Antidepressandid

Antidepressandid on psühhotroopsete ravimite rühm, mis hõlmab erineva keemilise struktuuriga sünteetilisi ravimeid ja loodusliku päritoluga ravimeid (näiteks naistepuna derivaadid).

Ligi poole sajandi jooksul antidepressantide kliinilisest kasutamisest on nende süstematiseerimiseks kasutatud mitmesuguseid metodoloogilisi lähenemisviise.

[ 1 ], [ 2 ]

Farmakodünaamiline klassifikatsioon

See põhineb ideedel antidepressantide mõjust erinevatele neurotransmitterite süsteemidele. Peamise toimemehhanismi järgi jagunevad ravimid järgmistesse rühmadesse:

1. Presünaptilised neurotransmitterite tagasihaarde inhibiitorid.
2. Neuroamiinide hävitamise metaboolsete radade blokaatorid.
3. Serotoniini tagasihaarde aktivaatorid.
4. Retseptormehhanismiga antidepressandid.

See jaotus on üsna meelevaldne, kuna see peegeldab ainult antidepressandi peamist farmakoloogilist toimet. Praktilise töö jaoks on oluline ravimi farmakoloogilise profiili täielik hindamine, sealhulgas nii selle kasutamise peamine eesmärk kui ka selle mõju olemus teistele retseptoritele.

Allpool on kirjeldus antidepressantide rühmadest, mis pole registreeritud mitte ainult Vene Föderatsioonis, vaid ka väliskliinikutes kasutatavatest. Viimaste kirjeldus on koostatud selleks, et teavitada praktiseerivaid arste konkreetse ravimi eelistest ja puudustest tänapäevastest antidepressantidest.

Antidepressantide segaklassifikatsioon

Klassifikatsioon loodi eelmise sajandi keskel ja nägi ette ravimite jagamise kahte põhirühma: pöördumatud MAO inhibiitorid ja TA. Sellel oli teatav kliiniline tähtsus, kuna psühhiaatria arengu selles etapis näidati, et raskeid endogeenseid depressioone on parem ravida tiasiiddiureetikumidega ja neurootiliste depressioonide korral on MAO inhibiitorite manustamine efektiivsem. Seega kasutati samaaegselt kahte ravimite jagamise põhimõtet, nimelt nende keemilise struktuuri ja terapeutilise toime olemuse järgi. Praegu on sellel ajaloolisem tähtsus, kuigi algselt määratles see antidepressantide edasise diferentseerimise peamised põhimõtted.

Antidepressantide klassifikatsioon keemilise struktuuri järgi

Kliinilisest aspektist on see väheinformatiivne, kuna see ei anna aimu antidepressantravi efektiivsusest ega kõrvaltoimetest. Küll aga on see uute ainete sünteesimisel väga oluline, arvestades nende stereokeemilisi omadusi. Näiteks estsitalopraami eraldamine, mis sisaldub tsitalopraami molekulis koos R-enantiomeeriga. Pärast R-tsitalopraami elimineerimist saadi uue antidepressandi võimsam toime serotoniini tagasihaardele, mis viis suurema kliinilise efektiivsuse ja parema taluvuseni võrreldes eelkäijaga. Selle ravimi loomine võimaldas teadlastel rääkida "allosteerilisest modulatsioonist", mis võimendab antidepressantide toimet, eraldades spetsiaalse antidepressantide klassi - allosteerilised serotoniini tagasihaarde inhibiitorid.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Presünaptiliste neurotransmitterite omastamise inhibiitorid

Praegu on need antidepressandid praktikas kõige laialdasemalt kasutatavad. Esimene hüpotees, mis selgitas imipramiini antidepressiivse toime mehhanismi selle rühma rajajana, tõi esile selle mõju adrenergilistele süsteemidele. Seda arendasid edasi J. Glowinski ja J. Axelrod (1964) töös, kes näitasid, et imipramiin pärsib norepinefriini tagasihaaret presünaptiliste närvikiudude otstes, mis viib mediaatori hulga suurenemiseni sünapsipilus. Hiljem avastati, et imipramiin pärsib mitte ainult norepinefriini, vaid ka serotoniini tagasihaaret.

Samadel aastatel tehti esimesed katsed tuvastada seost esimeste antidepressantide kliiniliste efektide ja farmakoloogilise profiili vahel. Pakuti välja, et serotoniini tagasihaarde blokeerimine koos selle akumuleerumisega viib meeleolu paranemiseni ja norepinefriini tagasihaarde blokeerimine korreleerub aktiivsuse suurenemisega. Esialgsete hüpoteeside põhjal oli aga raske seletada asjaolu, et antidepressantide farmakoloogiline toime (neurotransmitterite taseme tõus) ilmneb peaaegu kohe ja terapeutiline toime avaldub alles 2-3 nädala pärast. Hiljem tehti kindlaks, et antidepressantide terapeutiline toime ei ole seotud mitte niivõrd neurotransmitterite tagasihaarde pärssimise nähtusega, kuivõrd sünaptiliste retseptorite tundlikkuse muutusega nende suhtes. See tähistas antidepressantide terapeutilise toime adaptiivsete hüpoteeside väljatöötamise algust. Uuringud on näidanud, et enamiku antidepressantide krooniline tarvitamine põhjustab postsünaptilistes membraanides mitmeid muutusi, näiteks serotoniini 5-HT2 ja a2-adrenergiliste retseptorite tiheduse vähenemist, GABA-ergiliste retseptorite arvu suurenemist jne. Üks uutest kontseptsioonidest viitab sellele, et depressioon on närvivõrkude häirete tagajärg ja antidepressantide töö on parandada kahjustatud võrkudes toimuvaid infoprotsesse. Nende võrkude kahjustuse aluseks on neuroplastilisuse protsesside rikkumine. Seega selgus, et antidepressantide pikaajaline tarvitamine suurendab uute neuronite arengut hipokampuses ja aju limbilise süsteemi teistes osades. Need tähelepanekud on eriti olulised antidepressantide omapärase toime põhjuse mõistmiseks, kui neid määratakse olenemata ravimi tüübist: rakuline reaktsioon hilineb ajaliselt, mis selgitab antidepressantide ravile hilinenud reageerimise põhjust.

