Amüloidoos ja neerukahjustus - sümptomid

Kliinilises praktikas on kõige olulisemad süsteemse amüloidoosi AA ja AL tüübid, mis hõlmavad patoloogilisse protsessi paljusid organeid, kuid avalduvad sageli ühe organi kahjustuse sümptomitega. AA ja AL tüüpi amüloidoosi täheldatakse meestel 1,8 korda sagedamini kui naistel. Sekundaarset amüloidoosi iseloomustab varasem algus kui primaarset amüloidoosi (patsientide keskmine vanus on vastavalt umbes 40 ja 65 aastat). Renaalse amüloidoosi AL sümptomid on mitmekesisemad: lisaks arvukatele AA tüübile omastele kliinilistele ilmingutele esineb ka ainult AL tüübile iseloomulikke tunnuseid (periorbitaalne purpura, makroglossia ja muud lihaste pseudohüpertroofiad). Teisest küljest on primaarse amüloidoosi individuaalsed kliinilised ilmingud võimalikud ka ATTR-i (polüneuropaatia, karpaalkanali sündroom) ja Abeta ₂ M-amüloidoosi (karpaalkanali sündroom) korral.

Neerukahjustus on AA ja AL amüloidoosi peamine kliiniline tunnus. AA tüübi korral on neerud patoloogilises protsessis kaasatud peaaegu kõigil patsientidel, AL tüübi korral on nefropaatia esinemissagedus samuti kõrge ja läheneb 80%-le. Neerukahjustust täheldatakse ka ATTR tüüpi amüloidoosi korral, kuid paljudel perekondliku amüloidse neuropaatiaga patsientidel, kellel esinevad neeru amüloidkahjustuse morfoloogilised tunnused, ei esine neeru amüloidoosi sümptomeid.

Makroskoopiliselt on amüloidoosiga neerud suurenenud, valkjad, sileda pinnaga ning ajukoore ja medulla vaheline piir ei ole selge. Ligikaudu 10% juhtudest leitakse kokkutõmbunud ja ebaühtlase pinnaga neerud, mis on tingitud ajukoore fokaalsest atroofiast, mis on arvatavasti seotud isheemiliste muutustega arterioloskleroosi ja/või amüloidi ladestumise tagajärjel veresoontesse.

AA- ja AL-tüüpi neeruamüloidoosi korral lokaliseerub amüloid peamiselt glomerulites, kuid 10%-l primaarse amüloidoosiga patsientidest ja märkimisväärsel osal päriliku neuropaatiaga patsientidest täheldatakse ladestusi ainult väljaspool glomeruleid. Amüloidse nefropaatia varases staadiumis leitakse fokaalseid amüloidladestusi mesangiumis glomerulaarpooluse piirkonnas, kuid haiguse progresseerumisel levivad need mööda kapillaarkimpu perifeeriasse. Sel juhul mesangiaalrakkude proliferatsiooni ei toimu ja glomerulaarne basaalmembraan jääb terveks. Amüloidi järkjärguline akumuleerumine viib kapillaarseina ebaühtlase infiltratsioonini, algul mööda glomerulaarse basaalmembraani endoteeli pinda ja hilisemates etappides subepiteliaalses ruumis, kattes järk-järgult kogu kapillaarkimbu. Amüloidi akumuleerumisel glomerulites täheldatakse muutusi basaalmembraanis, mis suurte amüloidladestuste piirkondades on hõre või puudub täielikult. Kaugelearenenud juhtudel on glomeruli normaalne struktuur häiritud amüloidimasside ja glomerulite basaalmembraani vahelise piiri kadumise tõttu. Viimases etapis on võimalik glomerulite täielik asendamine amüloidiga.

Leiti, et kui podotsüüdid puutuvad kokku subepiteliaalsete amüloidladestustega, siis podotsüütide jalaga jätked levivad laiali ja mõnes piirkonnas eralduvad nad basaalmembraanist selle paljastumisel. Need muutused korreleeruvad proteinuuria raskusastmega. Podotsüütidel on võtmeroll ka neeruamüloidoosi glomerulaarse reparatsiooni protsessides. Mitu aastat kestva reparatsioonifaasi jooksul taastuvad podotsüüdid järk-järgult ja hakkavad sünteesima basaalmembraani ainet, mis moodustab uue membraanikihi, millega kaasneb proteinuuria vähenemine ja neerufunktsiooni paranemine.

Amüloidi ladestub ka teistesse neerustruktuuridesse: neerutuubulite (peamiselt distaalse ja Henle'i silmuse) basaalmembraani, interstitsiumi ja veresoonte seintesse.

