Arteriaalse hüpertensiooniga patsientide ravi iseärasused koos suhkurtõvega

Arteriaalse hüpertensiooni (AH) ja II tüüpi suhkurtõve (T2DM) vaheline seos on ulatuslike epidemioloogiliste ja populatsiooniuuringute tulemuste põhjal juba ammu kindlaks tehtud. Arteriaalse hüpertensiooniga koos II tüüpi suhkurtõvega patsientide arv on viimastel aastatel pidevalt suurenenud, suurendades nii makro- kui ka mikrovaskulaarsete tüsistuste tekkeriski, mis järk-järgult halvendab nende prognoosi. Seetõttu on mitmepoolne lähenemisviis arteriaalse hüpertensiooni ja II tüüpi suhkurtõvega patsientide ravi taktika vastuoluliste küsimuste hindamisele ja nende lahendamise viiside kindlaksmääramisele teaduslikult põhjendatud argumentide ja faktide põhjal kiireloomuline kliiniline ülesanne.

Hüpertensiooni ja II tüüpi suhkurtõve vahelist seost on kirjeldatud nii meestel kui naistel igas vanuserühmas. See seos on osaliselt tingitud ülekaalust ja rasvumisest, mis on mõlema seisundi puhul levinud. Hüpertensiooni levimus II tüüpi suhkurtõvega patsientidel on kolm korda suurem kui diabeeti mitte põdevatel patsientidel. See seos võib olla tingitud selliste tegurite koosmõjust nagu insuliiniresistentsus (IR), reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) pikaajaline aktivatsioon ja sümpaatiline närvisüsteem. Suurenenud vistseraalse rasvkoe ja südame ja neerude adaptiivsete muutuste häirete vahelist seost IR-ga patsientidel on nimetatud kardiorenaalseks metaboolseks sündroomiks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Insuliiniresistentsuse roll arteriaalse hüpertensiooni ja II tüüpi diabeedi patogeneesis

Insuliin on anaboolne hormoon, mis soodustab glükoosi kasutamist maksas, lihastes ja rasvkoes, samuti selle talletamist glükogeenina maksas ja lihastes. Lisaks pärsib insuliin glükoosi ja väga madala tihedusega lipoproteiinide moodustumist maksas. Insuliiniresistentsust iseloomustab insuliinile signaaliülekande halvenemine skeletilihastes, maksas ja rasvkoes. Geneetiline eelsoodumus, ülekaal (eriti tsentraalne rasvumine) ja vähene füüsiline aktiivsus aitavad kaasa insuliiniresistentsuse tekkele. Omakorda põhjustab insuliiniresistentsus piisava beetarakkude vastuse puudumisel hüperglükeemiat, kaugelearenenud glükatsiooni lõpp-produktide suurenenud teket, vabade rasvhapete sisalduse suurenemist ja lipoproteiinide düsfunktsiooni.

Need muutused põhjustavad adhesioonimolekulide suurenenud ekspressiooni ja lämmastikoksiidi (NO) biosaadavuse vähenemist endoteelirakkudes, samuti suurenenud põletikku, migratsiooni ja silelihasrakkude proliferatsiooni. Vabade rasvhapete kõrge tase avaldab samuti negatiivset mõju, soodustades oksüdatiivse stressi suurenemist ja NO biosaadavuse vähenemist endoteelirakkudes, mis vähendab endoteelist sõltuvat vasorelaksatsiooni ja soodustab veresoonte jäikust.

Insuliiniresistentsus on seotud ka RAAS-i ja sümpaatilise närvisüsteemi suurenenud aktiveerimisega. Angiotensiin II ja aldosterooni taseme tõus omakorda aitab kaasa insuliini süsteemse metaboolse toime halvenemisele, mis viib endoteeli düsfunktsiooni ja müokardi düsfunktsiooni tekkeni. Need kaks tegurit, NO biosaadavuse vähenemine ja RAAS-i aktiveerimine, põhjustavad naatriumi reabsorptsiooni ja veresoonte remodelleerumist, aidates kaasa arteriaalse hüpertensiooni tekkele II tüüpi diabeedi korral. Lisaks vähendab oksüdeeritud madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) kogunemine arteriseina arteriaalset elastsust ja suurendab perifeerset veresoonte resistentsust.

