Antidepressandid

Antidepressandid - psühhotroopsete ravimite rühm, sealhulgas erineva keemilise struktuuriga sünteetilised uimastid ja loodusliku päritoluga ravimid (nt naistepuna ürdi).

Nende süstematiseerimiseks kasutati antidepressantide kliinilisel kasutamisel peaaegu pool sajandit erinevaid metodoloogilisi lähenemisviise.

[1], [2],

Farmakodünaamiline klassifikatsioon

See põhineb mõtetel, mis mõjutavad antidepressantide mõju erinevatele neurotransmitteri süsteemidele. Peamise toimemehhanismi järgi jagunevad ravimid järgmistesse rühmadesse:

1. Neurotransmitterite presünaptilise püüdmise inhibiitorid.
2. Neuroamiinide metaboolse hävimise rajad blokaatorid.
3. Serotoniini tagasihaarde aktivaatorid.
4. Antidepressandid retseptori toimemehhanismiga.

See jagunemine on suhteliselt meelevaldne, kuna see peegeldab ainult antidepressandi esmast farmakoloogilist toimet. Praktilisteks töödeks on oluline preparaadi farmakoloogilise profiili üldine hindamine, sealhulgas selle esmane rakenduspunkt ja toime teistele retseptoritele.

Alljärgnevalt kirjeldatakse mitte ainult Venemaa Föderatsioonis registreeritud antidepressantide rühmi, vaid ka neid, mida kasutatakse välismaal asuvates kliinikutes. Viimase kirjelduse eesmärk on teavitada praktiseerivaid arste selle või selle ravimi omadustest ja puudustest tänapäevasest antidepressantide arsenalist.

Antidepressantide kombineeritud klassifikatsioon

Klassifikatsioon loodi eelmise sajandi keskpaigas ja see võimaldas ravimite eraldamist kahte põhirühma: pöördumatud MAO ja TA inhibiitorid. Ta oli teatud kliiniline tähtsus, sest sel arenguetapil psühhiaatria on näidanud, et raske endogeense depressiooni paremini vastata ravi, tiasiiddiureetikumideks ja neurootiline depressioon tõhusamalt nimetamise MAO inhibiitorid. Seega kasutati samaaegselt kahte ravimi eraldamise põhimõtet, nimelt nende keemilise struktuuri ja terapeutilise toime olemust. Praegu on see ajaloolisemat tähtsust, kuigi see on juba esialgu tuvastatud, antidepressantide hilisema diferentseerimise põhialused.

Antidepressantide klassifikatsioon keemilise struktuuri järgi

Kliinilises mõttes on see vähe informatiivne, kuna see ei anna mõista antidepressantide efektiivsust ega kõrvaltoimeid. Kuid see on väga tähtis uute ainete sünteesimisel, võttes arvesse nende stereokeemilisi omadusi. Näiteks on estsitalopraami eraldamine, mis koos R-enantiomeeriga siseneb tsitalopraami molekuli. Pärast R-tsitalopraami eliminatsiooni oli uue antidepressandi efektiivsem toime serotoniini tagasihaarde saamiseks, mis suurendas kliinilist efektiivsust ja paremat talutavust kui eelkäija. Selle ravimi loomine võimaldas teadlastel rääkida "allosteerilisest modulatsioonist", mis tugevdab antidepressiivset toimet, eraldades spetsiaalse antidepressantide klassi - serotoniini tagasihaarde allosteerilised inhibiitorid.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Neuromediaatorite presünaptilise kaasamise inhibiitorid

Praegu kasutatakse neid antidepressante praktikas kõige enam. Esimene hüpotees, mis selgitab imipramiini kui selle rühma esivanema antidepressandi aktiivsuse mehhanismi, eristas selle mõju adrenergilistele süsteemidele. See on edasi arendatud J. Glowinski, J. Axelrod (1964), kes näitasid, et imnpramin pärsib norepinefriini tagasihaarde presünaptilises närvilõpmeid Kiudainete mis suurendab neurotransmitterite sünapsipilus. Hiljem leiti, et imipramiin ei inhibeeri mitte ainult noradrenaliini tagasihaarde, vaid ka serotoniini.

Samal aastal tehti esimesed katsed tuvastada seost esimese antidepressandi kliiniliste mõjude ja farmakoloogilise profiiliga. On oletatud, et blokaadi serotoniini tagasihaarde koos kogunemine viib meeleolu paranemine ja noradrenaliini tagasihaarde blokeerimise korreleerub suurenenud aktiivsus. Kuid põhineb alghüpoteesid see on olnud raske seletada asjaolu, et farmakoloogilise toimega (suurenenud neurotransmitterite) antidepressandid esineb peaaegu kohe ja terapeutiline toime avaldub ainult 2-3 nädalat. Hiljem leiti, et antidepressantide terapeutilise toime on seotud mitte niivõrd tagasihaarde neurotransmitterite pidurdusjõukontroll nähtus, kuid muutus tundlikkust teda sünaptiline retseptoritega. See tähistas antidepressantide terapeutilise toime adaptiivsete hüpoteeside arengu algust. Uuringud on näidanud, et krooniline kasutamine kõige antidepressandid põhjustab mitmeid muudatusi postsünaptilises membraan, nagu tiheduse vähenemisele serotoniini 5-NT2- ja a2-adrenergiliste retseptorite arvu suurendada GABA-ergilised retseptorite ja teised. Üks uusi kontseptsioone eeldab, et depressioon tulemused närvivõrkude töö häired ja antidepressantide töö on kahjustatud võrkude infoprotsesside parandamine. Nende võrkude kahjustamise südameks on neuroplasticity protsesside rikkumine. Seega tundub, et kaua vastuvõtu antidepressandid suurendab uute neuronite hipokampuses ja mujal limbilise süsteemi aju. Need tähelepanekud on eriti oluline põhjuste mõistmiseks omapärane tegevus antidepressantide oma sihtkohta, sõltumata tüübist ettevalmistamise: raku vastuse suhtes viivitatud aja, mis seletab tõttu hilinenud vastuse ravi antidepressantidega.