Neeru amüloidoosi sümptomid avalduvad tavaliselt isoleeritud proteinuuriana ja neile on iseloomulik pidevalt progresseeruv kulg enamikul AA tüüpi patsientidest (80%), kusjuures staadiumid muutuvad järjest: proteinuuriline, nefrootiline, krooniline neerupuudulikkus. AL-tüüpi amüloidoosi korral on amüloidse nefropaatia kulgu staadium vähem selgelt väljendunud.

Neeru amüloidoosi iseärasuste hulka kuuluvad hematuuria ja leukotsütuuria haruldus ("vähene" uriinisette), samuti arteriaalne hüpertensioon, mida isegi kroonilise neerupuudulikkuse korral täheldatakse vaid 20%-l AA-tüüpi amüloidoosiga patsientidest ja veelgi harvemini AL-tüüpi amüloidoosiga patsientidest. Nefrootiline sündroom ja suured neerud püsivad isegi kroonilise neerupuudulikkuse tekke ja progresseerumise ajal.

Proteinuuria hulk ei ole korrelatsioonis neerudes esinevate amüloidladestuste raskusastmega (peamiselt veresoonte kahjustuse korral võib proteinuuria olla minimaalne) ja sõltub podotsüütide hävimise astmest. Maksimaalne valgukaotus tuvastatakse basaalmembraani piirkondade kaudu, mis on immutatud amüloidiga ja millel puudub epiteelikiht.

Amüloidoosi neerufunktsioon korreleerub tubulointerstitsiaalse kahjustuse raskusastmega, mis viib interstitsiaalse fibroosini. Need andmed viitavad amüloidse nefropaatia ja kroonilise neerupuudulikkuse progresseerumise mehhanismide sarnasusele tubulointerstitsiaalse fibroosi tekke kaudu. Arteriaalne hüpertensioon, mis süvendab isheemiast tingitud glomerulaarset kahjustust, võib samuti kaasa aidata neerupuudulikkuse progresseerumisele amüloidoosiga patsientidel.

Enamikul patsientidest diagnoositakse neeruamüloidoos alles nefrootilise sündroomi staadiumis, 33%-l - veelgi hiljem, kroonilise neerupuudulikkuse staadiumis. Harvadel juhtudel võib amüloidne nefropaatia avalduda ägeda nefrootilise sündroomi ja makrohematuuriana, mis raskendab diagnoosi veelgi. Samuti on kirjeldatud Fanconi sündroomi ja neeruveenide tromboosi.

Südamekahjustusi täheldatakse valdaval enamusel AL-tüüpi amüloidoosiga patsientidest ja mõnedel ATTR-tüüpi amüloidoosiga patsientidel; südamekahjustus ei ole AA-tüüpi amüloidoosile tüüpiline. Müokardi asendumise tagajärjel amüloidmassidega tekib restriktiivne müokardiopaatia.

Kliiniliselt avastatakse kardiomegaalia, summutatud südamehelid, südamepuudulikkus tekib varakult (22% patsientidest juba haiguse alguses), mis progresseerub kiiresti ja peaaegu 50% patsientidest on koos arütmiatega surma põhjuseks. Primaarse AL-amüloidoosi südamepuudulikkuse tunnuseks on ravile allumatus.

AL-tüüpi amüloidoosi korral esinevad rütmi- ja juhtivushäired on mitmesugused: kodade virvendus, supraventrikulaarne tahhükardia, enneaegne ventrikulaarne ergastussündroom, mitmesugused blokaadid ja siinussõlme nõrkuse sündroom. Amüloidi ladestumise tõttu koronaararteritesse võib tekkida müokardiinfarkt, mis avastatakse lahkamisel 6%-l patsientidest. Amüloidi ladestused klapistruktuurides simuleerivad klapi defekti pilti.

Südame amüloidoosi peamine sümptom EKG-l on QRS-kompleksi hammaste pinge langus. Kirjeldatud on infarktilaadset EKG tüüpi.

Amüloidse kardiomüopaatia diagnoosimise kõige adekvaatsemaks meetodiks peetakse ehhokardiograafiat, mille abil saab diagnoosida vatsakeste seinte sümmeetrilist paksenemist, kodade laienemist, klappide paksenemist koos vere regurgitatsiooniga, efusiooni perikardiõõnes, müokardi diastoolse düsfunktsiooni tunnuseid. Südame amüloidoosi diagnoosimiseks on võimalik teha ka müokardi stsintigraafiat pürofosfaadiga märgistatud isotooptehneetsiumiga, kuid sellel pole ehhokardiograafia ees eeliseid.

AL-tüüpi amüloidoosi tõsine prognostiliselt oluline sümptom on ortostaatiline arteriaalne hüpotensioon, mida täheldatakse 11%-l patsientidest juba diagnoosimise ajal. Tavaliselt on see sümptom seotud autonoomse närvisüsteemi kahjustusega ja rasketel juhtudel kaasnevad sellega sünkopaalsed seisundid. Arteriaalne hüpotensioon esineb ka AA-tüüpi amüloidoosiga patsientidel, kuid sel juhul on see sagedamini seotud neerupealiste puudulikkusega, mis on tingitud amüloidi ladestumisest neerupealistes.