Pärast imipramiini avastamist järgis uute ravimite süntees sarnase keemilise struktuuriga ravimite loomise teed, mida traditsiooniliselt nimetatakse endiselt tritsüklilisteks antidepressantideks.

Inglise- ja venekeelses kirjanduses esineb terminoloogias erinevusi. Seega viitab vene kirjanduses termin "tritsüklilised antidepressandid" (TA) ainult tritsüklilise struktuuriga antidepressantidele, samas kui ingliskeelses kirjanduses hõlmab TA rühm nii tritsüklilise kui ka tetratsüklilise struktuuriga ravimeid. See lähenemine on teatud määral kunstlik, kuna tri- ja tetratsüklilise struktuuriga ravimid erinevad lisaks keemilisele struktuurile ka toimemehhanismilt. Näiteks tetratsüklilisel antidepressandil mianseriinil on ainulaadne toimemehhanism, mille kohaselt see suurendab norepinefriini vabanemist, blokeerides presünaptilisi a2-adrenergilisi retseptoreid.

Hiljem, kliinilise kogemuse kogunemisega, toimus ravimite väljatöötamine, võttes arvesse nende selektiivsust ehk võimet selektiivselt mõjutada teatud retseptoreid. Neurotransmitterite tagasihaarde mitteselektiivsed inhibiitorid.

Klassikalised tritsüklilised antidepressandid, olenevalt metüülrühmade arvust lämmastikuosas - külgahelas, jagunevad sekundaarseteks ja tertsiaarseteks amiinideks. Tertsiaarsete amiinide hulka kuuluvad amitriptüliin, imipramiin ja klomipramiin; sekundaarsete amiinide hulka kuuluvad nortriptüliin ja desipramiin. Tertsiaarsetel amiinidel on arvatavasti suurem afiinsus serotoniini retseptorite suhtes, samas kui sekundaarsetel amiinidel on suurem afiinsus noradrenergiliste retseptorite suhtes. Klassikaliste tritsükliliste antidepressantide rühmast on klomipramiinil suurim mõju serotoniini tagasihaardele. Kõigil tertsiaarsete amiinidega seotud ravimitel on noradrenergilise tagasihaarde suhtes ligikaudu sama mõju. Mõned autorid peavad otstarbekaks eraldada tritsüklilisi antidepressante, millel on domineeriv serotonergiline (S-TA) ja noradrenergiline (N-TA) toime. SN Mosolova (1995) sõnul on sellise jaotuse kliiniline tähtsus küsitav ja see tuleneb mitte ainult noradrenergilise ja serotonergilise süsteemi tihedast omavahelisest seosest, vaid ka sellest, et enamik TA-sid ei ole selektiivsed ja blokeerivad norepinefriini ja serotoniini presünaptilist omastamist peaaegu võrdselt. Seda kinnitab asjaolu, et tertsiaarsed amiinid metaboliseeruvad organismis sekundaarseteks amiinideks. Nende ravimite aktiivsed metaboliidid - desipramiin, nortriptüliin ja desmetüülklomipramiin, mis mõjutavad norepinefriini ülekannet - osalevad ravimi lahutamatus antidepressiivses toimes. Seega on enamik traditsioonilisi TA-sid ravimid, mis mõjutavad nii serotoniini kui ka norepinefriini tagasihaaret. Kõigil selle antidepressantide rühma esindajatel on dopamiini tagasihaardele väga ebaoluline mõju. Samal ajal on need laia neurokeemilise profiiliga ühendid ja võimelised põhjustama paljusid sekundaarseid farmakodünaamilisi toimeid. Need võivad mõjutada mitte ainult monoamiinide omastamist, vaid ka tsentraalseid ja perifeerseid muskariinseid koliinergilisi retseptoreid, a2-adrenergilisi retseptoreid ja histamiini retseptoreid, mis on seotud enamiku ravi kõrvaltoimetega.

Klassikaliste tritsükliliste antidepressantide kõrvaltoimed on mitmekesised.

TA perifeerse antikolinergilise toimega on seotud suukuivus, müdriaas, silmasisese rõhu tõus, akommodatsioonihäired, tahhükardia, kõhukinnisus (kuni paralüütilise iileuseni) ja uriinipeetus.

Sellega seoses on ravimid vastunäidustatud glaukoomi ja eesnäärme hüperplaasia korral. Perifeersed antikolinergilised toimed on annusest sõltuvad ja kaovad pärast ravimi annuse vähendamist.

Nende antidepressantide tsentraalne antikolinergiline toime on seotud deliiriumi ja krampide võimaliku tekkega nende võtmise ajal. Need kõrvaltoimed on samuti annusest sõltuvad. Eelkõige suureneb deliiriumi tekke risk amitriptyliini kontsentratsiooniga veres üle 300 ng/ml ja esineb oluliselt sagedamini, kui kontsentratsioon ulatub amitriptyliini võtmise ajal 450 ng/ml-ni. Antikolinergilised toimed võivad samuti kaasa aidata tahhükardia tekkele.

Rahustav toime on seotud histamiini H1 retseptorite blokeerimisega nende antidepressantide poolt. Seda saab kasutada depressiooniga seotud unehäirete raviks, kuid päevane unisus raskendab sageli ravi ja põhjustab patsientidel negatiivset suhtumist ravimite võtmisesse. Rahustava toimega ravimeid on asjakohane määrata raske ärevusega patsientidele ravi algstaadiumis, kuid hilisemates etappides raskendab liigne sedatsioon patsiendi seisundi adekvaatset hindamist.

