Ateroskleroos - põhjused ja riskifaktorid

Ateroskleroosi tunnuseks on aterosklerootiline naast, mis sisaldab lipiide (rakusisese ja rakuvälise kolesterooli ning fosfolipiide), põletikurakke (näiteks makrofaage, T-rakke), silelihasrakke, sidekude (näiteks kollageeni, glükosaminoglükaane, elastseid kiude), trombe ja kaltsiumiladestusi. Kõiki ateroskleroosi etappe, alates naastude moodustumisest ja kasvust kuni tüsistusteni, peetakse vigastusele reageerivaks põletikuliseks reaktsiooniks. Arvatakse, et endoteeli kahjustusel on peamine roll.

Ateroskleroos mõjutab eelistatavalt teatud arterite piirkondi. Mittelaminaarne ehk turbulentne verevool (nt arteripuu hargnemiskohtades) viib endoteeli düsfunktsioonini ja pärsib lämmastikoksiidi tootmist endoteelis, mis on tugev vasodilataator ja põletikuvastane tegur. Selline verevool stimuleerib ka endoteelirakke tootma adhesioonimolekule, mis meelitavad ligi ja seovad põletikulisi rakke. Ateroskleroosi riskifaktorid (nt düslipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine, hüpertensioon), oksüdatiivsed stressorid (nt superoksiidradikaalid), angiotensiin II ja süsteemne infektsioon pärsivad samuti lämmastikoksiidi vabanemist ja stimuleerivad adhesioonimolekulide, põletikuliste tsütokiinide, hemotaktiliste valkude ja vasokonstriktorite tootmist; täpsed mehhanismid on teadmata. Selle tulemusena kinnituvad monotsüüdid ja T-rakud endoteeli külge, migreeruvad subendoteliaalsesse ruumi ning algatavad ja säilitavad lokaalse veresoonte põletikulise reaktsiooni. Subendoteliaalses ruumis olevad monotsüüdid muunduvad makrofaagideks. Vere lipiidid, eriti madala tihedusega lipoproteiinid (LDL) ja väga madala tihedusega lipoproteiinid (VLDL), seonduvad samuti endoteelirakkudega ja oksüdeeruvad subendoteliaalses ruumis. Oksüdeerunud lipiidid ja transformeerunud makrofaagid transformeeruvad lipiididega täidetud vahtrakkudeks, mis on tüüpiline varajane aterosklerootiline muutus (nn rasvased triibud). Punaste vereliblede membraanide lagunemine, mis tekib vasa vasorumi rebenemise ja naastu sattumise tagajärjel, võib olla naastu sees oluliseks täiendavaks lipiidide allikaks.

Makrofaagid eritavad põletikku soodustavaid tsütokiine, mis indutseerivad silelihasrakkude migratsiooni keskkonnast, mis seejärel meelitab ligi ja stimuleerib makrofaagide kasvu. Erinevad tegurid stimuleerivad silelihasrakkude proliferatsiooni ja suurendavad tiheda rakuvälise maatriksi moodustumist. Tulemuseks on subendoteliaalne kiuline naast, millel on kiuline kate, mis koosneb intima silelihasrakkudest, mida ümbritseb sidekude ning rakusisesed ja rakuvälised lipiidid. Luukoe moodustumisega sarnane protsess viib naastu sees kaltsiumistumiseni.

Aterosklerootilised naastud võivad olla stabiilsed või ebastabiilsed. Stabiilsed naastud taanduvad, jäävad stabiilseks või kasvavad aeglaselt mitme aastakümne jooksul, kuni põhjustavad stenoosi või muutuvad takistuseks. Ebastabiilsed naastud kipuvad otse erodeeruma, murduma või rebenema, põhjustades ägedat tromboosi, oklusiooni ja infarkti palju varem kui stenoos. Enamik kliinilisi sündmusi tulenevad ebastabiilsetest naastudest, mis ei põhjusta angiograafial olulisi muutusi; seega võib aterosklerootiliste naastude stabiliseerimine olla viis haigestumuse ja suremuse vähendamiseks.

Kiudkatte elastsus ja selle vastupidavus vigastustele sõltuvad kollageeni moodustumise ja lagunemise vahelisest tasakaalust. Naastu rebend tekib naastus olevate aktiveeritud makrofaagide metalloproteinaaside, katepsiinide ja kollagenaaside sekretsiooni tagajärjel. Need ensüümid lüüsivad kiudkatet, eriti servades, põhjustades kapsli õhenemist ja lõpuks rebenemist. Naastus olevad T-rakud panustavad tsütokiinide sekreteerimisega. Viimased pärsivad kollageeni sünteesi ja ladestumist silelihasrakkudes, mis tavaliselt tugevdab naastu.

