Antifosfolipiidide sündroom

Antifosfolipiidide sündroomi (APS) iseloomustab spetsiifiline kliiniliste ja laboratoorsete sümptomite kompleks, mis hõlmab venoosseid ja/või arteriaalseid tromboose, mitmesuguseid sünnitusabi patoloogiaid (peamiselt harjumuspärane raseduse katkemine), trombotsütopeeniat, samuti teisi neuroloogilisi, hematoloogilisi, naha- ja kardiovaskulaarseid sündroome, mille korral vereringes on antifosfolipiidide antikehad (aPL). aPL-ide hulka kuuluvad luupuse antikoagulant (LA) ja kardiolipiini antikehad (aCL), mis reageerivad negatiivselt laetud membraanfosfolipiidide või fosfolipiididega seonduvate valkude (beeta2-glükoproteiin-1, anneksiin V) antigeensete determinantidega.

APS esineb üksi või kombinatsioonis teiste autoimmuunhaigustega, eriti süsteemse erütematoosluupusega (SLE).

APS on defineeritud 2006. aastal Sydneys vastu võetud rahvusvahelise klassifikatsiooni konsensuskriteeriumide [ 1 ] alusel. See nõuab kliinilisi kriteeriume, nagu vaskulaarne (venoosne või arteriaalne) tromboos või haigestumus raseduse ajal, ja laboratoorset kriteeriumi, mis põhineb püsivate antifosfolipiidantikehade esinemisel kahel või enamal korral vähemalt 12-nädalase vahega. Laboratoorsetes kriteeriumides aktsepteeritud antifosfolipiidantikehade hulka kuuluvad luupuse antikoagulant (LAC), antikardiolipiin (aCL) ja anti-β2-glükoproteiin I (anti-β2 GPI) IgG ja IgM.

Epidemioloogia

APS-i aastane esinemissagedus oli 2,1 juhtu 100 000 inimese kohta, samas kui hinnanguline levimus oli 50 juhtu 100 000 elaniku kohta [ 2 ].

Ameerika autorite andmetel ulatub antifosfolipiidsündroomi esinemissagedus populatsioonis 5%-ni. Harjumuspärase raseduse katkemisega patsientide seas on antifosfolipiidsündroomi esinemissagedus 27–42%, teiste uurijate andmetel 30–35% ning ravimata jätmise korral täheldatakse embrüo/loote surma 85–90%-l fosfolipiidide vastaste autoantikehadega naistest. Sekundaarse antifosfolipiidsündroomi esinemissagedus naistel on 7–9 korda suurem kui meestel, mis on ilmselt seletatav naiste suurema eelsoodumusega süsteemsetele sidekoehaigustele.

Antifosfolipiidsündroomi ravi erakordne tähtsus seisneb selles, et haiguse peamine tüsistus on tromboos. Eriti oluline on, et:

• 22% antifosfolipiidsündroomiga naistest on esinenud tromboosi, 6,9% - ajuveresoonte tromboos;
• 24% kõigist trombootilistest tüsistustest tekib raseduse ja sünnitusjärgse perioodi jooksul.

Trombootiliste tüsistuste risk suureneb raseduse ajal ja sünnitusjärgsel perioodil, kuna hüpervoleemia taustal toimub vere hüübimispotentsiaali füsioloogiline suurenemine.

Põhjused antifosfolipiidide sündroom

Antifosfolipiidsündroom võib 40% juhtudest olla primaarne, kui autoimmuunhaiguse tunnuseid ei ole, või sekundaarne autoimmuunprotsesside, näiteks süsteemse erütematoosse luupuse (SLE) suhtes.[ 3 ]

Vaatamata APS-i tekkemehhanismide aktiivsele uurimisele on selle haiguse etioloogia endiselt ebaselge. On teada, et nakkustekitajad võivad mõnel juhul olla aPL-i tootmise käivitajateks. [ 4 ]

APL tiitrite suurenemist täheldatakse viirusinfektsioonide [C-hepatiidi viirus, HIV, tsütomegaloviirus, adenoviirus, vöötohatisviirus (Herpes zoster), punetised, leetrid jne], bakteriaalsete infektsioonide (tuberkuloos, stafülokokk- ja streptokokkinfektsioon, salmonelloos, klamüüdia), spirohetoosi (leptospiroos, süüfilis, borrelioos), parasiitinfektsioonide (malaaria, leišmanioos, toksoplasmoos) taustal.