Pärast imipramiini avastamist oli uute ravimite sünteesi teel lähedaste keemiliste struktuuridega ravimite loomine, mida traditsiooniliselt nimetatakse tritsüklilisteks antidepressantideks.

Inglise ja vene kirjanduses on erinev terminoloogia. Seega Nõukogude kirjanduse mõiste "tritsüklilised antidepressandid" (TA) ainult tähendab antidepressant tritsüklilised struktuuri, samas inglise kirjandust TA rühm hõlmab ravimeid nagu tritsüklilised või tetratsüklilised struktuuri. Selline lähenemine on teatud määral kunstlik, kuna tri- ja tetratsüklilise struktuuriga preparaadid erinevad mitte ainult keemilisest struktuurist, vaid ka toimemehhanismist. Näiteks tetratsüklilise antidepressant mianseriini on unikaalne toimemehhanism, mille kaudu see suurendab noradrenaliini vabanemise blokaadi tõttu presünaptilistel a2-adrenergiliste retseptorite suhtes.

Kliinilises kasutuses kogutud kogemuste põhjal arvestati uute ravimite väljatöötamisel nende selektiivsust, s.t. Võime teatud retseptoreid selektiivselt mõjutada. Neuromediaatorite tagasihaarde mitteselektiivsed inhibiitorid.

Klassikalise tritsüklilised antidepressandid, sõltuvalt mitmeid metüülrühmad lämmastiku külg - kõrvalahela, jagunevad sekundaarsed ja tertsiaarsed amiinid. Kolmaste amiinide hulka kuuluvad amitriptüliin, imipramiin ja klomipramiin; sekundaarne - nortriptüliin, desipramiin. Usutakse, et tertsiaarsed amiinid on suurem afiinsus serotoniini retseptoreid, arvestades sekundaarsed amiinid - kuni noradrenergilise. Kliimapramiin annab suurima mõju serotoniini tagasihaardele klassikalise TA rühmas. Kõik tertsiaarsete amiinidega seotud preparaadid omavad ligikaudu sama mõju norepinefriini tagasihaaret. Mõned autorid leiavad sobiva valiku TA valdavalt serotonergiliste (C-TA), noradrenaliin (H-TA) mõju. S.N. Mosolov (1995), kliiniline tähtsus selline eraldamine on küsitav ja see on seotud mitte ainult asjaolu, et noradrenergilistest ja serotoniinergilistesse süsteemid on tihedalt seotud, vaid ka asjaolu, et enamik TA puudub selektiivsus ja blokeeritud peaaegu võrdselt presünaptilistel lüüa noradrenaliini ja serotoniin. Selle kinnitamine ja asjaolu, et tertsiaarsed amiinid metaboliseeruvad organismis sekundaarseteks amiinideks. Aktiivsete metaboliitide nende ravimite - desipramiin, nortriptüliin ja dezmetilklomipramin mõjutavad norepinefriini edastamise, - osale terviklikku mõju antidepressantidega. Seega on enamik traditsioonilisi TA-d ravimeid, mis mõjutavad nii serotoniini kui ka norepinefriini tagasihaaret. Selle antidepressantide rühma kõik esindajad avaldavad vähe mõju dopamiini taaskasutamisele. Samal ajal on need ühendid laialdase neurokeemilise profiiliga ja võivad põhjustada mitmeid sekundaarseid farmakodünaamilisi toimeid. Nad ei puuduta ainult püüdmiseks monoamiinide, aga ka kesk- ja perifeerse kolinergiliste muskariini tüüpi a2-adrenergiliste retseptorite suhtes, samuti histamiiniretseptoritega, mida on põhjustanud kõige kõrvaltoimeid ravi.

Klassikaliste tritsükliliste antidepressantide kõrvaltoimed on erinevad.

Kuna perifeerse antikolinergiline toime seotud TA suukuivus, pupillide laienemist, kõrgenenud silmasisese rõhu ccomodation, tahhükardia, kõhukinnisus (kuni paralüütiileus) ja uriinipeetus.

Seoses sellega on ravimid vastunäidustatud glaukoomi, eesnäärme hüperplaasia korral. Perifeerne antikolinergiline toime on annusest sõltuv ja kaob pärast ravimi annuse vähendamist.

Nende antidepressantide tsentraalse antikoliinergilise toimega seostatakse nende deliiriumi- ja konvulsioonikahjustuste võimalik areng. Neil kõrvaltoimetel on ka annusest sõltuv toime. Eelkõige riski deliiriumi suureneb amitriptüliin kontsentratsioon veres üle 300 ng / ml ning oluliselt tõenäolisem kui kontsentratsioon jõuab 450 ng / ml, kui nad saavad amitriptüliin. Anticholinergic toime võib samuti kaasa aidata tahhükardia arengule.

Rahustav toime on seotud nende antidepressandi histamiini H1 retseptorite blokeerimisega. Seda saab kasutada depressiooniga seotud unehäirete raviks, kuid päevane unisus muudab ravi tihti raskemaks ja põhjustab ravimi võtmisega patsientidel negatiivseid tulemusi. Ravi ajal rahustava toimega preparaatides on soovitatav määrata raske ärevushäirega patsiendid esimesel r | ravi staadiumid, kuid hilisemat üleannustamist põhjustab patsiendi seisundi adekvaatse hindamise raske.