Klassikalisel TA-l on väljendunud kardiotoksilisus, mis avaldub südame atrioventrikulaarsõlme ja vatsakeste juhtivushäiretena (kiniinilaadne efekt), arütmiatena ja müokardi kontraktiilsuse vähenemisena.

Klassikalise TA pikaajalisel kasutamisel on võimalik isu suurenemine ja seejärel kehakaalu tõus, mis suurendab niigi suurt metaboolse sündroomi tekkimise riski depressiooni korral.

Tõsine põhjus, miks klassikalise TA määramisel tuleks olla väga ettevaatlik, on ravimite üledoosiga seotud enesetappude sagedus. Kirjanduses on märgitud otsest seost nende ravimite kasutamise ja enesetapukatsete surmaga lõppenud tulemuse vahel.

Klassikalise TA määramisel tuleb ravi kõrvaltoimete korral olla ettevaatlik. WHO ekspertide väljatöötatud depressiooniravi tänapäevaste standardite kohaselt ei ole need ravimid esmavaliku ravimid ja nende kasutamist soovitatakse ainult haiglatingimustes kahel põhjusel. Esiteks suure hulga erinevate kõrvaltoimete tõttu. Teiseks on klassikalise TA määramisel vajalik annuse tiitrimine. Enne nende ravimite väljakirjutamist peaksid patsiendid läbima uuringu, et välistada kliiniliselt olulised somaatilised häired. Arvestades väljendunud kardiotoksilist toimet, on enne selle rühma ravimite väljakirjutamist vajalik EKG. Patsiendid, kelle QT-intervall on üle 450 ms, esindavad kardiovaskulaarsüsteemi tüsistuste tekke riskirühma, mistõttu nende ravimite kasutamine on ebasoovitav; glaukoomi või eesnäärme adenoomi esinemine on samuti klassikalise TA määramise vastunäidustus.

SSRI-d on ravimite rühm, millel on heterogeenne keemiline struktuur (mono-, di- ja multitsüklilised ühendid), kuid ühine toimemehhanism. SSRI-de antidepressiivset toimet on tõestatud suures hulgas kontrollitud uuringutes. SSRI-d on leidnud laialdast rakendust mitte ainult depressiooni, vaid ka depressiivse spektri häirete (obsessiiv-kompulsiivsed häired, ärevus- ja foobiahäired, sotsiaalfoobia jne) ravis. SSRI-d on tänapäeva globaalses kliinilises praktikas depressiooni ravis esmavaliku ravimid. Sellesse rühma kuulub 6 antidepressanti: fluoksetiin, fluvoksamiin, sertraliin, paroksetiin, tsitalopraam, estsitalopraam.

Fluoksetiinil on kõigist SSRI-dest kõige tugevam inhibeeriv toime 5-HT2c retseptoritele. Nende retseptorite inhibeerimine mõjutab norepinefriini ja dopamiini süsteemide aktiivsust. See toime määrab ravimi aktiveerivad omadused, mis avalduvad suuremal määral kui teistel SSRI-del. Kliinilisest vaatepunktist võib seda toimet iseloomustada kui ebakindlat. Ühelt poolt võib ravimi mõju 5-HT2c retseptoritele põhjustada unetust, suurenenud ärevust ja agitatsiooni teket. Teisest küljest on see farmakoloogiline toime soovitav hüpersomnia, inhibitsiooni ja apatoanergiliste depressioonidega patsientidel.

Erinevalt teistest selle rühma antidepressantidest on sertraliinil võime blokeerida dopamiini tagasihaaret, kuid nõrgem kui serotoniini tagasihaarde pärssimine. Dopamiini tagasihaarde mõju ilmneb ravimi suurte annuste kasutamisel. Dopamiini retseptorite afiinsuse tulemus on selle võime põhjustada ekstrapüramidaalseid sümptomeid. Sertraliin on efektiivne melanhoolse, pikaajalise depressiooni ja psühhootilise depressiooni ravis.

Fluvoksamiinil on ainulaadne kliiniline toime, mida saab seletada selle sekundaarsete farmakodünaamiliste omadustega, nimelt mõjuga D1-retseptoritele, mis on seotud kognitiivse aktiivsuse stimuleerimisega. Seega võib fluvoksamiini pidada valitud ravimiks depressiooni ravis eakatel patsientidel, kellel esineb raske kognitiivne kahjustus. Lisaks muudab positiivne mõju kognitiivsetele protsessidele ja mälule soovitavaks selle kasutamise vaimse tööga patsientidel.

Paroksetiin on kõige võimsam serotoniini tagasihaarde inhibiitor ja see pärsib norepinefriini tagasihaarde tugevamalt kui teised SSRI-d. See efekt ei ole paroksetiini puhul nii väljendunud kui TA (amitriptüliini) puhul. Ravimil on võrreldes teiste SSRI-dega ka suurim afiinsus muskariiniretseptorite suhtes. Seetõttu registreeritakse paroksetiini kasutamisel sagedamini kõhukinnisust, uriinipeetust ja kalduvust kaalutõusule. Lisaks on sellel tugevam rahustav toime kui teistel, mida saab kasutada raske ärevusega patsientide ravis.

Tsitalopraamil on võrreldes teiste SSRI-dega suurim afiinsus histamiini H1 retseptorite suhtes. Näiteks on ravimi afiinsus H1 retseptorite suhtes enam kui 100 korda suurem kui fluvoksamiinil. See on seotud tsitalopraami võimega suurendada süsivesikuteisu ja seega aidata kaasa rasvumise tekkele.