Geneetilised riskifaktorid, näiteks hüübimisfaktorite mutatsioonid, suurendavad antifosfolipiidantikehadega seotud tromboosi riski. HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 ja C4 null-alleelide seost antifosfolipiidsündroomiga on kirjeldatud.[ 5 ] Pere- ja populatsiooniuuringud on näidanud, et aPL-i ja APS-i tekkeriski kõige tõenäolisemalt põhjustavad lookused on HLA-DR4, DR7, DR9, DR13, DR53, DQ6, DQ7 ja DQ8 ning eriti mitmes etnilises rühmas enim esindatud lookused näivad olevat HLA-DR4 ja HLA-DRw53.[ 6 ]

Üks esimesi antifosfolipiidsündroomi geneetilisi riskitegureid, mis avastati väljaspool HLA piirkonda, oli β2GPI geeni polümorfism. Hiljutine metaanalüüs [ 7 ] leidis seose β2GPI Val/Leu247 polümorfismi ja antifosfolipiidsündroomi vahel ning funktsionaalsed uuringud leidsid korrelatsiooni selle variandi ja β2GPI vastaste antikehade tootmise vahel. [ 8 ]

Teiste geenide hulka, mis võivad APS-i etioloogias rolli mängida, kuuluvad põletikulises reaktsioonis osalevad geenid, näiteks Toll-laadne retseptor 4 (TLR4) ja Toll-laadne retseptor 2 (TLR2) [ 9 ], [ 10 ], samuti trombotsüütide adhesioonis osalevad geenid, näiteks integriini subühik alfa 2 (GP Ia) ja integriini subühik beeta 3 (GP IIIa) [ 11 ], [ 12 ] patsientidel, kellel on esinenud trombootilisi sündmusi. Teiste geenide hulka kuuluvad vere hüübimiskaskaadis osalevad geenid, näiteks proteiin C retseptor (PROCR) ja Z-sõltuv valgu inhibiitor (ZPI) [ 13 ], [ 14 ].

22 uuringus leiti kokku 16 trombootilise PAPS-iga seotud geeni: PF4V1 (trombotsüütide faktor 4 variant 1), SELP (selektiin P), TLR2 (Toll-laadne retseptor 2), TLR4 (Toll-laadne retseptor 4), SERPINE1 (Serpin). perekonna liige E1), B2GP1 (beeta-2-glükoproteiin I), GP Ia (integriin alfa 2 subühik), GP1BA (trombotsüütide glükoproteiin Ib alfa subühik), F2R (hüübimisfaktor II retseptor), F2RL1 (hüübimisfaktor II retseptorilaadne retseptor 1), F2 (hüübimisfaktor II), TFPI (koefaktori raja inhibiitor), F3 (hüübimisfaktor III), VEGFA (vaskulaarne endoteeli kasvufaktor A), FLT1 (FMS-seotud türosiinkinaas 1) ja TNF (tuumorinekroosifaktor).[ 15 ],[ 16 ]

Pathogenesis

Patogenees põhineb venoossetel ja arteriaalsetel tromboosidel (mittepõletikulistel), mis võivad esineda veresoonte mis tahes osas.

Vaatamata antifosfolipiidsündroomi patogeneesi aktiivsele uurimisele jääb teadmata, kas ainuüksi aPL-i esinemine viib tromboosi tekkeni, miks tromboos ei avaldu mõnedel kõrgenenud aPL-i tiitriga patsientidel ja miks katastroofiline antifosfolipiidsündroom ei teki kõigil juhtudel. Esitatud kahefaktoriline hüpotees käsitleb aPL-i esinemist potentsiaalse tromboosi riskifaktorina, mis realiseerub teise trombofiilse faktori juuresolekul.

Trombofiilia esineb primaarseid (geneetiliselt määratud) ja sekundaarseid (omandatud, sümptomaatilisi) vorme, mis erinevad üksteisest etioloogia, hemostaasi häirete olemuse, tüsistuste ja prognoosi poolest, nõudes diferentseeritud lähenemist ennetamisele ja ravile, kuid esinevad sageli sarnaste kliiniliste ilmingutega.

Trombofiilia primaarsed (geneetiliselt määratud) ja omandatud variandid venoosse tromboosiga patsientidel

Primaarne (geneetiliselt määratud) trombofiilia: -

• polümorfism G1691A vere hüübimisfaktori V geenis (faktor V Leiden);
• protrombiini geeni (vere hüübimisfaktor II) polümorfism G20210A;
• homosügootne genotüüp 677TT metüleentetrahüdrofolaadi reduktaasi kodeerivas geenis;
• looduslike antikoagulantide [antitrombiin III (AT III), valgud C ja S] puudulikkus;
• kleepuvate trombotsüütide sündroom;
• hüperhomotsüsteineemia;
• hüübimisfaktori VIII aktiivsuse või hulga suurenemine;
• haruldased põhjused (düsfibrinogeemia, faktorite XII, XI, hepariini kofaktori II, plasminogeeni puudulikkus).

Omandatud seisundid:

• pahaloomulised kasvajad;
• kirurgilised sekkumised;
• trauma (eriti pikkade luude luumurrud);
• rasedus ja sünnitusjärgne periood;
• suukaudsete rasestumisvastaste vahendite võtmine, asendusravi menopausijärgsel perioodil;
• immobiliseerimine;
• müeloproliferatiivsed haigused (polütsüteemia vera, trombotsüteemia, müeloproliferatiivsed muutused, essentsiaalne trombotsüteemia);
• hüperhomotsüsteineemia;
• südame paispuudulikkus;
• nefrootiline sündroom (AT III kadu uriinis);
• hüperviskoossus;
• makroglobulineemia (Waldenströmi tõbi);
• müeloomihaigus;
• antifosfolipiidide sündroom;
• püsiv tsentraalne venoosne kateeter;
• põletikuline soolehaigus;
• rasvumine.