Hingamisteede haaratus esineb ligikaudu 50%-l primaarse amüloidoosiga patsientidest ja 10–14%-l sekundaarse amüloidoosiga patsientidest. Enamasti on see asümptomaatiline või kliiniliste sümptomitega vähe. AL-amüloidoosi korral võib üks haiguse varajasi tunnuseid olla hääle kähedus või hääle tämbri muutus, mis on tingitud amüloidi ladestumisest häälepaeltesse, mis eelneb selle ilmnemisele distaalsetes hingamisteedes. Kopsudes ladestub amüloid peamiselt alveolaarsetesse vaheseintesse (mis põhjustab õhupuudust ja köha) ja veresoonte seintesse. Samuti on kirjeldatud atelektaasi ja kopsuinfiltraate. Radiograafiline pilt on mittespetsiifiline; surm progresseeruva hingamispuudulikkuse tõttu on haruldane.

Seedetrakti kahjustusi täheldatakse 70% amüloidoosi juhtudest. 25%-l primaarse AL-amüloidoosiga patsientidest täheldatakse söögitoru amüloidkahjustusi, mis avalduvad peamiselt düsfaagiana, mis võib olla haiguse üks varajasi sümptomeid.

Mao ja soolte kahjustus seisneb nende seinte haavandumises ja perforatsioonis koos võimaliku verejooksuga, samuti mao prepilorse obstruktsiooni või mehaanilise soolesulguse tekkes amüloidmasside ladestumise tõttu. Patsientidel, kellel on valdavalt kahjustus käärsooles, võivad ilmneda kliinilised sümptomid, mis jäljendavad haavandilist koliiti.

AL-tüüpi amüloidoosi sagedane seedetrakti ilming, mida täheldatakse peaaegu 25% patsientidest, on raske motoorne kõhulahtisus koos sekundaarse malabsorptsiooniga. Raske kõhulahtisuse põhjuseks sel juhul koos sooleseina, sealhulgas villide, infiltratsiooniga amüloidiga AL-tüüpi amüloidoosiga patsientidel on autonoomne (vegetatiivne) düsfunktsioon, tõeline malabsorptsioonisündroom tekib ligikaudu 4-5% patsientidest. AA-tüüpi amüloidoosi korral on võimalik ka raske kõhulahtisus; mõnikord võib see olla amüloidoosi ainus kliiniline ilming.

AA- ja AL-tüüpi amüloidoosi korral täheldatakse maksakahjustust peaaegu 100% juhtudest, tavaliselt täheldatakse maksa suurenemist ja γ-glutamüültranspeptidaasi ja aluselise fosfataasi 3-4-kordset suurenemist. Rasket maksakahjustust koos väljendunud hepatomegaalia ja ulatuslike raske kolestaasi tunnustega täheldatakse palju harvemini (15-25% patsientidest); see on tüüpilisem AL-amüloidoosile. Samal ajal, hoolimata väljendunud hepatomegaaliast, jääb maksafunktsioon tavaliselt puutumata. Haruldane maksa amüloidoosi tunnus on intrahepaatiline portaalhüpertensioon, mis on kombineeritud väljendunud ikteruse, kolestaasi, maksapuudulikkusega ja viitab kaugelearenenud kahjustusele koos söögitoru verejooksu ja maksakooma riskiga. Mõnedes perekondliku ALys-amüloidoosi variantides on kirjeldatud rasket spontaanset intrahepaatilist verejooksu.

Amüloidkahjustuste tõttu tekib põrna suurenemine enamikul patsientidest ja sellega kaasneb tavaliselt maksa suurenemine. Splenomegaaliaga võib kaasneda funktsionaalne hüposplenism, mis viib trombotsütoosini. Põrna amüloidoosi haruldane ilming on selle spontaanne rebend.

Närvisüsteemi kahjustusi, mida esindavad perifeerse neuropaatia ja autonoomse düsfunktsiooni sümptomid, täheldatakse 17% AL-tüüpi amüloidoosiga patsientidest ja erinevat tüüpi perekondliku amüloidneuropaatiaga patsientidel (ATTR, AApoAl jne). Neuropaatia kliiniline pilt igat tüüpi amüloidoosi korral on peaaegu sama, kuna selle põhjustavad sarnased protsessid, peamiselt närvide müeliinkesta degeneratsioon, samuti närvitüvede kokkusurumine amüloidladestuste ja veresoonte seintes olevate amüloidladestuste tagajärjel tekkinud isheemia tõttu.