On näidatud, et mittefarmakoloogilised ja farmakoloogilised strateegiad, mille eesmärk on parandada insuliini sekretsiooni ja metaboolset signaaliülekannet, vähendavad ka endoteeli düsfunktsiooni ja alandavad vererõhku.

Arteriaalse hüpertensiooni ja II tüüpi suhkurtõvega patsientide ravis saavutatavad sihtnäitajad

Arvukate uuringute tulemuste põhjal on Ameerika Diabeediühing ja Ameerika Kliiniliste Endokrinoloogide Ühing II tüüpi diabeediga patsientidel kardiovaskulaarsete tüsistuste riski minimeerimiseks määratlenud kardiovaskulaarse riski peamiste tegurite näitajate sihttasemed. Seega on soovitatav vererõhu sihttase alla 130/80 mm Hg, LDL-kolesterooli (C) tase alla 100 mg/dl, kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL) C tase üle 40 mg/dl ja triglütseriidide tase alla 150 mg/dl.

Euroopa Kardioloogiaselts ja Euroopa Diabeediuuringute Assotsiatsioon esitasid soovitused "Prediabetes, diabetes mellitus ja südame-veresoonkonna haigused", milles toodi välja peamiste südame-veresoonkonna riskitegurite näitajate sihttasemed. Selle patsientide kategooria vererõhu sihttasemeks määrati alla 130/80 mm Hg ja kroonilise neerupuudulikkuse või proteinuuria (rohkem kui 1 g valku 24 tunni jooksul) korral alla 125/75 mm Hg. II tüüpi diabeedi ja südame-veresoonkonna haigustega patsientidel soovitati hoida üldkolesterooli tase alla 4,5 mmol/l, LDL-kolesterooli alla 1,8 mmol/l, HDL-kolesterooli meestel üle 1 mmol/l, naistel üle 1,2 mmol/l, triglütseriidide taset alla 1,7 mmol/l ning üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhet alla 3,0. Soovitati ranget suitsetamisest loobumist. Rasvumise astme osas valiti kehamassiindeks alla 25 kg/m2 või kaalulangus 10% esialgsest kehakaalust aastas ning vööümbermõõt vastavalt 80 cm Euroopa naistel ja 94 cm Euroopa meestel. Glükeeritud hemoglobiini HbAlc sihttasemeks soovitati alla 6,5%, tühja kõhuga plasma glükoosisisalduse alla 6 mmol/l ja söögijärgse plasma glükoosisisalduse alla 7,5 mmol/l.

Antihüpertensiivsete ravimite efektiivsus II tüüpi diabeediga patsientidel

Üks esimesi kliinilisi uuringuid, mis andis teavet optimaalse lävi- ja sihtvererõhktõve kohta II tüüpi suhkurtõvega patsientidele antihüpertensiivse ravi määramisel, oli Pretereaxi ja Diamicroni MR kontrollitud hindamise uuring (ADVANCE), mis näitas, et diastoolse vererõhu (DBP) langus 77-lt 74,8 mm Hg-ni ja süstoolse vererõhu (SBP) langus 140,3-lt 134,7 mm Hg-ni annab usaldusväärse vähenemise üldise suremuse riskis 14%, suurte vaskulaarsete tüsistuste riskis 9%, kardiovaskulaarsete sündmuste riskis 14% ja neerukomplikatsioonide riskis 21%. Selle uuringu tulemuste põhjal jõuti järeldusele, et täiendav vererõhu langus koos intensiivse glükoosikontrolliga avaldab iseseisvat positiivset mõju ning kombineerituna vähendavad need oluliselt kardiovaskulaarset suremust ja parandavad neerufunktsiooni.