APS kui hematogeense trombofiilia variant (peamine kriteerium on venoosne tromboos) on hematogeense trombofiilia levinud vorm. Selle osakaal erineva lokalisatsiooniga flebotromboosi hulgas on 20–60%. APS-i tegelik levimus venoosse tromboosiga patsientide populatsioonis on aga ebaselge. Praegu on APS üldine meditsiiniline probleem, mille uurimine on juba ammu ulatunud kaugemale reumaatilistest haigustest, eriti süsteemsest erütematoosluupusest (SLE), mille puhul on seda autoimmuunse hematogeense trombofiilia vormi uuritud kõige põhjalikumalt. Kliiniliste ilmingute ettearvamatuse ja mitmekesisuse tõttu võib APS-i nimetada üheks salapärasemaks hematogeense trombofiilia vormiks sisehaiguste kliinikus.

APS-i trombootilisi seisundeid võivad põhjustada järgmised mehhanismid.

Füsioloogiliste antikoagulantide valkude C ja B, AT III aktiivsuse pärssimine (hepariinist sõltuva aktivatsiooni vähenemine), mis viib trombineemia tekkeni.

Fibrinolüüsi pärssimine:

• plasminogeeni aktivaatori inhibiitori (PA1) suurenemine;
• faktor XII-sõltuva fibrinolüüsi pärssimine/

Endoteelirakkude aktivatsioon või kahjustus:

• endoteelirakkude prokoagulandi aktiivsuse suurendamine;
• koefaktori ja adhesioonimolekulide suurenenud ekspressioon;
• prostatsükliini sünteesi vähenemine;
• von Willebrandi faktori tootmise suurendamine;
• trombomoduliini funktsionaalse aktiivsuse häire, endoteelirakkude apoptoosi indutseerimine.

Trombotsüütide aktiveerumine ja agregatsioon on põhjustatud aPL-i interaktsioonist trombotsüütide membraanipindade valgu-fosfolipiidkompleksidega, tromboksaani sünteesi suurenemisest ja trombotsüüte aktiveeriva faktori taseme tõusust.

Endoteelivastaste antikehade ja beeta-glükoproteiin-1 antikehade võime reageerida intravalvulaarsete kapillaaride ja pindmise endokardi endoteelirakkude membraani erinevate antigeenidega, põhjustades ventiilide histiotsütaarse-fibroplastilise infiltratsiooni, fokaalse fibroosi ja kaltsifikatsiooni ning ventiilide deformatsiooni.

APL-iga seotud loote kaotuse eksperimentaalses mudelis saadi andmeid, mis kinnitasid tuumorinekroosifaktor-α (TNF-α) suurt tähtsust selles.

Sümptomid antifosfolipiidide sündroom

APS-i kliinilised ilmingud [ 17 ]

Sagedased (>20% juhtudest)

• Venoosne trombemboolia.
• Trombotsütopeenia.
• Loote raseduse katkemine või kaotus.
• Südameatakk või mööduv isheemiline atakk.
• Migreen.
• Livedo võrk.

Harv (10–20% juhtudest)

• Südameklapihaigus.
• Preeklampsia või eklampsia.
• Enneaegne sünnitus.
• Hemolüütiline aneemia.
• Isheemiline südamehaigus.

Väga harv (<10% juhtudest)

• Epilepsia.
• Dementsus.
• Korea.
• Võrkkesta arteri oklusioon.
• Pulmonaalne hüpertensioon.
• Jala venoosne haavand.
• Gngren.
• Osteonekroos.
• Nefropaatia.
• Mesenteeriline isheemia.

<1% juhtudest

• Neerupealiste verejooks.
• Põikmüeliit.
• Budd-Chiari sündroom.
• Sneddoni sündroom.
• Respiratoorse distressi sündroom.
• Addisoni sündroom.
• Maksa regeneratiivne nodulaarne hüperplaasia.
• Osteonekroos.
• Naha nekroos.

Kuigi APS-i südamega seotud ilmingud ei kuulu selle haiguse diagnostiliste kriteeriumide hulka, jäävad südamekahjustused mittetrombootilise vaskulopaatia olulisteks ilminguteks ning võivad ulatuda asümptomaatilistest klapikahjustustest kuni eluohtliku müokardiinfarktini.