Estsitalopraam on tsitalopraami aktiivne S-enantiomeer. Estsitalopraamil on teistest serotonergilistest antidepressantidest veidi erinev toimemehhanism: see interakteerub mitte ainult serotoniini transportervalgu primaarse seondumiskohaga, vaid ka sekundaarse (allosteerilise) seondumiskohaga, mis viib allosteerilise seondumise moduleeriva toime tõttu serotoniini tagasihaarde kiirema, võimsama ja püsivama blokaadini. Samal ajal iseloomustab estsitalopraami histamiini H1 retseptorite suhtes madalam afiinsus võrreldes tsitalopraamiga.

SSRI-de kõrvaltoimed on seotud serotoniini ülekande mõjutamisega. Serotoniini retseptoreid leidub laialdaselt kesk- ja perifeerses närvisüsteemis, samuti organites ja kudedes (bronhide silelihased, seedetrakt, veresoonte seinad jne). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on seedetrakti häired: iiveldus, harvem oksendamine, kõhulahtisus (serotoniini 3. alatüübi 5-HT3 retseptorite liigse stimulatsiooni tõttu). Need häired esinevad väga sageli (25–40% juhtudest) ravi algstaadiumis ja on mööduvad. Nende esinemise tõenäosuse vähendamiseks on soovitatav alustada ravi väikeste päevaste annustega, millele järgneb annuse suurendamine 4.–5. ravipäevaks.

Serotoniini retseptorite ergastumisega võivad kaasneda treemor, hüperrefleksia, liigutuste koordinatsioonihäired, düsartria, peavalu. Ligikaudu 30% SSRI-sid (eriti paroksetiini, sertraliini) võtvatest patsientidest kogeb seksuaalfunktsiooni häireid, mis väljenduvad erektsiooni nõrgenemises, hilinenud ejakulatsioonis, osalises või täielikus anorgasmias, mis sageli viib ravi jätkamisest keeldumiseni. Need kõrvaltoimed on samuti annusest sõltuvad ja nende ilmnemisel on soovitatav ravimi annust vähendada.

Nende antidepressantidega ravi kõige ohtlikum tüsistus on "serotoniinisündroom". SN Mosolovi jt (1995) andmetel mõjutavad serotoniinisündroomi esmased ilmingud peamiselt organismi seedetrakti ja närvisüsteemi. Alguses esineb korin, kõhukoolikud, kõhupuhitus, lahtised väljaheited, iiveldus, harvem oksendamine ja muud düspeptilised nähtused. Neuroloogiliste sümptomite hulka kuuluvad ekstrapüramidaalsed sümptomid (treemor, düsartria, rahutus, lihaste hüpertoonia), hüperrefleksia ja müoklooniline tõmblemine, mis algavad tavaliselt jalgadest ja levivad kogu kehas. Võivad esineda liikumishäired ataksia kujul (tuvastatakse testide abil). Kuigi serotonergilistel antidepressantidel puudub praktiliselt mõju südame-veresoonkonnale ja nad on võimelised isegi südame löögisagedust aeglustama, täheldatakse serotoniinisündroomi tekkega sageli tahhükardiat ja vererõhu tõusu.

Üldseisundi halvenemisega tekib paljudel patsientidel maniakaalne seisund (mitte segi ajada võimaliku afektiivse inversiooniga), millega kaasnevad ideede lend, kiirenenud ebaselge kõne, unehäired, hüperaktiivsus ning mõnikord ka segasus ja desorientatsiooni sümptomid. Serotoniinisündroomi viimane staadium meenutab väga NMS-i pilti: kehatemperatuur tõuseb järsult, ilmneb tugev higistamine, maskitaoline nägu ja selle rasvasus. Surm saabub ägedate kardiovaskulaarsete häirete tagajärjel. Selline pahaloomuline kulg on äärmiselt haruldane (üksikjuhtumeid on kirjeldatud SSRI-de ja MAO inhibiitorite kombinatsiooniga), kuid iseloomulikud seedetrakti ja neuroloogilised häired on serotonergiliste ravimitega kombineeritud ravi korral üsna tavalised ja mõnede andmete kohaselt peaaegu pooltel patsientidest MAO inhibiitoritega kombinatsioonis.

Serotoniinisündroomi tekkimisel tuleb ravim koheselt lõpetada ja patsiendile tuleb määrata serotoniinivastased ravimid: beetablokaatorid (propranolool), bensodiasepiinid jne.

Selektiivseid serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitoreid nimetatakse ka kahetoimelisteks ravimiteks. Need on ained, mille toimemehhanism, nagu klassikalise TA puhul, on seotud võimega pärssida kahe neurotransmitteri tagasihaaret, kuid taluvusprofiili poolest on nad SSRI-dele lähemal. Kliiniliste uuringute käigus on nad osutunud antidepressantideks, millel on väljendunud tüümoanaleptiline aktiivsus.

Venlafaksiinil puudub afiinsus M-kolinergiliste, α-adrenergiliste ega H1-retseptorite suhtes. Sellel on lai terapeutiline vahemik. Serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde blokeerimine on annusest sõltuv. Ravimi suurte annuste kasutamisel on vererõhu tõusu oht. Venlafaksiini ärajätmisel tekib sageli võõrutussündroom.

Nagu venlafaksiinilgi, puudub duloksetiinil märkimisväärne afiinsus M-kolinergiliste, α-adrenergiliste või α-retseptorite suhtes. Noradrenaliini ülekandele avaldatava mõju poolest ületab see oluliselt teisi selle rühma ravimeid. Tugev mõju noradrenaliini metabolismile määrab venlafaksiini vähem soodsa talutavuse profiili võrreldes SSRI-dega, kuna see suurendab tahhükardiahoogude ja vererõhu tõusu riski.