Klassikaline TA väljendunud Kardiotoksiliste mis näib juhtehäiretest in AV sõlme ja südame vatsakestest (hininopodobnoe toime), arütmia, vähenes kontraktiivsus südamelihases.

Pikaajalise klassikalise TA kasutuselevõtmisega on võimalik söögiisu suurenemine, millele järgneb kehakaalu tõus, mis suurendab depressioonis metabolismi sündroomi tekitamise ohtu.

Tõeline põhjus, miks peaks klassikalise TA määramisel olema väga ettevaatlik, on ravimi üleannustamisega seotud lõpetatud enesetappide sagedus. Kirjanduses on otsene seos nende ravimite manustamise ja enesetapukatsete surmaga lõppenud tulemuste vahel.

Ravi kõrvaltoimed tekitavad klassikalise TA kasutamisel ettevaatust. Maailma Terviseorganisatsiooni ekspertide välja töötatud tänapäevaste depressiooniravi standardite kohaselt ei ole need ravimid esmaklassilised ravimid ja nende kasutamine on soovitatav ainult haiglavalikus kahel põhjusel. Esiteks, kuna on palju erinevaid kõrvaltoimeid. Teiseks, klassikalise TA määramisega on vajalik annuse tiitrimine. Enne nende vahendite määramist peavad patsiendid läbima uuringu, et välistada kliiniliselt olulised somaatilised häired. Võttes arvesse kardiotoksilist toimet, tuleb enne selle rühma väljakirjutamist teha EKG. Patsiendid, kelle QT intervall on suurem kui 450 ms, kujutavad endast kardiovaskulaarsüsteemi tüsistuste riskirühma, mistõttu nende ainete kasutamine on ebasoovitav; eesnäärme glaukoomi või adenoomide esinemine on vastunäidustatud ka klassikalise TA määramiseks.

SSRI-id on rühmad ravimitest, mis on keemilises struktuuris heterogeensed (ühe-, kahe- ja mitmeküklilised ühendid), kuid millel on ühine toimemehhanism. SSRI-de antidepressantide aktiivsus on tõestatud paljudes kontrollitud uuringutes. SSRI-d on leitud laialdaselt mitte ainult depressiooni ravis, vaid ka depressiivse spektri haiguste ravimisel (obsessiiv-kompulsiivne, ärevus ja vaimsed häired, sotsiaalfoobia jne). SSRId kaasaegses maailma kliinilises praktikas - esmaklassilised ravimid depressiooniraviks. Sellesse rühma kuuluvad 6 antidepressanti; fluoksetiin, fluvoksamiin, sertraliin, paroksetiin, tsitalopraam, estsitalopraam.

Kõikidest SSRIst pärinevast fluoksetiinist on 5-HT2c retseptoritel tugevam inhibeeriv toime. Nende retseptorite inhibeerimine mõjutab norepinefriini ja dopamiini süsteemide aktiivsust. See mõju määrab ravimi aktiveerivad omadused, mis on selles rohkem märgatavad kui muud SSRI-d. Sellist kliinilisest vaatenurgast tulenevat mõju saab määratleda määramatutena. Ühelt poolt võib ravimi toime 5-HT2c retseptoritele põhjustada unetust, ärevuse suurenemist, stimulatsiooni arengut. Teiselt poolt on see farmakoloogiline toime soovitatav hüpersomnia, inhibeerimise ja apatoanergilise depressiooniga patsientidel.

Vastupidiselt teistele selle rühma antidepressantidele on sertraliin võimeline blokeerima dopamiini tagasihaarde, kuid see on nõrgem kui serotoniini tagasihaarde inhibeerimine. Dopamiini taaskasutus mõjutab ravimeid suurtes annustes. Dopamiini retseptorite afiinsuse tulemus on selle võime põhjustada ekstrapüramidaalseid sümptomeid. Sertraliin on efektiivne melanhoolsete, pikaajaliste depressioonide ja psühhootilise depressiooni raviks.

Fluvoksamiinil on ainulaadne kliiniline toime, mida me selgitame oma sekundaarsete farmakodünaamiliste omadustega, nimelt toimega D1 retseptoritele, mis on seotud kognitiivse aktiivsuse stimuleerimisega. Seega võib fluvoksamiini pidada valikraviks eakate patsientide depressiooni raviks koos raske kognitiivse häirega. Lisaks sellele on positiivne mõju kognitiivsetele protsessidele ja mälule, mistõttu on mõistlik seda kasutada vaimse tööga tegelevatel patsientidel.

Paroksetiin on kõige tugevam serotoniini tagasihaarde inhibiitor, lisaks on see tugevam kui teised SSRI-d, inhibeerides norepinefriini tagasihaarde. See toime paroksetiinile ei ole nii tugev kui TA (amitriptüliin). Võrreldes teiste SSRI-dega on ravimil ka suurim afiinsus muskariiniretseptorite suhtes. Seepärast registreeritakse paroksetiini kasutamisel sagedamini kõhukinnisust, kusepõie hoidmist ja kalduvust kehakaalu suurenemises. Lisaks sellele on tal tugevam rahustav toime kui teistel, mida saab kasutada rasket ärevust põdevate patsientide raviks.

Võrreldes teiste SSRI-dega on tsitalopraamil suurim afiinsus histamiini H1 retseptorite suhtes. Näiteks on ravimi afiinsus H1-retseptorite suhtes üle 100 korra suurem kui fluvoksamiin. See on seotud tsitalopraami võimega suurendada süsivesikute leevendust ja seega aidata kaasa rasvumise arengule.