Antifosfolipiidsündroomi kardioloogilised ilmingud

Diagnoos	APS-i esinemissagedus, %
Klapipatoloogia Vegetatsioonid (pseudoinfektiivne endokardiit) Klapilehtede paksenemine, fibroos ja kaltsifikatsioon Klapi düsfunktsioon (tavaliselt puudulikkus)	- Rohkem kui 1 Rohkem kui 10 Rohkem kui 10
Müokardiinfarkt: pärgarterite suurte harude tromboos intramüokardiaalne tromboos restenoos pärast koronaararteri šunteerimist restenoos pärast perkutaanset transluminaalset koronaarangioplastikat	Rohkem kui 1 Rohkem kui 1
Vatsakeste süstoolse või diastoolse funktsiooni häire (krooniline isheemiline düsfunktsioon)	Rohkem kui 1
Südamesisese tromboosi	Vähem kui 1
Arteriaalne hüpertensioon	Rohkem kui 20
Pulmonaalne hüpertensioon	Rohkem kui 1

Arteriaalne hüpertensioon antifosfolipiidsündroomi korral

Antifosfolipiidsündroomi sagedane kliiniline tunnus (kuni 28-30%). Selle põhjuseks võib olla trombootilisest mikroangiopaatiast tingitud neerupealine isheemia, suurte neeruveresoonte tromboos, neeruinfarkt, kõhuaordi tromboos. Sageli on APS-i arteriaalne hüpertensioon labiilne, mõnel juhul stabiilne pahaloomuline kasvaja. Arstide jaoks on oluline arteriaalse hüpertensiooni kombinatsioon sellise iseloomuliku nahakahjustusega nagu retikulaarne livedo ja ajuveresoonte tromboos, mida nimetatakse Sneddoni sündroomiks.

Südameklappide kahjustusi esineb 30–80%-l nii SLE-ga kui ka primaarse APS-iga APS-iga patsientidest. Klapilihmade paksenemine (mitraalklapi piirkonnas) on positiivse aPL-iga patsientidel kõige levinum südamehaiguse ilming isegi veresoonte või sünnitusabi patoloogia puudumisel nii primaarse kui ka sekundaarse APS-i korral (SLE korral). Trikuspidaalklapi paksenemine esineb umbes 8% juhtudest. Arvatakse, et klapikahjustused on primaarse APS-i korral sagedasemad ja seotud aPL tiitriga. APS-i klapikahjustused sarnanevad SLE-ga: klapihmade paksenemine (üle 3 mm), asümmeetrilised sõlmelised moodustised klapi sulguri serval või aordiklappide mitraal- ja/või vatsakeste pinna kodade pinnal. Muutused võivad varieeruda väiksematest kuni suurte klapideformatsioonideni (palju harvem), millega kaasnevad südame astmahood ja raske vereringepuudulikkus, mis vajavad kirurgilist ravi. Hoolimata asjaolust, et südameklappide kahjustusi ei ole APS-i tänapäevaste diagnostiliste kriteeriumide loendis, on klapihäirete korral vajalik hoolikas meditsiiniline järelevalve, kuna aPL-i toimest tingitud esialgu olemasoleva hüperkoagulatsiooniga patsientidel on insultide ja mööduvate isheemiliste atakkide tekkimise tõenäosus märkimisväärne.

Oluliseks märgiks peetakse südame mitraal- ja aordiklappide kaltsifikatsiooni, mida peetakse koronaararterite aterosklerootiliste kahjustuste markeriks ja võimsaks ennustajaks.

Koronaararterite trombootiline või aterosklerootiline oklusioon

APS-i korral tekkiva koronaararterite haiguse aluseks on arteriaalne tromboos, mis võib kaasneda koronaararterite ateroskleroosiga või, mis kõige huvitavam, olla trombootilise vaskulopaatia ilming põletikulise või aterosklerootilise veresoone seina haiguse puudumisel. Müokardiinfarkti esinemissagedus primaarse APS-i korral on üsna madal, samas kui sekundaarse APS-i korral ületab perifeersete arterite ja koronaararterite ateroskleroosi levimus populatsiooni oma. APS-i diagnostika tuleks läbi viia noortel patsientidel, kellel on koronaarpatoloogia või müokardiinfarkt, eriti koronaararterite haiguse objektiivsete riskitegurite puudumisel.

Süstoolne ja/või diastoolne düsfunktsioon

Uuringuid on vähe ja tegelik levimus on teadmata. On teateid, et PAFS-i korral on vasaku või parema vatsakese diastoolne funktsioon rohkem häiritud, samas kui SLE korral on häiritud vasaku vatsakese süstoolne funktsioon. Teadlased pakuvad välja, et süstoolse ja diastoolse düsfunktsiooni aluseks on krooniline isheemiline kardiomüopaatia trombootilise vaskulopaatia taustal.

Pulmonaalne hüpertensioon tekib venoosse tromboosiga patsientidel sageli seoses kopsuarteri trombembooliaga ning viib sageli parema vatsakese puudulikkuse ja kopsuhaiguseni. Eripäraks on APS-iga patsientidel kalduvus korduvatele trombemboolia tüsistustele. Primaarse pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel tuleks lisaks geneetiliselt määratud trombofiilia markerite määramisele teha ka APS-i skriining, kuna on võimalik tromboos mikrotsirkulatsiooni piirkonnas.

Südamesisesed trombid võivad moodustuda ükskõik millises südamekambris ja kliiniliselt jäljendada südamekasvajaid (müksoomi).

Vormid

Eristatakse järgmisi antifosfolipiidsündroomi vorme:

Primaarne APS kui iseseisev haigus, mis kestab pikka aega ilma teiste domineerivate patoloogiate tunnusteta. See diagnoos nõuab arstilt teatud tähelepanelikkust, kuna primaarne APS võib aja jooksul muutuda SLE-ks.