Käimasolevas Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint uuringus (ONTARGET) kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsientidel ei olnud müokardiinfarkti risk seotud süstoolse vererõhu muutustega ega muutunud nende poolt, samas kui insuldi risk suurenes järk-järgult süstoolse vererõhu tõustes ja vähenes süstoolse vererõhu languses. Patsientidel, kelle süstoolne algväärtus oli <130 mmHg, suurenes kardiovaskulaarne suremus süstoolse vererõhu edasise languse korral. Seetõttu määratakse kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsientidel süstoolse vererõhu langetamise alla 130 mmHg kasu insuldi vähenemise järgi, samas kui müokardiinfarkti esinemissagedus jääb samaks ja kardiovaskulaarne suremus jääb samaks või suureneb.

Kliinilises uuringus ACCORD BP (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure) saadi uusi andmeid erinevate süstoolse vererõhu sihttasemete olulisuse kohta II tüüpi diabeedi ja südame-veresoonkonna haigustega patsientidel, milles hinnati hüpoteesi: kas süstoolse vererõhu langus alla 120 mm Hg võib II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel on kõrge kardiovaskulaarsete sündmuste risk, vähendada kardiovaskulaarsete sündmuste riski rohkem kui süstoolse vererõhu langus alla 140 mm Hg. Kardiovaskulaarsete sündmuste hindamine ei näidanud aga rühmade vahel olulisi erinevusi esmase tulemusnäitaja (mittefataalne infarkt, insult, kardiovaskulaarne surm) osas, samuti üldise ja kardiovaskulaarse suremuse riski, koronaarsündmuste ja revaskularisatsiooni vajaduse ning kroonilise südamepuudulikkuse (CHF) tekke vähendamisel.

Intensiivse vererõhu kontrollrühmas täheldati kõigi insultide ja mittefataalsete insultide riski vähenemist. Samal ajal kaasnes süstoolse vererõhu langusega alla 120 mm Hg oluliselt suurem kõrvaltoimete sagedus (hüpotensiivsed reaktsioonid, bradükardia, hüperkaleemia, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemise episoodid, makroalbuminuuria suurenemine). Seega süstoolse vererõhu langetamisel 120 mm Hg-ni ja alla selle ei ole kardiovaskulaarsete sündmuste riski vähendamisel mingit kasu ja on isegi kalduvus selle suurenemisele (välja arvatud insultide puhul).

Rahvusvaheline Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) uuring näitas, et intensiivne vererõhu kontroll oli seotud suurenenud suremusega võrreldes tavapärase raviga II tüüpi diabeedi ja südame isheemiatõvega (CAD) patsientidel. Patsientidel, kelle süstoolne vererõhk oli 130–140 mmHg, oli kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedus väiksem kui patsientidel, kelle süstoolne vererõhk oli üle 140 mmHg (12,6% vs 19,8%). Süstolilise vererõhu langetamine alla 130 mmHg ei vähendanud oluliselt kardiovaskulaarsete sündmuste riski, samas kui pikaajaline langus suurendas üldise suremuse riski. Samal ajal on süstoolne vererõhk alla 115 mmHg seotud üldise suremuse riski suurenemisega isegi lühiajalise languse korral.

Hoolimata asjaolust, et esitatud uuringud on saanud uusi andmeid erinevate vererõhutasemete olulisuse kohta, jääb II tüüpi diabeediga patsientide vererõhu sihttasemete muutmise soovituste läbivaatamise küsimus lahtiseks.

Kõik kehtivad juhised soovitavad II tüüpi diabeediga patsientidel vererõhu sihttaset alla 130/80 mmHg. ACCORD ja ONTARGET uuringutes ei leitud vererõhu langetamisel alla 130/80 mmHg kardiovaskulaarsete tulemusnäitajate osas mingit kasu, välja arvatud insuldi vähendamine. INVEST uuringus ei seostatud süstoolse vererõhu langetamist alla 130 mmHg ka paremate kardiovaskulaarsete tulemusnäitajatega võrreldes süstoolse vererõhu langetamisega alla 139 mmHg. Nende uuringute analüüs näitab, et vererõhu langetamise kasu kardiovaskulaarse riski vähendamisel kaob süstoolse vererõhu langetamisel alla 130 mmHg. Lisaks suureneb kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedus süstoolse vererõhu korral alla 120 mmHg, nn J-kõvera efekt. Pealegi esines see efekt INVEST ja ONTARGET uuringutes süstoolse vererõhu langetamisel alla 130 mmHg. Art. üle 50-aastastel patsientidel, kellel on pikaajaline hüpertensioon ja südame isheemiatõbi.

