toota suur hulk rakke ja leukotsüütide poolt toodetavaid tsütokiine nimetatakse interleukiinideks. Praegu on teada 18 interleukiini. Leukotsüüdid toodavad ka interferoon-gammat ja tuumorinekroosifaktoreid alfa ja beeta.

Kõik interleukiinid jagunevad kahte rühma. Esimesse rühma kuuluvad IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 ja IL-10, mis tagavad immunoregulatsiooni, eelkõige lümfotsüütide proliferatsiooni ja diferentseerumise. Teise rühma kuuluvad IL-1, IL-6, IL-8 ja TNF-alfa. Need tsütokiinid tagavad põletikuliste reaktsioonide tekke. T-lümfotsüütide eelkäija (T-lümfotsüüdid) jaguneb kahte peamisse T-abistajarakkude tüüpi. T-lümfotsüütide polariseerumise ja heterogeensuse aste peegeldab teatud rakkudele suunatud antigeensete stiimulite olemust. Th1/2 polariseerumist määratakse nakkushaiguste korral: leišmaniaas, listerioos, mükobakterite infektsioon helmintidega, samuti mittenakkuslike püsivate antigeenide juuresolekul, eriti allergiate ja autoimmuunhaiguste korral. Lisaks suureneb lümfotsüütide polariseerumise aste immuunvastuste kroonistumisega. T-abistajarakkude diferentseerumine toimub peamiselt kahe tsütokiini - IL-12 ja IL-4 - mõjul. Interleukiin-12-d toodavad monotsüütilised antigeeni esitlevad rakud, eriti dendriitsed rakud, ja see põhjustab Th0 diferentseerumist Th1-ks, mis osalevad immuunsuse rakulise sideme aktiveerimises. Interleukiin-4 soodustab Th0 diferentseerumist Th2-ks, mis aktiveerib immuunsuse humoraalse sideme. Need kaks T-lümfotsüütide diferentseerumise viisi on antagonistlikud. Näiteks IL-4 ja IL-10, mida toodavad Th2 tüüpi rakud, pärsivad Th1 tüüpi rakkude aktiveerimist.

Th1-tüüpi rakud sünteesivad interleukiin-2, interferoon-gammat ja tuumorinekroosifaktor-beetat, mis aktiveerivad immuunsuse rakulist komponenti. Th2-tüüpi rakud sünteesivad IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ja IL-13 – tsütokiine, mis aktiveerivad immuunsuse humoraalset komponenti. Th0-tüüpi rakud võivad toota igat tüüpi tsütokiine.

Tsütokiinid jagatakse tavapäraselt põletikuvastasteks ja proaktiivseteks ehk tsütokiini inhibiitoriteks. Põletikuvastaste tsütokiinide hulka kuuluvad IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferoon-gamma, põletikuvastaste tsütokiinide hulka kuuluvad IL-4, IL-10 ja IL-13, samuti IL-1 retseptori antagonist, transformeeriv kasvufaktor-beeta lahustuv retseptor tuumorinekroosifaktorite jaoks. Põletikulise protsessi arengu aluseks on proaktiivsete ja α-põletikuliste tsütokiinide tasakaalustamatus; see võib olla äge, näiteks Lyme'i tõve korral, kui täheldatakse IL-1 ja TNF-alfa olulist suurenemist, või pikaajaline, näiteks autoimmuunhaiguste korral. Pikaajaline tsütokiini tasakaalustamatus võib olla püsiva antigeeni olemasolu või geneetiliselt määratud tasakaalustamatuse tagajärg tsütokiinivõrgustikus. Viimase juuresolekul pärast immuunvastust päästikule, milleks võib olla viirus või bakter, homöostaas ei taastu ja tekib autoimmuunhaigus.

Juveniilse reumatoidartriidi erinevate variantide rakulise vastuse tunnuste analüüs näitas, et süsteemses variandis esineb segatüüpi Thl/Th2-1 vastus, kus domineerib 1. tüüpi abivalkude aktiivsus. Juveniilse reumatoidartriidi kulgu pauciartikulaarsed ja polüartikulaarsed variandid on suuremal määral seotud immuunsuse humoraalse sideme aktiveerimise ja antikehade tootmisega ning seega 2. tüüpi abivalkude domineeriva aktiivsusega.

Arvestades, et tsütokiinide bioloogiline toime sõltub nende kontsentratsioonist ja seosest inhibiitoritega, on läbi viidud mitmeid uuringuid, et tuvastada korrelatsioon juveniilse reumatoidartriidi erinevate variantide aktiivsuse ja tsütokiinide vahel. Uuringute käigus saadud tulemused olid mitmetähenduslikud. Enamik uuringuid on näidanud, et haiguse süsteemne variant korreleerub lahustuva IL-2 retseptori, samuti IL-6 ja selle lahustuva retseptori taseme tõusuga, mis suurendab tsütokiini enda, IL-1 antagonisti, aktiivsust, mille sünteesi stimuleerib IL-6. IL-6 sünteesi suurendab ka TNF-alfa. Lahustuvate 1. ja 2. tüüpi TNF-retseptorite taseme analüüs näitas nende suurenemist ja korrelatsiooni juveniilse reumatoidartriidi süsteemse variandi aktiivsusega.

Pauciartikulaarse juveniilse reumatoidartriidi ja spondüloartropaatiaga patsientidel tuvastati valdavalt IL-4 ja IL-10 kõrgenenud tase, mis on seotud vastavalt liigeste oluliste erosioonimuutuste puudumisega, patsiendi puudega ja selle haiguse variandi parema tulemusega, erinevalt polüartikulaarsest ja süsteemsest juveniilsest reumatoidartriidist.