Teisene APS, mis tekib SLE või mõne muu haiguse raames.

Katastroofiline APS, mida iseloomustab laialt levinud tromboos, mis viib mitme organi puudulikkuseni, dissemineerunud intravaskulaarse koagulatsiooni sündroom (DIC-sündroom).

Tüsistused ja tagajärjed

Katastroofiline antifosfolipiidsündroom (CAPS) on antifosfolipiidsündroomi (APS) haruldane ja potentsiaalselt eluohtlik tüsistus, mis vajab erakorralist ravi. See seisund esineb vähem kui 1%-l APS-iga inimestest. [ 18 ]

Diagnostika antifosfolipiidide sündroom

2006. aastal vaadati antifosfolipiidsündroomi diagnostilised kriteeriumid üle.[ 19 ]

Kliinilised kriteeriumid

Vaskulaarne tromboos

• Üks (või mitu) kliinilist episoodi arteriaalsest, venoossest või väikeste veresoonte tromboosist mis tahes koes või organis. Tromboos peab olema dokumenteeritud (angiograafiline, Doppler- või patoloogiline), välja arvatud pindmised tromboosid. Esitada tuleb patoloogiline kinnitus ilma veresoone seina olulise põletikuta.
• Raseduse patoloogia
  • Üks või mitu morfoloogiliselt normaalse loote emakasisese surma juhtu pärast 10. rasedusnädalat (loote normaalne morfoloogia dokumenteeritakse ultraheli või loote otsese uuringu abil).
  • Üks või mitu morfoloogiliselt normaalse loote enneaegse sünnituse juhtu enne 34. rasedusnädalat raske preeklampsia ehk eklampsia või raske platsenta puudulikkuse tõttu.
  • Kolm või enam järjestikust spontaanset aborti enne 10. rasedusnädalat (välja arvatud emaka anatoomilised defektid, hormonaalsed häired, ema või isa kromosomaalsed kõrvalekalded).

Laboratoorsed kriteeriumid

• IgG ja/või IgM isotüüpide kardiolipiini vastased antikehad, mis on määratud seerumis keskmise või kõrge tiitriga vähemalt 2 korda 12 nädala jooksul, kasutades standardiseeritud ensüümimmunoanalüüsi,
• Beeta2-glükoproteiin-1 IgG isotüüpide ja/või IgM isotüüpide vastased antikehad, mis on määratud seerumis keskmises või kõrges tiitris vähemalt kaks korda 12 nädala jooksul, kasutades standardiseeritud ensüümimmunoanalüüsi.
• Luupusevastase antikoagulandi esinemine plasmas kahes või enamas vähemalt 12-nädalase vahega uuringus vastavalt Rahvusvahelise Tromboosi ja Hemostaasi Ühingu (LA/fosfolipiididest sõltuvate antikehade uurimisrühma) suunistele:
• hüübimisaja pikenemine fosfolipiididest sõltuvates hüübimistestides (APTT, kaoliini hüübimisaeg, protrombiiniaeg, testid Russelli rästiku mürgiga, teksariiniaeg);
• doonorplasmaga segamisel sõeluuringute suurenenud hüübimisaja korrektsiooni puudumine;
• sõeluuringute hüübimisaja pikenemise lühendamine või korrigeerimine fosfolipiidide lisamisega;
• teiste koagulopaatiate, näiteks VIII faktori inhibiitori või hepariini (mis pikendavad fosfolipiididest sõltuvaid koagulatsiooniteste) välistamine.

Kindlat APS-i diagnoositakse ühe kliinilise või laboratoorse kriteeriumi olemasolul. Kui aPL avastatakse ilma kliiniliste ilmingute või kliiniliste tunnusteta ilma laboratoorse kinnituseta vähem kui 12 nädala või rohkem kui 5 aasta jooksul, tuleks APS-i diagnoosi kahtluse alla seada. APS-i "seronegatiivse variandi" kontseptsiooni arutavad mitmed teadlased, kuid see termin ei ole üldiselt aktsepteeritud. [ 20 ]

Kaasasündinud (hüübimisfaktorit V, metüleentetrahüdrofolaatreduktaasi, protrombiini, plasminogeeni jne kodeerivate geenide polümorfism) ja omandatud tromboosi riskifaktorite diagnoosimine ei välista antifosfolipiidsündroomi tekkimise võimalust.

Sõltuvalt teatud APL-i esinemisest võib APS-i patsiendid jagada järgmistesse rühmadesse:

• I kategooria – positiivsus rohkem kui ühe laborimarkeri suhtes (mis tahes kombinatsioonis);
• IIa kategooria - ainult BA-positiivne;
• IIb kategooria – ainult aCL-positiivne;
• IIc kategooria – positiivne ainult beeta1-glükoproteiin-1 antikehade suhtes.