Pärast naastu rebenemist satub selle sisu vereringesse ja algatab trombi moodustumise protsessi; makrofaagid stimuleerivad samuti trombi moodustumist, tootes koefaktorit, mis soodustab trombiini moodustumist in vivo. Seejärel võivad sündmused areneda vastavalt viiele stsenaariumile:

• trombi organiseerimine ja selle lisamine naastu, mis viib selle pinna struktuuri muutumiseni ja kiire kasvuni;
• trombi kiire kasv veresoone täielikuks oklusiooniks, mis viib vastava organi ägeda isheemiani;
• emboolia teke trombi või selle osade poolt;
• naastu täitmine verega, selle suuruse suurenemine anuma kiire oklusiooniga;
• naastude sisu (välja arvatud trombootiliste masside) poolt põhjustatud emboolia teke, mis viib distaalsemate veresoonte ummistumiseni.

Naastu stabiilsus sõltub paljudest teguritest, sealhulgas selle koostisest (lipiidide, põletikurakkude, silelihasrakkude, sidekoe ja trombi suhe), seina pingest (katte venitus), suurusest, südamiku asukohast ja naastu asendist lineaarse verevoolu suhtes. Naastusisese hemorraagia võib mängida olulist rolli stabiilse naastu ebastabiilseks muutmisel. Koronaararterites on ebastabiilsetel naastudel kõrge makrofaagide sisaldus, suur lipiidtuum ja õhuke kiuline kate; need ahendavad veresoone valendikku vähem kui 50% ja kipuvad äkki rebenema. Unearterite ebastabiilsed naastud on sama koostisega, kuid põhjustavad tavaliselt probleeme, tekitades raske stenoosi ja oklusiooni ilma rebenemiseta. Madala riskiga aterosklerootilistel naastudel on paksem kate ja need sisaldavad vähem lipiide; need ahendavad sageli veresoone valendikku rohkem kui 50% ja viivad stabiilse stenokardia tekkeni.

Lisaks naastu enda anatoomilistele tunnustele sõltuvad selle purunemise kliinilised tagajärjed vere prokoagulandi ja antikoagulandi aktiivsuse tasakaalust ning arütmia tekkimise tõenäosusest.

Ateroskleroosi nakkuslikku hüpoteesi on esitatud infektsioonide (nt Chlamydia pneumoniae, tsütomegaloviirus) ja südame isheemiatõve seroloogilise seose selgitamiseks. Pakutud mehhanismide hulka kuuluvad kroonilise põletiku kaudsed mõjud vereringes, ristantikehade teke ja veresoonte seina põletikuline reaktsioon nakkuslikele patogeenidele.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Ateroskleroosi riskifaktorid

Riskitegureid on palju. Teatud tegurid esinevad sageli koos, näiteks metaboolse sündroomi puhul, mis on üha tavalisem. See sündroom hõlmab rasvumist, aterogeenset düslipideemiat, hüpertensiooni, insuliiniresistentsust, eelsoodumust tromboosile ja üldiseid põletikulisi reaktsioone. Insuliiniresistentsus ei ole metaboolse sündroomi sünonüüm, kuid selle etioloogia võimalik võtmelüli.

Ateroskleroosi riskifaktorid

Mittemuudetav

• Vanus.
• Varajase ateroskleroosi perekonnaanamnees*.
• Meessugu.

Tõestatud muudetavaks

• Tõestatud düslipideemia (kõrge üldkolesterooli, LDL, madal HDL).
• Suhkurtõbi.
• Suitsetamine.
• Arteriaalne hüpertensioon.

Muudetav, uurimise all.

• Chlamydia pneumoniae põhjustatud infektsioon.
• Kõrge C-reaktiivse valgu tase.
• LDL kõrge kontsentratsioon.
• Kõrge HDL-sisaldus (LP pani märgi "alfa").
• Hüperhomotsüsteineemia.
• Hüperinsulineemia.
• Hüpertriglütserideemia.
• 5-lipoksügenaasi geenide polümorfism.
• Rasvumine.
• Protrombootilised seisundid (nt hüperfibrinogeemia, kõrge plasminogeeni aktivaatori inhibiitori tase).
• Neerupuudulikkus.
• Istuv eluviis

Varajane ateroskleroos on haigus, mis esineb esimese astme sugulastel enne 55. eluaastat meestel ja enne 65. eluaastat naistel. Pole selge, mil määral need tegurid mõjutavad haigust sõltumatult teistest, sageli seotud riskiteguritest (nt suhkurtõbi, düslipideemia).

Düslipideemia (kõrge üldkolesterooli, LDL-kolesterooli või madal HDL-kolesterooli tase), hüpertensioon ja suhkurtõbi soodustavad ateroskleroosi progresseerumist, suurendades endoteeli düsfunktsiooni ja põletikku veresoonte endoteelis.