Praegused andmed näitavad, et II tüüpi diabeediga patsientidel on vererõhu sihtväärtused 130/80 mmHg mõistlikud ja kliinilises praktikas saavutatavad. Need vererõhu tasemed vähendavad insuldi esinemissagedust, mis on II tüüpi diabeediga patsientidel tõsine ja sagedane tüsistus. Siiski tuleb olla ettevaatlik eakate südame isheemiatõvega patsientide puhul. Selles rühmas võib süstoolse vererõhu langetamine 120 mmHg-ni olla seotud suurenenud suremusega. Seega tuleks II tüüpi diabeediga patsientidel vererõhu sihtväärtused individuaalselt määrata.

II tüüpi diabeediga patsientidel on vererõhu kontrollimiseks soovitatav esmavaliku ravimitena kasutada angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid (AKE inhibiitoreid) ja angiotensiin II retseptori antagoniste (ARB-sid); need on näidanud, et vähendavad nii makro- kui ka mikrovaskulaarseid tüsistusi. Lisaks vähendab AKE inhibiitorite kasutamine koos teiste ravimitega kardiovaskulaarsete sündmuste riski II tüüpi diabeedi ja stabiilse südame isheemiatõvega patsientidel.

Varasemad uuringud on näidanud, et tiasiiddiureetikumid vähendavad insuliinitundlikkust. Näiteks uuringus Trandolapriili/Verapamiili ja IR (STAR) uuriti hüpoteesi, et trandolapriili ja verapamiili fikseeritud annuste kombinatsioon on glükoositaluvusele hüpertensiivsetel patsientidel, kellel on häiritud glükoositaluvus, parem kui losartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioon. On näidatud, et glükoositaluvuse häire, normaalse neerufunktsiooni ja hüpertensiooniga patsientidel vähendas trandolapriili ja verapamiili fikseeritud annuste kombinatsiooni kasutamine uue diabeedi tekkeriski võrreldes losartaani ja hüdroklorotiasiidi raviga. See viitab diureetikumide kahjulikule mõjule insuliini sekretsioonile ja/või tundlikkusele. Lisaks on saadud andmed kooskõlas tähelepanekutega, et RAAS-i blokaatorid parandavad insuliini sekretsiooni ja tundlikkust ja/või insuliiniresistentsust ning võivad osaliselt ennetada tiasiiddiureetikumide mõningaid negatiivseid metaboolseid toimeid.

Kehtivad juhised soovitavad, et kui AKE inhibiitori või ARB võtmise ajal püsib vererõhk üle 150/90 mmHg, tuleks lisada teine ravim, eelistatavalt tiasiiddiureetikum, kuna sellel on kardioprotektiivsed omadused. Hiljutised tulemused uuringust "Kardiovaskulaarsete sündmuste vältimine kombineeritud ravis patsientidel, kes elavad süstoolse hüpertensiooniga" (ACCOMPLISH), näitavad aga, et kaltsiumikanali blokaatorid, eriti amlodipiin, võivad samuti vähendada kardiovaskulaarseid sündmusi. Selles uuringus võrreldi AKE inhibiitori ja amlodipiini kombinatsiooni AKE inhibiitori ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooniga väga kõrge riskiga hüpertensiooniga patsientidel, kellest pooltel oli II tüüpi diabeet. Tulemused näitasid, et kombinatsioon amlodipiiniga oli surmaga lõppevate ja mittefataalsete kardiovaskulaarsete sündmuste vähendamisel efektiivsem kui kombinatsioon hüdroklorotiasiidiga.

Seetõttu peetakse kaltsiumi antagoniste eelistatavamaks ravimiks võrreldes diureetikumide ja beetablokaatoritega, kuna neil on neutraalne mõju glükoositasemele ja insuliinitundlikkusele.