Estsitalopraam on tsitalopraami aktiivne S-enantiomeer. Estsitalopraam on omane, ja mõnevõrra teistsugune kui teiste serotonergiliste antidepressantidega, toimemehhanism: ta mõjutab mitte ainult peamine sidumiskoht-transporter valkude serotoniini, kuid ka sekundaarse (allosteerilised) saidi, mille tulemuseks on kiirem, võimsam ja püsivate blokaadi serotoniini tagasihaarde allosteerilise sidumise moduleeriva toime tõttu. Samal ajal estsitalopraam iseloomustas väiksem afiinsus histamiini H1-retseptorite võrreldes tsitalopraamiga.

SSRI-de kõrvalnähud on seotud serotoniini jõuülekande mõjuga. Serotoniini retseptorid on laialdaselt esindatud nii kesk- kui ka perifeerses närvisüsteemis, samuti organites ja kudedes (bronhi silelihased, seedetraktist, anuma seinad jne). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on seedetrakti häired: iiveldus, harvem oksendamine, kõhulahtisus (serotoniini 3 alatüübi 5-HT3 retseptorite liigse stimuleerimise tõttu). Need häired esinevad väga sageli (25-40% juhtudest) ravi alguses ja on mööduvad. Selle esinemise tõenäosuse vähendamiseks on soovitatav alustada ravi väikeste päevaste annustega, millele järgneb ravi 4-5 päeva jooksul.

Serotoniini retseptorite äratõukamisel võib kaasneda treemor, hüperrefleksia, liikumiste koordinatsiooni rikkumine, düsartria, peavalu. Umbes 30% patsientidest saanud patsientidel SSTI-sid (eriti paroksetiin, sertraliin) viitab sellele, et seksuaalne düsfunktsioon, mis väljendub nõrgenemine erektsioon, ejakulatsioon viivitus, osaline või täielik Anorgasmia, mis viib sageli alla keeldumine jätkata ravi. Need ebasoovitavad nähtused on samuti annusest sõltuvad ja nende ilmnemisel soovitatakse annust vähendada.

Kõige ohtlikum komplikatsioon nende antidepressantidega on "serotoniini sündroom". S.N. Mosolova et al. (1995) on serotoniini sündroomi esmased ilmingud peamiselt seotud seedetrakti ja närvisüsteemidega. Esialgu on loksutades, kõhukrambid, puhitus, kõhulahtisus, iiveldus, mõnikord oksendamine ja muud kõhulahtisuse nähtus. Neuroloogilised sümptomid ekstrapüramidaalsümptomid sümptomid (treemor, düsartria, rahutus, lihasevalu lihaspinge) hüperrefleksiast ja mioklonicheskpe tõmblemine, mis tavaliselt algab jalgade ja levida üle kogu keha. Ataksia kujul võivad esineda liikumisraskused (tuvastada proovide võtmine). Kuigi serotonergiliste antidepressantidega pole praktiliselt mingit mõju südame-veresoonkonna süsteemi ja isegi võib aeglustada südame löögisagedust, arengu serotoniini sündroom on sageli täheldatud tahhükardiat vererõhu tõus.

Kui kaalutakse üldseisundist paljud patsiendid arendada maniakonopodobnoe riik (mitte segi ajada võimalik inversioon mõjutada) koos mõtete lend, kiirendatud kõnehäired, unehäired, hüperaktiivsus ja mõnikord segasus ja desorientatsioon sümptomid. Lõppfaasis serotoniini sündroom on väga sarnane pilt NSA: järsult tõusnud kehatemperatuur on tugev higistamine, maskilaadsed nägu, tema rasvasus. Surm pärineb ägedatest kardiovaskulaarhaigustest. Sellised pahaloomuliste muidugi äärmiselt harva (kirjeldatud erijuhtudel kombinatsiooni SSRI ja MAO) inhibiitorid, kuid tüüpilised seedetrakti ja neuroloogiline häire, mis esinevad sageli kui kombinatsioonravi serotoniinergilistesse narkootikumid ja kombinatsioonis MAO inhibiitorid, mõnede allikate kohaselt, - peaaegu pool patsientidest.

Serotoniini sündroomi ilmnemisel tuleb ravim kohe katkestada ja määrata patsiendile antiseerotoniinisisaldusega aineid: beeta-adrenoblokators (propranolool), bensodiasepiinid jms.

Noradrenaliini ja serotoniini tagasihaarde selektiivseid inhibiitoreid nimetatakse ka kahekordse toimega ravimiteks. Need on vahendid, mille toimemehhanism, nagu klassikaline TA, seostub võimul pärssida kahe neurotransmitteri tagasihaaret, kuid nad on lähemal SSRI-dele tolerantsusprofiilis. Kliinilistes uuringutes on nad osutunud antidepressantideks, millel on tugev tüManeelaptiline aktiivsus.

Venlafaksiinil puudub afiinsus M-koliino, a-adreno või H1-retseptorite suhtes. Sellel on lai terapeutiline ulatus. Serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde blokaad on annusest sõltuv. Ravimi suure annuse kasutamisel on vererõhu suurenemise oht. Venlafaksiini tühistamisel esineb sageli võõrutusnähte.

Duloksetiinil, nagu venlafaksiinil, puudub märkimisväärne afiinsus M-koliino, a-adreno või P-retseptorite suhtes. Noradrenaliini ülekande mõju korral ületab see oluliselt selle rühma teisi ravimeid. Norepinefriini metabolismi tugev mõju määratakse venlafaksiini taluvuse ebasoodsa profiiliga võrreldes SSRI-dega tahhükardia tekke ja vererõhu suurenemise riski tõttu.