Milnatsipraanil on norepinefriini ülekandele tugevam mõju kui serotoniinile. Minimaalsetes annustes (50 mg/päevas) toimib milnatsipraan selektiivse norepinefriini tagasihaarde inhibiitorina, kuid annuse suurenedes lisandub serotonergiline toime. Nagu teistel selektiivsetel serotoniini ja norepinefriini tagasihaarde inhibiitoritel, puudub milnatsipraanil afiinsus M-kolinergiliste, α-adrenergiliste või H1-retseptorite jne suhtes. Kõrvaltoimete profiili poolest on milnatsipraan sarnane SSRI-dega, kuid sagedamini registreeritakse pearinglust, suurenenud higistamist ja uriinipeetust.

Neuroamiini ainevahetusradade blokaatorid (monoamiinoksüdaasi inhibiitorid)

MAO on spetsiifiline ensüüm, mis katalüüsib monoamiinide oksüdatiivset deaminatsiooni ning mängib võtmerolli serotoniini, norepinefriini ja osaliselt dopamiini metabolismis ja inaktiveerimises. MAO inhibiitorite toimemehhanism seisneb selle ensüümi blokeerimises, mis viib monoamiini neurotransmitterite metaboolse lagunemise aeglustumiseni koos nende rakusisese sisalduse ja presünaptilise vabanemise suurenemisega. Inhibeeriv toime ilmneb juba ravimite ühekordsel kasutamisel. MAO inhibiitorid põhjustavad ka beeta-fenüületüülamiini, dopamiini ja türamiini deaminatsiooni, mis sisenevad organismi toiduga. Türamiini deaminatsiooni häirimine mitteselektiivsete pöördumatute MAO inhibiitorite poolt viib nn juustu (või türamiini) sündroomini, mis avaldub hüpertensiivse kriisi tekkes türamiinirikaste toitude (juust, koor, suitsutatud liha, kaunviljad, õlu, kohv, punased veinid, pärm, šokolaad, veise- ja kanamaks jne) tarbimisel. Mitteselektiivsete pöördumatute MAO inhibiitorite kasutamisel tuleb need tooted toidust välja jätta.

MAO inhibiitorid jagunevad kahte rühma:

• mitteselektiivsed pöördumatud MAO inhibiitorid (nialamiid);
• selektiivsed pöörduva toimega MAO inhibiitorid (pirlindool, moklobemiid, befol, tetrindool).

Kliiniline kogemus, mis kinnitas pöördumatute MAO inhibiitorite kõrvaltoimete (hepatotoksilisus, türamiini vererõhku tõstva toime tugevnemine) raskusastet ja potentsiaalset ohtu, mis on seotud pikaajalise, suukaudse manustamisega suureneva või ensümaatilise aktiivsuse pöördumatu pärssimisega, nõudis selle seeria ravimite laialdase kasutamise lõpetamist. Praegu peetakse neid ainult teise rea ravimiteks.

Selektiivsetel pöörduva toimega MAO inhibiitoritel on kõrge antidepressiivne toime, hea talutavus ja madalam toksilisus. Neid peetakse sama efektiivseteks kui TA ja SSRI, kuid mõnevõrra vähem efektiivseteks kui pöördumatu toimega MAO inhibiitoritel. Nende ravimite kõrvaltoimete hulgas tuleb märkida kerget suukuivust, tahhükardiat, düspeptilisi sümptomeid; harvadel juhtudel võivad esineda pearinglus, peavalu, ärevus, rahutus ja nahaallergilised reaktsioonid. MAO inhibiitorite kombineerimisel teiste serotoniini taset tõstvate antidepressantidega - SSRI, TA, spetsiifiliste serotonergiliste antidepressantidega - on suur serotoniinisündroomi tekkimise risk. Tõsiste kõrvaltoimete tekke vältimiseks on vaja serotonergiliste ravimite määramisel järgida intervalli, mis sõltub kasutatavate ravimite poolväärtusajast, kuid mitte vähem kui 2 nädalat enne ja pärast pöördumatute MAO inhibiitorite määramist. MAO inhibiitorite kasutamisel pärast fluoksetiini pikendatakse ravimivaba intervalli 4 nädalani. Serotonergiliste ravimite määramisel pärast pöörduva toimega MAO inhibiitori moklobemiidi võib seda lühendada 3 päevani. Türamiini sisaldavate toodete toitumispiirangud pöörduva toimega MAO inhibiitorite kasutamisel ei ole nii ranged, kuid sõltuvad ravimi annusest. Seega, kui moklobemiidi kasutatakse annustes üle 900 mg/päevas, muutub koostoimete oht türamiiniga kliiniliselt oluliseks.

Pirlindol (Pirazidol) on kodumaine antidepressant, mille töötasid välja enam kui 30 aastat tagasi Vene Föderatsiooni Tervishoiuministeeriumi Psühhiaatria Uurimisinstituudi farmakoloogid ja psühhiaatrid. Ligi 20 aastat kasutati ravimit edukalt depressiooni raviks, kuni selle tootmine majandusliku olukorra tõttu lõpetati. Pärast kümneaastast pausi jätkati tootmist 2002. aastal.

See ravim on üks esimesi selektiivsete pöörduva toimega MAO inhibiitorite esindajaid. Oma keemilise struktuuri järgi kuulub see tetratsükliliste antidepressantide rühma. Pirlindoolil on originaalne toimemehhanism, millel on võime samaaegselt pärssida MAO aktiivsust ja blokeerida monoamiinide metaboolse lagunemise radasid, deamineerides selektiivselt serotoniini ja adrenaliini. Sel viisil toimides depressiooni teadaolevatele neurokeemilistele mehhanismidele, realiseerib ravim oma antidepressiivsed omadused.