Beetablokaatorite määramisel tuleks eelistada karvedilooli, kuna sellel on soodne mõju süsivesikute ja lipiidide ainevahetusele. Mitmete ravimite (atenolool, bisoprolool, karvedilool) eeliseid on näidatud II tüüpi suhkurtõvega patsientidel südame isheemiatõve ja südame paispuudulikkuse korral pärast müokardiinfarkti.

Lipiidide ja suhkru taset langetava ravi kasutamine hüpertensiooniga patsientidel koos II tüüpi suhkurtõvega

Statiinidel on II tüüpi diabeedi ja südame-veresoonkonna haigustega patsientidel kardiovaskulaarsete sündmuste ja suremuse vähendamisel suur tähtsus. Nendega ravi algus ei sõltu LDL-kolesterooli algtasemest ning nende määramisel on sihttase alla 1,8–2,0 mmol/l. Hüpertriglütserideemia korrigeerimiseks on soovitatav statiinide annust suurendada või kombineerida neid fibraatide või nikotiinhappe pikaajaliste vormidega.

Hiljuti on saadud andmeid fenofibraadi võime kohta vähendada nii makro- kui ka mikrovaskulaarsete tüsistuste riski II tüüpi diabeediga patsientidel, eriti retinopaatia progresseerumise ennetamisel. Fenofibraadi kasulikkus oli märgatavam II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel esines segatüüpi düslipideemia koos suurenenud triglütseriidide taseme ja madala HDL-kolesterooli tasemega.

II tüüpi suhkurtõvega patsientidel trombotsüütidevastaste ravimite kardiovaskulaarse riski vähendamiseks tuleb kardiovaskulaarsete tüsistuste sekundaarseks ja primaarseks ennetamiseks määrata atsetüülsalitsüülhapet annuses 75–162 mg päevas ning talumatuse korral pärast isheemilisi sündmusi kasutada klopidogreeli annuses 75 mg päevas või nende kombinatsiooni.

Praegu uuritakse atsetüülsalitsüülhappe kaks korda päevas ja üks kord päevas manustamise teostatavust kõrge riskiga II tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Saadud andmed näitavad atsetüülsalitsüülhappe määramise eelist annuses 100 mg kaks korda päevas püsiva rakulise reaktiivsuse vähendamisel võrreldes ühekordse annusega 100 mg päevas.

II tüüpi suhkurtõve ja kaasuvate südame-veresoonkonna haigustega patsientidel esinev kardiovaskulaarsete sündmuste suur esinemissagedus, hoolimata tromboosivastaste ravimite kasutamisest, võib olla seotud nende patsientide trombotsüütide reaktiivsuse suurenemisega, mistõttu on vaja otsida uusi trombotsüütidevastaseid aineid.

ACCORDi, ADVANCE'i, VADTi ja UKPDSi uuringute metaanalüüs näitas, et intensiivne glükeemiline kontroll II tüüpi diabeediga patsientidel ei kaasne kardiovaskulaarsete sündmuste riski suurenemisega ning tagab usaldusväärse müokardiinfarkti riski vähenemise. II tüüpi diabeediga patsientide üldise suremuse ja kardiovaskulaarsete sündmuste kõige olulisem riskitegur oli hüpoglükeemia teke, mitte glükeemilise kontrolli näitajate saavutamise aste.

II tüüpi suhkurtõvega patsientidel on täheldatud erinevate suukaudsete diabeedivastaste ainete erinevat mõju kardiovaskulaarsele riskile. Metformiin on II tüüpi suhkurtõve ja südame-veresoonkonna haigustega patsientide raviks eelistatum ravim, kuna see vähendab oluliselt müokardiinfarkti riski. Hiljuti on pööratud erilist tähelepanu metformiini kasutamise võimalusele II tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellel esinevad aterotromboosi erinevad ilmingud. Metformiini mõjul on saadud andmeid II tüüpi suhkurtõve ja aterotromboosi anamneesiga patsientide suremuse vähenemise kohta, mida võib pidada sekundaarseks ennetusvahendiks.