Düslipideemia korral suureneb LDL-i subendoteliaalne hulk ja oksüdatsioon. Oksüdeeritud lipiidid stimuleerivad adhesioonimolekulide ja põletikuliste tsütokiinide sünteesi ning võivad omada antigeenseid omadusi, käivitades T-rakkude vahendatud immuunvastuse ja arteriseina põletiku. HDL kaitseb ateroskleroosi tekke eest kolesterooli pöördtranspordi kaudu; nad võivad kaitsta ka antioksüdantsüsteemi ensüümide transportimise kaudu, mis võivad oksüdeeritud lipiide neutraliseerida. Hüpertriglütserideemia roll aterogeneesis on keeruline ja kas sellel on iseseisev tähtsus, mis ei sõltu teistest düslipideemiatest, on ebaselge.

Arteriaalne hüpertensioon võib angiotensiin II-ga seotud mehhanismi kaudu põhjustada veresoonte põletikku. Viimane stimuleerib endoteelirakke, veresoonte silelihasrakke ja makrofaage tootma proaterogeenseid mediaatoreid, sealhulgas põletikku soodustavaid tsütokiine, superoksiidi anioone, protrombootilisi faktoreid, kasvufaktoreid ja oksüdeeritud lektiinilaadseid LDL-retseptoreid.

Suhkurtõbi viib glükolüüsi produktide tekkeni, mis suurendavad endoteelirakkudes põletikku soodustavate tsütokiinide sünteesi. Suhkurtõve korral tekkiv oksüdatiivne stress ja hapnikuradikaalid kahjustavad otseselt endoteeli ja soodustavad aterogeneesi.

Sigaretisuits sisaldab nikotiini ja teisi kemikaale, mis on veresoonte endoteelile mürgised. Suitsetamine, sealhulgas passiivne suitsetamine, suurendab trombotsüütide reaktiivsust (mis võib soodustada trombotsüütide tromboosi) ning plasma fibrinogeeni ja hematokriti (suurendades vere viskoossust). Suitsetamine suurendab LDL-i ja vähendab HDL-i; see põhjustab ka vasokonstriktsiooni, mis on eriti ohtlik arterites, mis on ateroskleroosi tõttu juba ahenenud. HDL tõuseb umbes 6–8 mg/dl-ni ühe kuu jooksul pärast suitsetamisest loobumist.

Hüperhomotsüsteineemia suurendab ateroskleroosi riski, kuigi mitte nii palju kui ülaltoodud riskifaktorid. See võib olla tingitud folaadipuudusest või geneetilisest ainevahetushäirest. Patofüsioloogiline mehhanism on teadmata, kuid see võib hõlmata otsest endoteeli kahjustust, monotsüütide ja T-rakkude tootmise stimuleerimist, LDL-i omastamist makrofaagide poolt ja silelihasrakkude proliferatsiooni.

Lipoproteiin (a) on LDL-i modifitseeritud versioon, millel on plasminogeeniga homoloogne tsüsteiinirikas piirkond. Kõrge tase võib soodustada aterotromboosi, kuid mehhanism on ebaselge.

Diabeedile iseloomulik kõrge LDL-tase on väga aterogeenne. Mehhanism võib hõlmata suurenenud vastuvõtlikkust oksüdatsioonile ja mittespetsiifilist endoteeli kahjustust.

Kõrge CRP tase ei ennusta usaldusväärselt ateroskleroosi astet, kuid võib viidata isheemiatõenäosusele. See võib viidata naastude rebenemise, jätkuva haavandumise või tromboosi suurenenud riskile või lümfotsüütide ja makrofaagide aktiivsuse suurenemisele. CRP võib olla aterogeneesis osalenud mitmesuguste mehhanismide kaudu, sealhulgas lämmastikoksiidi sünteesi häire ja suurenenud mõju angiotensiin 1. tüüpi retseptoritele, kemoatraktantvalkudele ja adhesioonimolekulidele.

C. pneumoniae või teiste patogeenide (nt viiruste, sh HIV või Helicobacter pylori) infektsioon võib endoteeli kahjustada otsese toime, endotoksiini või süsteemse või subendoteliaalse põletiku stimuleerimise kaudu.

Neerupuudulikkus soodustab ateroskleroosi arengut mitmel viisil, sealhulgas süvendab hüpertensiooni ja insuliiniresistentsust, vähendab apolipoproteiin A-1 taset ning suurendab lipoproteiini(a), homotsüsteiini, fibrinogeeni ja CRP taset.

Protrombootilised seisundid suurendavad aterotromboosi tõenäosust.

5-lipoksügenaasi polümorfismid (alleelide deletsioon või lisamine) võivad ateroskleroosi süvendada, suurendades leukotrieeni sünteesi naastudes, mis viib vaskulaarse reaktsioonini ja makrofaagide ning monotsüütide migratsioonini, suurendades seeläbi subendoteliaalset põletikku ja düsfunktsiooni.