Milnatsipraan mõjutab noradrenaliini ülekandumist tugevamalt kui serotoniinis. Väikseim annus (50 mg / päevas) Milnatsipraanil toimib selektiivne inhibiitor norepinefriini tagasihaarde, kuid suuremate annuste liitub serotoninergilisest toimest. Sarnaselt teiste selektiivne serotoniini tagasihaarde inhibiitor ja norepinefriini, milnatsipraan puudub afiinsus M-holino-, a-adrenergiliste või H1-retseptorite suhtes, samuti teised. By kõrvaltoimete profiil SSRI milnatsipraanita on lähedane, kuid sagedamini registreeritakse pearinglus, higistamine ja hoidmine urineerimine.

Neuroamiinide metabolismiradade blokaatorid (monoamiini oksüdaasi inhibiitorid)

MAO - konkreetse ensüüm, mis katalüüsib oksüdatiivse deamineerimisele monoamiinide mängib võtmerolli ainevahetust ja inaktivatsioon serotoniini, noradrenaliini ja dopamiini osa. Toimemehhanism monoamiinoksüdaasi inhibiitorid seisneb blokaadi selle ensüümi, mis viib aeglasem metaboolse lagunemise neurotransmitterite monoamiinide suurenevate rakusisese presünaptilised vabanemisega. Inhibeerimise toime avaldub ravimite ühekordse kasutamisega. MAO inhibiitorid põhjustada ka deamineerimisele beeta-fenüületüülamiini, dopamiini türamiini, sattumist organismi koos toiduga. Rikkumine deamineerimisele türamiini mitte pöördumatu MAO inhibiitorid viib nn juustu (või türamiini) sündroom, mis avaldub arengu Hüpertensiivne kriis, kui tarbivad toidud rikas türamiini (juust, koor, suitsutatud, oad, õlle, kohv, punane vein, pärmi, šokolaadi, veiseliha ja kanamaks jne). Mitteskeletavate pöördumatute MAO inhibiitorite kasutamisel tuleb toidust välja jätta.

MAO inhibiitorid jagunevad kahte rühma:

• mitteselektiivsed pöördumatud MAO inhibiitorid (nialamiid);
• selektiivsed pöörduvad MAO inhibiitorid (pyrlindool, moklobemiid, befol, tetrindool).

Kliinilised kogemused kinnitas raskusest ja potentsiaalselt ohtlikke kõrvaltoimeid pöördumatute MAO inhibiitorid (hepatotoksilisusega tugevneda türamiini vasopressiivsete efektid) seotud pikaajalise nagu võimendamise või said pöördumatuid ensümaatilise aktiivsuse inhibeerimist, nõudis tagasilükkamist lai kasutusala vahenditega sellest seeriast. Praegu peetakse neid ainult teise rida ravimiteks.

Selektiivsetel pöörduvatel MAO inhibiitoritel on kõrge antidepressantide aktiivsus, hea talutavus ja väiksem toksilisus. Neid loetakse sama efektiivseks kui TA ja SSRI-d, kuid mõnevõrra vähem efektiivsed kui pöördumatud MAO inhibiitorid. Nende ravimite kõrvaltoimete hulka tuleb märkida ähmane suukuivus, tahhükardia, düspeptilised nähtused; Harvadel juhtudel võib esineda pearinglus, peavalu, ärevus, rahutus ja naha allergilised reaktsioonid. Kõrge riskiga serotoniinisüdroom kombinatsioon MAO inhibiitorid teiste antidepressantide, mis suurendavad serotoniini taset - SSRI TA spetsiifiliste serotonergiliste antidepressantidega. Et takistada arengut raskete kõrvaltoimete tuleb järgida intervalliga serotoninergilised ravimid, mis sõltub poolväärtusaeg ravimeid kasutatakse, kuid vähemalt 2 nädalat enne ja pärast manustamist pöördumatute MAO inhibiitorid. Kui kasutate fluoksetiini pärast MAO inhibiitoreid, pikeneb ravimivaba intervall 4 nädalale. Kui määrates serotonergiliste ravimite pärast MAO inhibiitor moklobemiidiga saab vähendada kuni 3 päeva. Pöörduvate MAO inhibiitorite kasutamisel dieedil olevad türamiini sisaldavad toidud ei ole nii ranged, vaid sõltuvad ravimi annusest. Seega, kui moklobemiidi kasutatakse annustes üle 900 mg ööpäevas, muutub türamiini koostoimete risk kliiniliselt oluliseks.

Pirlindool (pürasidool) on kodumaine antidepressant, mille on välja töötanud rohkem kui 30 aastat tagasi tervishoiuministeeriumi Psühhiaatria Uurimisinstituudi farmakoloogid ja psühhiaatrid. Ligikaudu 20 aastat on ravimit edukalt kasutatud depressiooni raviks kuni hetkeni, mil majanduslikust olukorrast tulenevalt lõpetati selle tootmine. Pärast kümneaastast katkestamist algas tootmine 2002. Aastal.

See ravim on üks esimesi selektiivsete pöörduvate MAO inhibiitorite esindajaid. Selle keemilise struktuuri kohaselt kuulub see nelja-tsükli antidepressantide rühma. Pirlingol avastab esialgse toimemehhanismi, millel on võime üheaegselt inhibeerida MAO aktiivsust ja blokeerida monoamiinide metaboolse hävitamise teed, selektiivselt deaktiveerides serotoniini ja adrenaliini. Sel moel, mõjutades depressiooni tekkimise teadaolevaid neurokeemilisi mehhanisme, realiseerib ravim selle antidepressandi omadusi.