Pirlindool imendub kiiresti, toidu tarbimine aeglustab imendumist. Biosaadavus on 20–30%. Üle 95% ravimist seondub plasmavalkudega. Peamine metabolismi rada on neerude kaudu. Pirlindooli farmakokineetika ei näita lineaarset annusest sõltuvust. Poolväärtusaeg on vahemikus 1,7 kuni 3,0 tundi.

Pirlindooli loomisele järgnenud kahe esimese aastakümne teaduslike uuringute tulemused näitasid ravimi olulist ainulaadsust. Need uuringud näitasid pirlindooli vaieldamatut efektiivsust depressioonisümptomite ravis, üsna kiiret terapeutilise toime algust ja kõrget ohutust; kasutamisel. Pirlindool ei ületanud esimese põlvkonna antidepressante tüümoanaleptilise toime tugevusest ja jäi neile isegi alla, kuid näitas teatud eeliseid, kuna see ei põhjustanud psühhootiliste sümptomite, agitatsiooni ja afekti inversiooni süvenemist. Pirlindooli aktiveerivat toimet iseloomustas kerge mõju pärssimise ja adünaamia sümptomitele, see ei põhjustanud ärevuse, agitatsiooni ja pinge suurenemist. Ühehäälselt tunnistati ravimi laiaulatuslikku terapeutilist toimet depressiooni ilmingutele, millega seoses nimetati pirlindooli universaalse, tasakaalustatud toimega ravimiks. Pirlindooli antidepressiivse toime kõige huvitavam omadus oli aktiveeriva ja samaaegselt ärevusevastase toime kombinatsioon hüpersedatsiooni, unisuse ja suurenenud pärssimise puudumisel, mis on teadaolevalt iseloomulikud tiasiiddiureetikumidele. Pirlindooli aktiveeriva ja anksiolüütilise toime vahelise terava dissotsiatsiooni puudumine määras kindlaks selle harmoonilise terapeutilise toime depressiooni sümptomitele. Juba ravimi kliinilise uuringu alguses täheldati selle annusest sõltuvat toimet. Ravimi kasutamisel väikestes ja keskmistes annustes (75–125 mg päevas) ilmnes selle aktiveeriv toime selgemini, annuse suurenemisega (kuni 200 mg päevas ja rohkem) oli toime ärevusevastane komponent ilmsemaks muutunud.

Pirlindooli naasmine kliinilisse praktikasse on kinnitanud selle nõudlust ja võimet konkureerida uute antidepressantidega tänu antikolinergiliste kõrvaltoimete praktilisele puudumisele, suhteliselt kõrgele efektiivsusele ja kättesaadavusele. Konkreetses kliinilises olukorras antidepressandi valiku ees seisva kliiniku seisukohast on oluline, et pirlindoolil oleks oma terapeutiline nišš, mille piirid on oluliselt laienenud tänu asjaolule, et kerged ja mõõdukad depressioonid, millel on ebatüüpiline pilt ja ärevus-hüpohondriliste häirete levimus nende struktuuris, on muutunud sagedasemaks. Nende laialt levinud häirete ravis osalevad nii psühhiaatrid kui ka internistid. Pirlindooli väljakirjutamine on täiesti õigustatud ja annab suurima efekti ebamääraste, ebapiisavalt selgelt määratletud või polümorfsete depressiivsete sündroomide korral, samuti ebastabiilsetes seisundites, kus depressiooni struktuurikomponentide sügavus ja varieeruvus kõikuvad.

Seni läbi viidud uuringutes hinnati pirlindooli psühhofarmakoloogilist aktiivsust positiivse ja negatiivse efektiivsuse kontseptsiooni seisukohast, nagu seda mõistab AB Smulevich (2003). On näidatud, et mittepsühhootiliste depressioonide ravis on pirlindoolil usaldusväärne efektiivsus depressioonide korral, kus domineerib positiivne efektiivsus (vitaalsed, ärevuse ja senesto-hüpohondrilised sümptomid). Negatiivse efektiivsusega depressioonid (apatoadünaamiline, depersonaliseerumine) reageerisid pirlindooliga ravile oluliselt halvemini.

Lisaks ravimi kasutamisele üldises psühhiaatrias on näidatud, et pirlindooli saab edukalt kasutada mitmesuguste siseorganite patoloogiatega seotud afektiivsete häirete leevendamiseks, näiteks vegetatiivsete ja somaatiliste depressioonide ravis. On tõestatud ravimi hea talutavus kombinatsioonis vaimse ja somaatilise patoloogiaga ning kombineerimise võimalus baasraviga. Ravimil ei ole kardiotoksilisust, see ei mõjuta vererõhku, südame löögisagedust, ei põhjusta ortostaatilist hüpotensiooni ja omab kaitsvaid omadusi vereringehäiretest tingitud kudede hüpoksia korral. Märgitakse, et pirlindool ei oma kliiniliselt olulisi koostoimeid südame isheemiatõve ravis kasutatavate peamiste kardiotroopsete ainetega.