Patsientide küsitlemisel on soovitatav selgitada tromboosi ja sünnitusabi patoloogia esinemist lähisugulastel, omandatud tromboosi riskifaktorite (trauma, operatsioon, pikaajalised lennud, hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite võtmine jne) olemasolu või puudumist ning välja selgitada sünnitusabi anamnees. APS-i tekkeriski tõttu on vaja olla eriti valvas noorte ja keskealiste patsientide suhtes, kellel tekkisid trombemboolsed tüsistused võimalike omandatud tromboosi riskifaktorite puudumisel ja kellel oli kalduvus retsidiivile.

Füüsiline läbivaatus

Arvestades kliinilise pildi mitmekesisust, peaks patsiendi läbivaatus olema suunatud erinevate organite ja süsteemide isheemia või tromboosiga seotud haiguse tunnuste diagnoosimisele ning APS-i tekkele kaasa aidanud põhihaiguse otsimisele.

Antifosfolipiidsündroomi peamised ja sagedasemad (20–30%) kliinilised sümptomid on jäsemete süvaveenitromboos, raseduse algstaadiumis spontaansed abordid, trombotsütopeenia, retikulaarne li ja velo, migreen, äge tserebrovaskulaarne õnnetus ja mööduvad isheemilised atakid, kopsuemboolia, raseduse lõpus spontaansed abordid, südameklappide paksenemine või düsfunktsioon, hemolüütiline aneemia. Reumatoloogia Uurimisinstituudi andmetel esineb üle 1% sagedusega järgmisi haigusi: preeklampsia, eklampsia, epilepsia, jalahaavandid, mööduv pimedus, müokardiinfarkt, alajäsemete arterite tromboos, ülajäsemete veenide tromboos, pseudovaskuliidi kahjustused, sõrmede ja varvaste gangreen, kardiomüopaatia, stenokardia, ventiilide vegetatsioon, neerukahjustus, multiinfarktne dementsus, nahanekroos, luu avaskulaarne nekroos, pulmonaalne hüpertensioon, rangluualuse veeni tromboos, äge entsefalopaatia, restenoos pärast aortokoronaarset šunteerimist (CABG), seedetrakti kahjustus (söögitoru ja soole isheemia), võrkkesta arterite tromboos, põrnainfarkt, kopsu mikrotromboos, nägemisnärvi neuropaatia. Haruldasemate antifosfolipiidsündroomi ilmingute hulka kuuluvad mööduv amneesia, ajuveenide tromboos, ajuataksia, südamesisese tromboos, pankrease infarkt, Addisoni tõbi, maksakahjustus (Budd-Chiari sündroom), võrkkesta veenide tromboos, küünevalli hemorraagia ja sünnitusjärgne kardiopulmonaalne sündroom.

APS-i laboratoorne diagnostika (International Preliminary Criteria for the Classification of APS, Sydney, 2005) põhineb luupusantikoagulandi tuvastamisel ja aPL tiitrite määramisel. Paralleelselt tehakse sõeluuringuid test- ja normaalse plasmaga (APTT, kaoliinplasma hüübimisaeg, test lahjendatud Russelli rästiku mürgiga, protrombiiniaeg lahjendatud tromboplastiiniga), kinnitavaid teste test- ja normaalse plasma seguga (püsiv hüpokoagulatsioon vastavalt sõeluuringute testidele) ning testplasmaga, milles on liiga palju kompenseerivaid fosfolipiide (hüübimisaja normaliseerumine vastavalt sõeluuringute testidele).

Praegu ei ole tõestatud seost beeta2-glükoproteiin-1 kompleksi ja kofaktorvalkude (fosfatidüülseriin, fosfatidüülinositool, fosfatidüületanoolamiin, fosfatidüülkoliin, protrombiin jne) vastaste antikehade koguhulkade väärtuste ja APS-i tekke vahel. Kliiniliselt oluliseks peetakse IgG ja IgM klassi ACL-i ning IgG ja IgM klassi beeta2-glükoproteiin-1 antikehade mõõdukat ja olulist suurenemist, mis on määratud kahe mõõtmisega vähemalt 6-nädalase intervalliga (neid peetakse APS-i laboratoorseteks kriteeriumiteks).

APS-iga patsientidel on soovitatav määrata homotsüsteiini taset, mis on ateroskleroosi ja tromboosi (korduv veenitromboos, insult, müokardiinfarkt, unearteri haigus) tekke sõltumatu riskitegur. Samuti on võimalik uurida geneetiliselt määratud ja muude omandatud trombofiiliate esinemist, et teha kindlaks tromboosi ja selle kordumise risk.