Pirlindool imendub kiiresti, imendumine aeglustub toiduga. Biosaadavus on 20-30%. Üle 95% ravimist seondub vereplasma proteiinidega. Ainevahetus on peamiselt neerude kaudu. Pürrolindooli farmakokineetika ei näita lineaarset doosist sõltuvust. Poolväärtusaeg on vahemikus 1,7 kuni 3,0 tundi.

Esimese põlvkonna loomise esimestel kahel aastakümnel tehtud teaduslike uuringute tulemused näitasid ravimi märkimisväärset originaalsust. Nendes uuringutes on näidatud pyrlindooli kahtluseta toime depressiooni sümptomite suhtes, on näidatud terapeutilise toime kiire tõus ja kõrge ohutus; taotlus. Pirlindool ole ülimuslik antidepressandid I põlvkonna võimsus timoanalepticheskogo mõju ja isegi halvem neile, kuid näitas teatud eelis tingitud asjaolust, et ei põhjustanud ägenemist psühhootiliste sümptomitega, ärritunud ja inversioon mõjutada. Pyrlindooli aktiveerivat toimet iseloomustab inhibeerimise ja adynamiumi sümptomite mõju kergus, ei põhjustanud ärevust, ärritust ja pinget. Ühehäälselt tunnustatud laia terapeutilise mõju ravimi kohta depressiooni sümptomid, millega seoses pirlindool ravimit nimega universaalne, tasakaalustatud meetmeid. Kõige huvitavam omadus antidepressanttoime oli pirlindola kombineeritud aktiveeriv samaaegselt antianxiety mõju puudumisel gipersedatsii, unisus ja suurenenud letargia, mis on teadaolevalt iseloomulik tiasiiddiureetikumideks. Pürrolindooli aktiveeriva ja anksiolüütilise toime vahelise terava dissotsiatsiooni puudumine põhjustas depressiooni sümptomite harmoonilise terapeutilise toime. Ravimi kliinilise uuringu alguses oli näha selle annusest sõltuvat toimet. Kasutamine ravimi väikeste ja keskmise annustes (75-125 mg / d) selgitada selgemalt selle aktiveeriv meetme suurenevate annustega (kuni 200 mg / päevas või rohkem) oli ilmsemaks anksiolüütilist meetme komponent.

Tagasi pirlindola kliinilises praktikas on kinnitanud selle asjakohasust ja võimaluse konkureerida antidepressantide tõttu praktiliselt ilma antikoliinergilistest kõrvaltoimeid, suhteliselt kõrge tõhususe ja taskukohasus. Vaatenurgast arst silmitsi valikuga antidepressandi konkreetses kliinilises olukorras on oluline, et pirlindool on oma terapeutilise nišš, kus piirid on märgatavalt tõusnud tänu sellele, et nad on muutunud pigem selgitada depressiooni kerge ja keskmise raskusastmega ebatüüpilise pilt ja levimus trevozhnoipohondricheskih rikkumised nendes struktuur. Nende laialt levinud häirete ravi tegelevad nii psühhiaatrid kui internid. Nimetamine pirlindola täiesti õigustatud ja toob suurimat mõju udune selgesti mõeldud või ebapiisavalt polümorfset depressiivse sündroomi, samuti ebastabiilses seisundis kõikumisega sügavust ja varieeruvus vööde depressiooni.

Praegu läbi viidud uuringutes hinnati pyrlindooli psühhofarmakoloogilist aktiivsust positiivse ja negatiivse efektiivsuse kontseptsiooni seisukohast AB mõistmisel. Smulevich (2003). On näidatud, et ravis psühhootilise depressiooni tasemel pirlindool näitab olulist efektiivsust depressiooni ülekaal positiivsete efektiivsus (eluliselt, murettekitavad ja senesto-hüpohondrilised sümptomid). Negatiivse efektiivsusega depressioon (apatoadadünaamiline, depersonalisatsioon) mõjutas oluliselt pyrlindooliravi.

Pealegi lehe preparate in General Psychiatry näidanud, et pirlindool võib soodsalt kasutada leevendamiseks meeleoluhäirete seotud kõige erinevamad patoloogiaga siseelundites, näiteks ravis vegetatiivse ja somatized süvendid. Ravimi hea talutavus oli tõestatud psüühilise ja somaatilise patoloogia kombinatsioonis ning võimalusega kombineerida baasravi. Ravimil puudub kardiotoksilisus, see ei mõjuta vererõhku, südame löögisagedust, ei põhjusta ortostaatilist hüpotensiooni ja avastab vereringe häirete tõttu kudede hüpoksiast kaitsvaid omadusi. Märgitakse, et pürinool ei jõua kliiniliselt olulisele koostoimele südame isheemiatõve ravis kasutatavate peamiste kardiotroopsete ainetega.