Juveniilse kroonilise artriidi immunopatogenees

Tundmatut antigeeni tajuvad ja töötlevad dendriitrakud ja makrofaagid, mis omakorda esitlevad seda T-lümfotsüütidele.

Antigeeni esitleva raku (APC) interaktsioon CD4+ lümfotsüütidega stimuleerib vastavate tsütokiinide sünteesi. Thl aktiveerimise käigus tekkiv interleukiin-2 seondub spetsiifiliste IL-2 retseptoritega, mida ekspresseeritakse immuunsüsteemi erinevatel rakkudel. IL-2 interaktsioon spetsiifiliste retseptoritega põhjustab T-lümfotsüütide klonaalset laienemist ja soodustab B-lümfotsüütide kasvu. Viimane viib plasmarakkude poolt immunoglobuliinide G (IgG) kontrollimatu sünteesini, suurendab looduslike tapjarakkude (NK) aktiivsust ja aktiveerib makrofaage. Th2 rakkude poolt sünteesitav interleukiin-4 viib immuunsuse humoraalse komponendi aktiveerimiseni, mis avaldub antikehade sünteesis, samuti eosinofiilide, nuumrakkude aktiveerimises ja allergiliste reaktsioonide tekkes.

Aktiveeritud T-lümfotsüüdid, makrofaagid, fibroblastid ja sünoviotsüüdid toodavad ka põletikku soodustavaid tsütokiine, millel on juhtiv roll süsteemsete ilmingute tekkes ja kroonilise põletiku säilitamises liigestes.

Süsteemse juveniilse reumatoidartriidi mitmesugused kliinilised ja bioloogilised ilmingud, sh palavik, lööve, artriit, lümfadenopaatia, lihaste raiskamine, kaalulangus, aneemia, ägeda faasi valgu süntees, T- ja B-rakkude, fibroblastide, sünoviaalrakkude aktivatsioon ja luu resorptsioon, on seotud interleukiin-1 (IL-1) alfa ja beeta, tuumorinekroosifaktori alfa (TNF-alfa) ja interleukiin-6 (IL-6) suurenenud sünteesi ja aktiivsusega.

Põletikulised tsütokiinid määravad mitte ainult liigeseväliste ilmingute arengut, vaid ka reumatoidse sünoviaalvedeliku aktiivsust.

Reumatoidne sünoviit kipub esimestest ilmingutest alates muutuma krooniliseks, millele järgneb pehmete kudede, kõhre ja luu hävimine. Kõhre ja luukoe hävimise põhjused väärivad erilist tähelepanu. Kõigi liigesekomponentide hävimine on põhjustatud pannuse moodustumisest, mis koosneb aktiveeritud makrofaagidest, fibroblastidest ja aktiivselt prolifereeruvatest sünoviaalrakkudest. Aktiveeritud makrofaagid ja sünoviotsüüdid toodavad suurel hulgal põletikku soodustavaid tsütokiine: IL-1, TNF-alfa, IL-8, granulotsütomakrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor ja IL-b. Põletikulised tsütokiinid mängivad juhtivat rolli kroonilise põletiku ja kõhre ja luu hävimise säilitamisel juveniilse reumatoidartriidi korral. Interleukiin-1 ja TNF-alfa stimuleerivad sünoviotsüütide ja osteoklastide proliferatsiooni, suurendavad prostatandiinide, kollagenaasi ja stromelüsiini sünteesi sünoviaalmembraani rakkude, kondrotsüütide ja osteoblastide poolt ning indutseerivad teiste tsütokiinide, eriti IL-6 ja IL-8 sünteesi ja eritumist sünoviaalmembraani rakkude poolt. Interleukiin-8 võimendab kemotaksist ja aktiveerib polümorfonukleaarseid leukotsüüte. Aktiveeritud leukotsüüdid toodavad suurel hulgal proteolüütilisi ensüüme, mis võimendavad kõhre ja luu resorptsiooni protsessi. Juveniilse reumatoidartriidi korral võib immunokompetentsete rakkude ja sünoviaalmembraani rakkude poolt toodetud tsütokiinide mõjul pannusest kaugel hävida mitte ainult kõhr, vaid ka luu.

Immuunreaktsiooni käigus stimuleeritud T-lümfotsüüdid toodavad osteoklaste aktiveerivat faktorit, mis suurendab osteoklastide funktsiooni ja seeläbi luu resorptsiooni. Selle faktori vabanemist soodustavad prostaglandiinid. Nende tootmist juveniilse reumatoidartriidi korral suurendavad oluliselt erinevat tüüpi rakud: makrofaagid, neutrofiilid, sünoviotsüüdid, kondrotsüüdid.

Seega viivad immuunsüsteemi kontrollimatud reaktsioonid kroonilise põletiku tekkeni, mõnikord pöördumatute muutusteni liigestes, liigeseväliste ilminguteni ja patsientide puudeni. Arvestades, et juveniilse reumatoidartriidi etioloogiline tegur on teadmata, on selle etiotroopne ravi võimatu. Sellest järeldub loogiline järeldus, et selle raske puuet põhjustava protsessi kulgu saab kontrollida ainult patogeneetilise ravi abil, mõjutades sihipäraselt selle arengu mehhanisme, eelkõige pärssides immuunsüsteemi ebanormaalseid reaktsioone.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]