Instrumentaalsed meetodid hõlmavad järgmist:

• Veresoonte ultraheli-Doppler-skaneerimine ja venograafia: kasutatakse venoosse ja arteriaalse tromboosi paikseks diagnoosimiseks;
• Doppler-ehhokardiograafia: võimaldab diagnoosida klappide muutusi nii APS-i kui ka SLE (Libman-Sachsi endokardiit) korral, südamesiseseid trombe, pulmonaalhüpertensiooni esinemist ja astet. Oluline erinevus klapikahjustuse ja reumaatilise valvuliidi vahel on klapilehe paksenemine APS-i korral, mis ulatub lehe keskosa ja alumiseni. Akordide kahjustus APS-i korral on äärmiselt mitteiseloomulik;
• radioisotoop-kopsu stsintigraafia ja angiopulmonograafiline uuring: kopsuemboolia kontrollimine ja trombolüütilise ravi vajaduse kindlaksmääramine;
• EKG, 24-tunnine Holteri monitooring (müokardi isheemia kinnitus), vererõhu jälgimine;
• südamekateetri ja koronaarangiograafia: näidustatud patsientidele koronaarverevoolu seisundi hindamiseks, samuti koronaararterite aterosklerootiliste kahjustuste esinemise hindamiseks;
• Südame ja suurte veresoonte magnetresonantstomograafia: hädavajalik meetod südamesisese tromboosi ja südamekasvajate (müksoomi) eristamiseks. Mõnel juhul võib see olla alternatiivseks meetodiks müokardi elujõulisuse ja perfusiooni uurimiseks;
• Südame kompuutertomograafia, multispiraal- ja elektronkiiretomograafia: pärgarterite lupjumise diagnoosimine ja kvantitatiivne hindamine koronaarateroskleroosi markerina, samuti trombid südamekambrites.

Ravi antifosfolipiidide sündroom

Antifosfolipiidsündroomi (APS) ravi eesmärk on vähendada uute verehüüvete tekkimise riski. [ 21 ]

Antifosfolipiidsündroomi arengumehhanismide heterogeensuse tõttu puuduvad praegu trombootiliste tüsistuste ravi ja ennetamise ühtsed rahvusvahelised standardid, mis määravad peamiselt selle hematogeense trombofiilia vormi prognoosi.

Kuna APS-i areng põhineb kapillaaridest suurtesse veresoontesse levival trombootilisel vaskulopaatial, mis avaldub tromboosidena ja millel on suur retsidiivirisk, peaksid kõik APS-iga patsiendid, eriti kardiovaskulaarse kahjustuse tunnustega, isegi omandatud tromboosi riskifaktorite puudumisel, läbima antifosfolipiidsündroomi profülaktilise antikoagulantravi. APS-i tekke korral SLE-ga patsientidel kasutatakse ravis koos antikoagulatiivse toimega glükokortikoide ja tsütostaatilisi ravimeid. Pikaajalisel glükokortikoididega ravil on aga prokoagulantne toime, st see suurendab tromboosiriski.

Praegu soovitab enamik autoreid APS-i põhjustatud klapipatoloogiaga patsientidel kliiniliste sümptomite puudumisel määrata trombotsüütidevastast ravi - väikeseid atsetüülsalitsüülhappe annuseid. Tromboemboolsete tüsistuste korral patsientidel, kellel on klapistruktuuride kahjustus, intrakardiaalsed tromboosid, pulmonaalne hüpertensioon, vasaku vatsakese süstoolse või diastoolse funktsiooni häired, on stabiilse hüpokoagulatsiooni tekitamiseks vaja aktiivsemaid meetmeid. Seda saab saavutada K-vitamiini antagonistide pikaajalise manustamisega. Hematogeense trombofiilia kombineeritud vormide (APS + geneetiliselt määratud) ja omandatud tromboosi riskifaktorite esinemisel võib profülaktiline antikoagulantravi olla määramata aja jooksul, sageli eluaegne.

Profülaktilise antikoagulantravi peamine ravim on varfariin, kumariini derivaat. Varfariini annus valitakse individuaalselt, nagu ka teiste hematogeensete trombofiiliate puhul, sõltuvalt standardiseeritud INR-ist, mis määratakse protrombiiniaja abil, võttes arvesse kasutatava tromboplastiini tundlikkust. Ägeda tromboosi korral määratakse varfariin samaaegselt hepariiniga minimaalses annuses, kuni INR saavutab 2,0 üks päev enne hepariini ärajätmist. Seejärel on APS-i optimaalsed INR-i väärtused 2,0–3,0 täiendavate tromboosi riskitegurite puudumisel ja 2,5–3,5 – suure korduva tromboosi riski korral (omandatud ja pärilike tromboosi riskitegurite olemasolu). Varfariini pikaajalise kasutamise peamine probleem on hemorraagiliste tüsistuste oht, mis mõnel juhul nõuavad selle ravimi annuse kohandamist või selle ärajätmist. Samuti võib APS-i korral suureneda varfariinnekroosi (tagasilöögi tromboos kumariini kasutamise alustamise 3.–8. päeval) risk, mis põhineb väikeste nahaveresoonte tromboosil. See raske tüsistus süveneb patsientidel, kellel on esialgu häiritud looduslike antikoagulantide - valkude C ja S - aktiivsus, eriti V Leideni polümorfismi tõttu, mis aitas kaasa hüübimisfaktori V resistentsusele aktiveeritud valgu suhtes, mis rõhutab taas vajadust sihipärase testimise järele teiste trombofiilia variantide suhtes APS-iga patsientidel. Ülaltoodud trombofiilia kombinatsioonide avastamise korral on eelistatav keskenduda madalmolekulaarsete hepariinide (LMWH) manustamisele.