Pirlindolom Ravi ei kaasne tavaliselt arengut kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid või need on väga haruldased võrdlus esinenud kasutamine tiasiiddiureetikumideks ja pöördumatu MAO inhibiitorid. Tavaliselt pole täheldatud ortostaatilist hüpotensiooni ja südame rütmihäireid. Erinevused suguelundite piirkonnas ei ole mõne antidepressandi suhtes iseloomulikud. Sellised kolinolüütilised efektid, nagu unisus ja sedatsioon, on väga haruldased. Samal ajal ei põhjusta pirlingooli määramine tavaliselt unetuse ja agitatsiooni suurenemist või arengut ning põhjustab seedehäireid harva. Pyrlindool ei sobi teiste MAO inhibiitoritega, kaasa arvatud sarnase aktiivsusega ravimitega (furazolidoon, prokarbasiin, selegiliin). Kombinatsioonis pürrolidooniga koos adrenomimeetikumide ja türamiini sisaldavate toodetega on võimalik pressorfekti võimendada. Piperidooni ja kilpnäärme hormoonide samaaegne võtmine ei ole soovitav hüpertensiooni tekkimise ohu tõttu. Pirlingolil on võime tugevdada analgeetikume. Application pirlindola samaaegselt tiasiiddiureetikumidega ja SSRI ebasoovitav, sest see võib põhjustada serotonergilise hüperaktiivsus, kuid lubatud nende eesmärk kohe pärast kaotamist pirlindola. On kindlaks tehtud, et piratsetaam suurendab pürnindooli kui ka teiste antidepressantide toimet, mis võib olla oluline vastunäidustuste vastase depressioonravi taktikal. Kui pürrolidool on kombineeritud diasepaamiga, nõrgestab diazepami rahustav toime ilma selle anksiolüütilise toime vähenemiseta, samal ajal kui diazepami krambivastased omadused on isegi halvemad. Seda pürrolindooli ja diasepaami koostoimet võib kasutada bensodiasepiiniravi kõrvaltoimete vähendamiseks.

Pirlindool määratakse suu kaudu 25 või 50 mg tabletidena. Esialgne päevane annus on 50-100 mg, suurendades annust järk-järgult kliinilise toime kontrollimise ja talutavuse tasemega kuni 150-300 mg / päevas. Kerge kuni mõõduka depressiooni raviks on piisav päevane annus 100-200 mg, raskemate depressioonitingimuste korral võib ravimi annust suurendada 250-300 mg-ni päevas. Maksimaalne ööpäevane annus on 400 mg. Ravi efektiivsust saab otsustada pärast 3-4 nädala möödumist. Positiivse tulemuse saavutamisel tuleb ennetavat ravi jätkata 4-6 kuud. Kaotamist ravim läbi pärast järk-järgult vähendada annust üheks kuuks kontrolli all psüühilise seisundi vältimiseks arengus sündroom vegetativsete sümptomid (iiveldus, isutus, peavalu, peapööritus).

Toksikoloogilised uuringud on näidanud, et pürrolindooli potentsiaalselt mürgine toksiline toime ei ole isegi pärast raviannuseid ületavate annuste pikemaajalist kasutamist. Puudusid kliiniliselt olulised mutageensed, kantserogeensed ja klastogeensed omadused (kromosomaalsete aberratsioonide esilekutsumine).

Seega on tänapäevastes uuringutes korratud pyrlindooli kasutamise edukad varasemad kogemused, mis kinnitavad vajadust selle kasutamise järele üldise psühhiaatria ja somaatilise meditsiini paljudes depressioonides.

[9], [10], [11], [12], [13]

Serotoniini tagasihaarde aktivaatorid

Selle grupi hulka kuuluvad tianeptiin (coaxil), mis on TA keemiline struktuur, kuid millel on spetsiaalne toimemehhanism. Nagu teada, põhjustavad kõik kliiniliselt efektiivsed antidepressandid neurotransmitterite, peamiselt serotoniini kontsentratsiooni suurenemist sünaptilises ruumis, inhibeerides nende tagasihaarde, st serotoniinaasi aktiivsus. Tianeptiin stimuleerib serotoniini hõrenemist ja seetõttu on see serotoniini negatiivne toime. Lisaks ilmnes hiljuti uus nägemus tianeptiini mehhanismi kohta. Tehti ettepanek, et tal on neuroprotektiivsed toimed, mis suurendavad selle ravimi antidepressantide aktiivsust. Niisiis võivad neurogeneesi ja neuroplasticity muutused, näiteks hipokampuses, avaldada olulist rolli selle antidepressandi efektiivsuses. Katseandmete kohaselt on tianeptiinil antidepressantidele iseloomulikud farmakoloogilised omadused. Kliinilised uuringud, sealhulgas mitme tsentraalse võrdlusuuringu tulemused, näitavad tianeptiini efektiivsust neurootiliste ja hüpotsühhioossete depressioonide ravis. Samuti on teada, et ravimil on anksiolüütiline toime. Tianeptiini eelised hõlmavad selle kõrget ohutust. See ei põhjusta kognitiivsete, psühhomotoorsete kardiovaskulaarsete häirete, unehäirete, seksuaalse düsfunktsiooni kõrvaltoimeid ja ei mõjuta kehakaalu.

Serotoniini tagasihaarde aktivaatorid

Toimemehhanism	Ravim
P2-adrenoretseptori antagonist	Mianseriin
Noradrenergilised ja spetsiifilised serotonergilised antidepressandid	Mirtazapiin
5-HT3 retseptori antagonistid ja melatoniin-1 retseptori agonist	Agomelatin

Mianseriin (nelja tsükli antidepressant) omab ainulaadset toimemehhanismi, mida esindab norepinefriini vabanemise suurenemine presynaptiliste a2-adrenergiliste retseptorite blokeerimise tõttu. Need intrasünaptilise norepinefriini stimuleerivad retseptorid tavapärases olekus vähendavad kaltsiumiioonide vabanemist ja seega vähendavad norepinefriini kaltsiumist sõltuvat vabanemist. Blokeerides presünaptilised a2-adrenergilised retseptorid, suurendab mianseriin intraperitoneaalset kaltsiumi kontsentratsiooni, mis suurendab norepinefriini vabanemist. Mianseriinil on antidepressantide toime, millega kaasneb ärevushäire ja sedatsiooniefektid. Mianseríini iseloomulikud kõrvaltoimed, nagu ortostaatiline hüpotensioon ja sedatsioon, on seotud ravimi toimega a1-adreno-ja H1-histamiini retseptoritele ajus.