Enamasti areneb sümmeetriline distaalne neuropaatia stabiilse progresseerumisega. Närvisüsteemi kahjustuse alguses täheldatakse peamiselt sensoorseid häireid, eelkõige valu- ja temperatuuritundlikkust, hiljem vibratsiooni- ja asenditundlikkust, seejärel liituvad motoorsed häired. Neuropaatia varajasteks sümptomiteks on paresteesia või valulik düsesteesia (tuimus). Patoloogilises protsessis osalevad alajäsemed sagedamini kui ülemised.

Autonoomsed düsfunktsioonid avalduvad sageli ortostaatilise arteriaalse hüpotensioonina (vt eespool), mõnikord minestamise, kõhulahtisuse, põie talitlushäirete ja impotentsusena.

20%-l AL-tüüpi amüloidoosiga patsientidest, enamikul dialüüsiamüloidoosiga patsientidest ja mõnedel ATTR-iga patsientidel avastatakse karpaalkanali sündroom, mis on põhjustatud randmesidemetesse ladestunud amüloidoosi poolt kesknärvi kokkusurumisest. Kliiniliselt avaldub see sündroom tugeva valu ja paresteesiana käe I-III sõrmedes koos tinealihaste järkjärgulise atroofiaga. Karpaalkanali sündroomi tunnusteks dialüüsiamüloidoosi korral on selle domineeriv areng käel, kus fistul moodustub, samuti suurenenud valu hemodialüüsi protseduuri ajal, mis võib olla tingitud fistuli poolt esile kutsutud varastamisnähtuse tekkest, mis viib kesknärvi isheemiani.

Nahakahjustusi täheldatakse peaaegu 40%-l primaarse amüloidoosiga patsientidest ja harvemini AA tüüpi patsientidel. Iseloomulikud on mitmesugused ilmingud, millest kõige levinumad on paraorbitaalsed hemorraagiad (AL-amüloidoosi patognomooniline tunnus), mis tekivad väikseimagi pinge korral. Samuti on kirjeldatud papuleid, naastusid, sõlmi ja vesikulaarseid lööbeid. Sageli täheldatakse naha induratsiooni, mis sarnaneb sklerodermiaga. Haruldane nahakahjustuste variant AL-amüloidoosi korral on pigmentatsioonihäired (väljendunud võimendusest kuni täieliku albinismini), alopeetsia ja troofilised häired.

Lihasluukonna kahjustused on tüüpilised dialüüsi saavatel patsientidel, kellel on amüloidoos, ja harva (5-10% juhtudest) esinevad AL-tüüpi patsientidel (välja arvatud luu muutused müeloomi korral). Sellisel juhul on amüloidi kudede ladestumise iseloom sarnane: amüloid ladestub luudesse, liigesekõhre, sünoviaalmembraani, sidemetesse ja lihastesse.

Dialüüsi amüloidoosi korral on kõige levinum sümptomite kolmik: õlaluu periartriit, karpaalkanali sündroom ja käe painutajate kõõluste tupe kahjustus, mis viib sõrmede paindekontraktuuride tekkeni. Lisaks on iseloomulik amüloidi ladestumisest tingitud tsüstiliste luukahjustuste teke. Tüüpilised on amüloidtsüstid randmeluudes ja toruluude peades. Aja jooksul need ladestused suurenevad, põhjustades patoloogilisi luumurde.

Dialüüsi amüloidoosi levinud sümptom on ka destruktiivne spondüloartropaatia, mis on tingitud lülidevaheliste ketaste amüloidkahjustustest, peamiselt emakakaela lülisambas.

Amüloidi ladestumist lihastes täheldatakse sagedamini primaarse amüloidoosi korral. Need avalduvad lihaste pseudohüpertroofiana või atroofiana, mis takistab liikumist, ja lihasvalu.

Makroglossia on AL-tüüpi amüloidoosi patognoomiline sümptom, mida täheldatakse ligikaudu 20% patsientidest, sageli kombineerituna teiste vöötlihaste rühmade pseudohüpertroofiaga ja põhjustatud lihaste väljendunud amüloidinfiltratsioonist. Rasketel juhtudel raskendab makroglossia mitte ainult söömist ja rääkimist, vaid viib ka hingamisteede obstruktsioonini. AA-tüüpi amüloidoosi korral see ei teki.

Muude amüloidoosi korral esinevate elundikahjustuste hulgas on teada kilpnäärme kahjustus koos kliinilise hüpotüreoidismi (AL-tüüpi amüloidoos) tekkega, neerupealised koos nende puudulikkuse sümptomite ilmnemisega (sagedamini AA-tüüpi amüloidoosi korral) ja eksokriinsed näärmed, mis viivad kuiva sündroomi ja lümfadenopaatia tekkeni. Harva (kirjeldatud AL- ja ATTR-tüüpi amüloidoosi korral) esineb silmakahjustusi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]