LMWH peamine eristav tunnus on alla 5400 Da molekulmassiga fraktsioonide domineerimine ja tavapärases (fraktsioneerimata) hepariinis esinevate suurmolekulaarsete komponentide peaaegu täielik puudumine. LMWH inhibeerib peamiselt faktorit Xa (anti-Xa aktiivsus), mitte trombiini (anti-IIa aktiivsus), mistõttu antitrombootiline toime on tingitud nõrgast hüübimisaktiivsusest. Nende ravimite see omadus võimaldab kasutada annuseid, mis ennetavad tõhusalt venoosset tromboosi ja trombemboolseid tüsistusi minimaalse hüpokoagulatsiooniga (piirav tegur venoosse tromboosiga patsientide pikaajalisel ravil).

Kõrge biosaadavus (umbes 90%) ja antitrombootilise toime keskmine kestus pärast ühekordset süsti (umbes 24 tundi) võimaldavad piirata ühte või kahte süsti päevas ja hõlbustavad LMWH kasutamist patsientidel, kes vajavad pikaajalist tromboosi ennetamist. LMWH oluliselt madalam afiinsus trombotsüütide antihepariinifaktori suhtes määrab nende vähem väljendunud võime põhjustada sellist tõsist tüsistust nagu hepariinist põhjustatud trombootiline trombotsütopeenia.

• I tüüpi hepariinist põhjustatud trombootiline trombotsütopeenia (trombotsüütide arvu vähenemine mitte rohkem kui 20%) tekib esimestel tundidel või päevadel pärast hepariinide manustamist, on tavaliselt asümptomaatiline ja ei ole edasise ravi vastunäidustuseks.
• II tüüpi hepariinist põhjustatud trombootiline trombotsütopeenia on tõsine tüsistus, mille põhjustab immuunreaktsioon hepariini manustamisele, mis esineb tõsiste hemorraagiliste tüsistustega, mis nõuavad hepariinide viivitamatut katkestamist ja üleminekut kaudsetele antikoagulantidele.

Nagu tavalised hepariinid, ei suuda ka LMWH platsentat lootele tungida ja see võimaldab neid raseduse ajal kasutada tromboosi ennetamiseks ja raviks rasedatel naistel gestoosi, geneetiliselt määratud trombofiiliaga naiste raseduse katkemise ja APS-i kompleksravis.

Alternatiivsed ravimeetodid

Lisaks antikoagulantravile on kirjeldatud mitmeid alternatiivseid ravimeetodeid, näiteks statiine ja hüdroksüklorokiini (HQ). HQ-l on mõningaid in vitro toimeid, mis võivad aidata APS-i ravis, näiteks vere viskoossuse ja trombotsüütide agregatsiooni vähendamine. Lisaks võib sellel olla immunoloogiline toime, näiteks rakusisese Toll-tüüpi retseptori (TLR) aktivatsiooni pärssimine ning IL-1, IL-2, IL-6 ja TNF-α tootmise vähendamine. [ 22 ] Lisaks vähendab HQ endosomaalse NADPH oksüdaas 2 (NOX2) aktivatsiooni ja ekspressiooni inimese nabanööri veeni endoteelirakkudes (HUVEC), mida stimuleeritakse TNFα või preeklampsiaga naiste seerumiga. Lõpuks hoiab see ära zonula occludens 1 (ZO-1) valgu kadu, vähendades seeläbi TNFα või preeklampsia seerumi poolt indutseeritud HUVEC-i monokihi suurenenud läbilaskvust. [ 23 ], [ 24 ]

Aminokinoliinravimitel on lisaks põletikuvastasele toimele, immunomoduleerivatele ja antiproliferatiivsetele omadustele ka antitrombootiline ja hüpolipideemiline toime, mis on oluline APS-i ravis nii SLE kui ka primaarse variandi korral. Aminokinoliinravimite võtmise taustal väheneb SLE ägenemiste ja haiguse aktiivsuse sagedus. Hüdroksüklorokiini (plaquenil) määratakse annuses 200–400 mg päevas, maksa- ja neerufunktsiooni häirete korral tuleb annust vähendada. Hüdroksüklorokiini kõige olulisemad kõrvaltoimed on seotud nägemiskahjustusega; akommodatsiooni- või konvergentsihäired, diploopia, ravimi ladestumine sarvkesta, toksiline võrkkesta kahjustus. Pärast ravi alustamist on vajalik oftalmoloogiline jälgimine iga 3 kuu tagant. Lisaks tuleb jälgimiseks teha üks kord kuus kliinilisi ja biokeemilisi vereanalüüse.

Bioloogilised ained on leidnud oma koha ka SLE ravis. Ravim rituksimab (kimäärsed monoklonaalsed antikehad B-rakkude CD20 antigeeni vastu), mida varem kasutati lümfoomide ja reumatoidartriidi raviks, osutus samuti efektiivseks katastroofilise APS-i korral SLE kõrge aktiivsusega patsientidel.

APS-iga patsientidel arteriaalse hüpertensiooni ja vereringepuudulikkuse raviks valitud ravimid on AKE inhibiitorid ja angiotensiini retseptori blokaatorid.