Olukord erinevate sulfonüüluurea ravimite mõju osas kardiovaskulaarsete sündmuste tekkeriskile II tüüpi diabeediga patsientidel on endiselt vastuoluline. Kõrge kardiovaskulaarse riskiga II tüüpi diabeediga patsientidel on glimepiriid sellest rühmast eelistatum ravim ning müokardiinfarkti tekke korral võivad valitud ravimid olla ainult gliklasiid ja metformiin.

Arteriaalse hüpertensiooni ja II tüüpi diabeediga patsientide ravi järgimise probleem

Praegu on II tüüpi diabeediga patsientide kardiovaskulaarsete sündmuste ja surma esinemissageduse vähendamisel tõsiseks probleemiks soovituste vähene järgimine ja sihtnäitajate ebapiisav kontroll. II tüüpi diabeediga patsientide kardiovaskulaarse riski vähendamise peamiseks suunaks peetakse vererõhu, samuti lipiidide ja süsivesikute ainevahetuse näitajate korrigeerimise vajadust.

Mitmete uuringute kohaselt on II tüüpi suhkurtõvega patsientide seas hüpoglükeemiliste ravimite tarvitamise määr 67–85% ja antihüpertensiivsete ravimite tarvitamise määr 30–90%. Probleemiks on statiinide pikaajalise kasutamise tagamine.

Kardiovaskulaarse riski vähendamise suuniste edukas rakendamine sõltub arstide pakutavast asjakohaste riskitegurite hindamisest, sekkumisest ja patsientide koolitamisest. Kuigi enamik esmatasandi arste toetab ennetava kardiovaskulaarse sekkumise kontseptsiooni, on tõenduspõhise teadmise kliinilisse praktikasse rakendamine halb.

Isegi õigesti väljakirjutatud ravimite korral ei järgi patsiendid alati väljakirjutatud ravimeid. Paljud patsiendid teevad tahtmatuid ravimivigu unustamise tõttu; tahtlik ravimi mittejärgimine on aga märkimisväärne probleem, eriti pikaajalist ravi vajavate patsientide puhul. Tahtliku ravimi mittejärgimise põhjuste hulka kuuluvad ravimirežiimi keerukus, ravimite arv (eriti vanemate patsientide puhul), mure võimalike kõrvaltoimete pärast ja tajutav efektiivsuse puudumine (ilma füüsiliste tõenditeta terapeutilisest toimest). Lisaks mängivad rolli ka muud tegurid, näiteks patsiendi arusaamatus oma haiguse olemusest ja raskusastmest ning arsti juhiste valesti mõistmine.

Probleemi teeb veelgi keerulisemaks arstide alahinnang patsiendi ravijärgimise puudumisele. Patsiendi ravi alustamisel või teraapia efektiivsuse jälgimisel peaksid arstid alati pöörama tähelepanu patsiendi kehvale ravijärgimusele ja püüdma seda parandada. Viimast saab saavutada patsientide kaasamise ja ravivajaduse, eriti just nende konkreetse raviskeemi arutamise kaudu ning raviskeemi kohandamise kaudu patsiendi individuaalsete omaduste ja elustiiliga.

Seega on viimastel aastatel suurenenud arteriaalse hüpertensiooni ja II tüüpi suhkurtõve kombinatsiooni levimus, mida iseloomustab ebasoodne prognoos makro- ja mikrovaskulaarsete tüsistuste, üldise ja kardiovaskulaarse suremuse tekke osas. Arteriaalse hüpertensiooni ja II tüüpi suhkurtõvega patsientide ravimise taktikas on peamine nõue individuaalne lähenemine nii antihüpertensiivsete ravimite kui ka lipiidide taset langetavate ja hüpoglükeemiliste ainete valiku osas, kusjuures kohustuslik on mitteravimiliste sekkumiste kasutamine, mida saab saavutada ainult nii arsti kui ka patsiendi suure aktiivsusega.

Prof AN Korzh // Rahvusvaheline meditsiiniajakiri - nr 4 - 2012