Pirlindooliga ravimisel ei kaasne tavaliselt kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid või on need väga haruldased võrreldes tiasiiddiureetikumide ja pöördumatute MAO inhibiitorite kasutamisel täheldatutega. Ortostaatilist hüpotensiooni ja südame rütmihäireid tavaliselt ei täheldata. Mõnedele antidepressantidele iseloomulikke seksuaalhälbeid ei täheldata. Antikolinergilised toimed, nagu unisus ja sedatsioon, on väga haruldased. Samal ajal ei põhjusta pirlindooli manustamine tavaliselt unetuse ja agiteerituse süvenemist ega teket ning põhjustab harva seedetrakti häireid. Pirlindool ei sobi kokku teiste MAO inhibiitoritega, sealhulgas sarnase toimega ravimitega (furasolidoon, prokarbasiin, selegiliin). Pirlindooli kooskasutamisel adrenomimeetikumide ja türamiini sisaldavate toodetega on võimalik vererõhku tõstva toime suurenemine. Pirlindooli ja kilpnäärmehormoonide samaaegne võtmine ei ole soovitatav arteriaalse hüpertensiooni tekke ohu tõttu. Pirlindoolil on võime tugevdada valuvaigistite toimet. Pirlindooli samaaegne kasutamine tiasiiddiureetikumide ja SSRI-dega on ebasoovitav, kuna võivad esineda serotonergilise hüperaktiivsuse sümptomid, kuid nende kasutamine on lubatud kohe pärast pirlindooli ärajätmist. On kindlaks tehtud, et piratsetaam tugevdab pirlindooli, aga ka teiste antidepressantide toimet, mis võib olla oluline depressioonivastase ravi taktikas. Pirlindooli kombineerimisel diasepaamiga nõrgeneb diasepaami rahustav toime, vähendamata selle anksiolüütilist toimet, samas kui diasepaami krambivastased omadused isegi suurenevad. Seda pirlindooli ja diasepaami koostoimet saab kasutada bensodiasepiinravi kõrvaltoimete vähendamiseks.

Pirlindoli manustatakse suu kaudu tablettidena annuses 25 või 50 mg. Esialgsed ööpäevased annused on 50–100 mg, annust suurendatakse järk-järgult kliinilise toime ja taluvuse kontrolli all 150–300 mg-ni päevas. Kerge ja mõõduka depressiooni raviks piisab tavaliselt ööpäevasest annusest 100–200 mg, raskemate depressiooniseisundite korral võib ravimi annust suurendada 250–300 mg-ni päevas. Maksimaalne ööpäevane annus on 400 mg. Ravi efektiivsust saab hinnata 3–4 nädala pärast manustamist. Positiivse tulemuse saavutamisel tuleb ennetavat ravi jätkata 4–6 kuud. Ravimi manustamine lõpetatakse pärast annuse järkjärgulist vähendamist kuu aja jooksul vaimse seisundi kontrolli all, et vältida vegetatiivsete sümptomitega (iiveldus, isutus, peavalu, pearinglus) võõrutussündroomi teket.

Toksikoloogilised uuringud on näidanud, et pirlindoolil ei ole potentsiaalselt ohtlikke toksilisi toimeid isegi pikaajalisel kasutamisel annustes, mis ületavad terapeutilisi. Kliiniliselt olulisi mutageenseid, kantserogeenseid ega klastogeenseid (kromosoomaberratsioonide esilekutsumine) omadusi ei tuvastatud.

Seega kinnitab pirlindooli kasutamise edukas varasem kogemus, mida on kajastatud tänapäevastes uuringutes, vajadust selle kasutamise järele laiaulatuslike depressioonide ravis nii üldises psühhiaatrias kui ka somaatilises meditsiinis.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Serotoniini tagasihaarde aktivaatorid

Sellesse rühma kuulub tianeptiin (koaksil), mis oma keemilise struktuuri poolest on TA, kuid millel on eriline toimemehhanism. Nagu teada, põhjustavad kõik kliiniliselt efektiivsed antidepressandid neurotransmitterite, peamiselt serotoniini, kontsentratsiooni suurenemist sünaptilises ruumis, pärssides nende tagasihaarde, st neil on serotoniinipositiivne aktiivsus. Tianeptiin stimuleerib serotoniini omastamist ja seetõttu on tal serotoniininegatiivne aktiivsus. Lisaks on suhteliselt hiljuti ilmunud uus pilk tianeptiini toimemehhanismile. On oletatud, et sellel on neuroprotektiivne toime, mis tugevdab selle ravimi antidepressiivset aktiivsust. Seega võivad neurogeneesi ja neuroplastilisuse muutused, näiteks hipokampuses, mängida olulist rolli selle antidepressandi efektiivsuses. Eksperimentaalsete andmete kohaselt on tianeptiinil antidepressantidele iseloomulikud farmakoloogilised omadused. Kliinilised uuringud, sealhulgas võrdlevate mitmekeskuseliste uuringute tulemused, näitavad tianeptiini efektiivsust neurootiliste ja hüpopsühhootiliste depressioonide ravis. Samuti on teada, et ravimil on anksiolüütiline toime. Tianeptiini eeliste hulka kuulub selle kõrge ohutus. See ei põhjusta kõrvalmõjusid kognitiivsete, psühhomotoorsete kardiovaskulaarsete häirete, unehäirete, seksuaalfunktsiooni häirete osas ega mõjuta kehakaalu.

Serotoniini tagasihaarde aktivaatorid

Toimemehhanism	Ettevalmistus
α2-adrenergilise retseptori antagonist	Mianserin
Noradrenergilised ja spetsiifilised serotonergilised antidepressandid	Mirtasapiin
5-HT3 retseptori antagonistid ja melatoniin-1 retseptori agonistid	Agomelatiin

Mianseriinil (tetratsükliline antidepressant) on ainulaadne toimemehhanism, mis seisneb norepinefriini vabanemise suurenemises presünaptiliste α2-adrenergiliste retseptorite blokeerimise tõttu. Need retseptorid, mida stimuleerib intrasünaptiline norepinefriin, vähendavad normaalses olekus kaltsiumiioonide vabanemist ja seeläbi kaltsiumist sõltuvat norepinefriini vabanemist. Mianseriin suurendab presünaptilisi α2-adrenergilisi retseptoreid blokeerides kaltsiumi neuronaalset kontsentratsiooni, mis suurendab norepinefriini vabanemist. Mianseriinil on antidepressantne toime, millega kaasneb ärevusvastane ja rahustav toime. Mianseriini iseloomulikud kõrvaltoimed, nagu ortostaatiline hüpotensioon ja rahustav toime, on seotud ravimi mõjuga aju α1-adrenergilistele ja H1-histamiiniretseptoritele.