Mirtazapiin (nelja tsükliline ühend) on noradrenergiline spetsiifiline serotonergiline antidepressant. Ravimi toimemehhanism on üsna keerukas. A2-adrenoretseptorite blokeerimine suurendab noradrenaliini vabanemist, mis suurendab noradrenergilist neurotransmissiooni. Serotoniinoviiri suurenemine toimub kahe mehhanismi kaudu. Esiteks, ravimi toime a1-adrenoretseptoritele, mis asuvad serotonergiliste neuronite rakkude kehas. Nende retseptorite stimuleerimine suurendab serotoniini vabanemiskiirust. Mirtasapiini teine toimemehhanism on seotud serotoniinergiliste neuronite terminalide a2-adrenoretseptorite toimega. Ravim takistab pärssivat toimet noradrenaliini tähistatud mõjutusi serotonergiliste edastamise mõõdukas afiinsus histamiiniretseptoreid ravimi, kus juhul, kui vastuvõtu võivad põhjustada uimasust ja suurenenud söögiisu.

Mitte nii ammu, töötatud agomelatiin töötab samaaegselt melatoniin-1 retseptori agonistiga ja 5-HT2c retseptorite antagonistina. Eeluuringute tulemused annavad alust arvata, et sellel ravimil on anksiolüütiline toime ja see on võimeline kiirendama ööpäevase rütmi resünchroniseerumist.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Antidepressantide kliiniline klassifikatsioon

Kliinilise struktuuri hindamisel põhinevate antidepressantide diferentseeritud retseptide eristamine on tingitud kodumaiste psühhiaatrite arvukatest töödest.

ärevus ja segadus - põhineb eraldamine antidepressandid, kasutades kliinilisi andmeid kaks olulist komponenti depressiivse häirida algselt ette. Seega amitriptüliin pidada ravimi valdavalt rahustid ja metoprolool ainele aktiveerides patsiendile. Selline lähenemisviis ei ole selle teostatavust ja seni kasutatakse rühmitamise antidepressandid. Näiteks on S.N. Pakutud klassifikatsioon. Mosolov (1996), kus ravimid on jagatud kolme gruppi: kellel rahusti, aktiveerides ja tasakaalustatud action. Otstarbekus selline lähenemine on eraldi kliiniliste "sihtmärgid" eesmärgil konkreetse ravimi. Samas, vastavalt AC Avedisovoy (2005), see eraldamine on piisavalt vastuoluline, kuna see võimaldab ühe ja sama antidepressant mõju peetakse terapeutilise või kui pool, sõltuvalt olukorrast. Seega rahustava rahustavat toimet (vähendamine ärevus, unehäired parandamine) võib pidada terapeutilise mõnedel patsientidel ning kõrvalproduktina (uimasus, letargia, keskendumisvõime langust) - teisele ning aktivatsiooniefekti - kui terapeutilise (aktiivsuse suurenemist, vähenes asteeniline ilmingud) või kõrvaltoimetena (ärrituvus, sisemine pinge, ärevus). Lisaks ei erista see süstematiseerimine antidepressantide rahustavat ja anksiolüütilist toimet. Samal ajal on paljud uue põlvkonna antidepressandid - SSRI, selektiivsed serotoniini tagasihaarde stimulandid - praktiliselt puudub rahusti omadused, kuid on väljakujunenud anksiolüütiline toime.

Kahtlemata on kliinilise psühhiaatria oluliseks valdkonnaks antidepressantide arendamine ja süstematiseerimine koos kliiniliste andmete kaasamisega. Kuid tänapäeval kinnitatakse korduvalt peaaegu kõigi kasutatud antidepressantide (esimene ja järgnevad põlvkonnad) efektiivsust, mis ei ületa 70%. See on tõenäoliselt tingitud asjaolust, et depressioon on pathogeneetiliselt heterogeenne seisund.

Viimastel aastatel on läbi viidud töö, mis keskendub diferentseeritud näidustuste jaotusele antidepressantide määramiseks, võttes arvesse depressiivse seisundi erinevate koostisosade patogeneetilisi omadusi. Seega on soovitav alustada SSRI-dega mitte-melanhoolse depressiooni ravi. Melanhoolse depressiooni registreerimisel on vaja kasutada kahte toimemehhanismi või TA-d sisaldavaid ravimeid.

Psühhootilise depressiooni korral on vaja retseptori toimet laiendada ja välja kirjutada dopamiini ülekande toimet mõjutavad ained, st Antidepressante tuleb kombineerida antipsühhootikumidega või kasutada antidepressante, mis mõjutavad dopamiini ülekandumist. Selline lähenemisviis, mis on muidugi selle efektiivsuse kontrollimiseks, vajab spetsiaalseid kliinilisi uuringuid, kuid tundub olevat lootustandev kliinilise või isegi patogeneetilise klassifikatsiooni loomine.

[24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32]

Antidepressantide kaotamine

Ärge katkestage annust, mis võib põhjustada kõikide antidepressantidega seostatud südamepuudulikkuse sümptomeid, kuid see on eriti levinud SSRI-de ja MAO inhibiitorite puhul. Need sümptomid - ärritus, unehäired, liigne higistamine, ebameeldivad seedetrakti aistingud ja peavalu - võivad püsida kuni 2 nädalat. Sellised sümptomid suurendavad varajase taandarengu ohtu ja võivad terapeutilist seost negatiivselt mõjutada. Ärgehaigete ravi järsk katkestamine võib põhjustada tundlike patsientide kolinergilist sündroomi, eriti eakatel patsientidel ja neuroloogiliste sümptomitega patsientidel.

[33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40],