Mirtasapiin (tetratsükliline ühend) on noradrenergiline spetsiifiline serotonergiline antidepressant. Ravimi toimemehhanism on üsna keeruline. Blokeerides α2-adrenergilisi retseptoreid, suurendab see norepinefriini vabanemist, mis viib noradrenergilise neurotransmissiooni suurenemiseni. Serotoniini ülekande suurenemine toimub kahe mehhanismi kaudu. Esiteks on see ravimi mõju α1-adrenergilistele retseptoritele, mis paiknevad serotonergiliste neuronite rakkude kehades. Nende retseptorite stimuleerimine viib serotoniini vabanemise kiiruse suurenemiseni. Mirtasapiini teine toimemehhanism on seotud mõjuga α2-adrenergilistele retseptoritele, mis paiknevad serotonergiliste neuronite otstes. Ravim hoiab ära norepinefriini pärssiva toime serotonergilisele mõjude ülekandele. Täheldatakse ravimi mõõdukat afiinsust histamiini retseptorite suhtes, mille tagajärjel võib selle võtmisel tekkida unisus ja isu suurenemine.

Hiljuti väljatöötatud agomelatiin toimib nii melatoniin-1 retseptori agonistina kui ka 5-HT2c retseptori antagonistina. Esialgsed uuringud näitavad, et sellel ravimil on anksiolüütiline toime ja see on võimeline sundima ööpäevase rütmi resünkroniseerumist.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Antidepressantide kliiniline klassifikatsioon

Kliinilise struktuuri hindamisel põhinevate antidepressantide diferentseeritud väljakirjutamise näidustuste kindlakstegemine on tingitud arvukatest kodumaiste psühhiaatrite töödest.

Antidepressantide klassifitseerimine kliiniliste andmete põhjal põhines algselt depressiooni kahel olulisel komponendil - ärevusel ja pärssivusel. Seega peeti amitriptyliini valdavalt rahustava toimega ravimiks ja melipramiini patsienti aktiveerivaks ravimiks. See lähenemisviis pole otstarbetu ja seda on antidepressantide rühmitamisel kasutatud tänaseni. Näiteks võib tuua S. N. Mosolovi (1996) pakutud klassifikatsiooni, milles ravimid jagatakse kolme rühma: rahustava, aktiveeriva ja tasakaalustava toimega ravimid. Selle lähenemisviisi otstarbekus seisneb kliiniliste "sihtmärkide" tuvastamises konkreetse ravimi väljakirjutamiseks. AS. Avedisova (2005) sõnul on selline jaotus aga üsna vastuoluline, kuna see võimaldab ühte ja sama antidepressiivset toimet pidada olenevalt olukorrast terapeutiliseks või kõrvaltoimeks. Seega võib rahustavat ja sedatiivset toimet (ärevuse vähenemine, une paranemine) pidada mõnel patsiendil terapeutiliseks ja teistel kõrvaltoimeks (unisus, letargia, keskendumisvõime langus) ning aktiveerivat toimet võib pidada terapeutiliseks (suurenenud aktiivsus, asteeniliste ilmingute vähenemine) või kõrvaltoimeks (ärrituvus, sisemine pinge, ärevus). Lisaks ei erista see süstematiseerimine antidepressantide sedatiivset ja anksiolüütilist toimet. Samal ajal on paljudel uue põlvkonna antidepressantidel - SSRI-del, selektiivsetel serotoniini tagasihaarde stimulantidel - praktiliselt puuduvad sedatiivsed omadused, kuid neil on väljendunud anksiolüütiline toime.

Kahtlemata on kliiniliste andmete põhjal antidepressantide väljatöötamine ja süstematiseerimine kliinilise psühhiaatrias oluline suund. Tähelepanu köidab aga asjaolu, et peaaegu kõigi kasutatavate antidepressantide (esimese ja järgnevate põlvkondade) efektiivsus ei ületa 70%, mida on tänaseni korduvalt kinnitatud. See on ilmselt tingitud asjaolust, et depressioon on patogeneetiliselt heterogeenne seisund.

Viimastel aastatel on tehtud tööd antidepressantide määramise diferentseeritud näidustuste väljaselgitamiseks, võttes arvesse depressiivse seisundi erinevate komponentide patogeneetilisi tunnuseid. Seega on soovitatav alustada mittemelanhoolse depressiooni ravi SSRI-dega. Melanhoolse depressiooni registreerimisel on vaja kasutada kahekordse toimemehhanismiga ravimeid ehk TA-sid.

Psühhootilise depressiooni korral on vaja laiendada retseptori toimet ja määrata dopamiini ülekannet mõjutavaid aineid, st on vaja kombineerida antidepressante antipsühhootikumidega või kasutada dopamiini ülekannet mõjutavaid antidepressante. See lähenemine nõuab muidugi spetsiaalseid kliinilisi uuringuid selle efektiivsuse kontrollimiseks, kuid see tundub paljulubav kliinilise või isegi patogeneetilise klassifikatsiooni loomiseks.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Antidepressantide ärajätmine

Ravimi järsk katkestamine võib põhjustada võõrutusnähte, mida on kirjeldatud igat tüüpi antidepressantide puhul, kuid mis on eriti iseloomulikud SSRI-dele ja MAO-inhibiitoritele. Need sümptomid – agiteeritus, unehäired, suurenenud higistamine, seedetrakti ebamugavustunne ja peavalu – võivad püsida kuni 2 nädalat. Sellised sümptomid suurendavad varajase retsidiivi riski ja võivad negatiivselt mõjutada ravi. TA-ravi järsk katkestamine võib tundlikel patsientidel, eriti eakatel ja neuroloogiliste sümptomitega patsientidel, põhjustada koliinergilise sündroomi teket.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]