Autoimmuunne hepatiit - põhjused ja patogenees

Autoimse hepatiidi põhjus on teadmata. Immuunsüsteemi muutused on ilmsed. Seerumi gammaglobuliini tase on äärmiselt kõrge. LE-rakkude testi positiivsed tulemused ligikaudu 15%-l patsientidest viisid termini "lupoidne hepatiit" tekkeni. Koevastaseid antikehi leitakse märkimisväärsel osal patsientidest.

Krooniline (lupoidne) hepatiit ja klassikaline süsteemne erütematoosne luupus ei ole identsed haigused, kuna klassikalise luupuse korral ei esine maksas peaaegu mingeid muutusi. Lisaks puuduvad süsteemse erütematoosse luupusega patsientidel veres silelihaste ja mitokondrite vastased antikehad.

Autoimse hepatiidi patogeneesis mängivad olulist rolli immuunregulatsiooni defektid, eriti lümfotsüütide T-supressorfunktsiooni vähenemine ja mitmesuguste autoantikehade teke. Need antikehad kinnituvad hepatotsüütide membraanile, mille tõttu luuakse tingimused antikehadest sõltuvate tsütotoksiliste reaktsioonide tekkeks, mis kahjustavad maksa ja põhjustavad immuunpõletiku teket.

Immuunmehhanismid ja autoantikehad

Autoimmuunne krooniline hepatiit on haigus, mille puhul on häiritud immuunregulatsioon, mida iseloomustab supressor-(regulatoorsete) T-rakkude defekt. Selle tulemuseks on autoantikehade tootmine hepatotsüütide pinnaantigeenide vastu. Pole teada, kas immuunregulatsiooniaparaadi defekt on primaarne või tingitud omandatud muutustest kudede antigeenistruktuuris.

Portaalvööndi mononukleaarne infiltraat koosneb B-lümfotsüütidest ja T-abistajarakkudest ning suhteliselt haruldastest tsütotoksilistest/supressorrakkudest. See on kooskõlas seisukohaga, et peamine efektormehhanism on antikehadest sõltuv tsütotoksilisus.

Patsientidel on püsivalt kõrge leetriviiruse antikehade tase vereringes, mis on tõenäoliselt tingitud pigem immuunsüsteemi hüperfunktsioonist kui püsiva viiruse taasaktiveerumisest.

Hepatotsüütide membraani sihtantigeeni olemus on veel selgitamata. Üks võimalik antigeen, maksamembraani valk (LMP), näib mängivat olulist rolli astmelise nekroosi tekkes. On näidatud rakkude vahendatud immuunsust membraanivalkude suhtes. Maksamembraanidele aktiveeritud perifeerse vere T-rakud võivad olla olulised kroonilise hepatiidi autoimmuunhaiguse puhul.

Patsientide seerumis tuvastatakse suur hulk autoantikehi. Nende roll haiguse patogeneesis ja kulgemises on teadmata, kuid neil on suur diagnostiline väärtus. Puuduvad ilmsed andmed selle kohta, et rakuliste antigeenide vastased antikehad võivad iseseisvalt vahendada autoimmuunhaigust.

Tuumavastased antikehad esinevad ligikaudu 80% patsientide seerumis. Homogeensed (hajusad) ja "täpilised" immunofluorestsentsmustrid on samaväärsed. "Täpiline" muster on sagedasem noortel patsientidel, kellel on kõrge seerumi transaminaaside tase.

Kaheahelalise DNA sisaldus suureneb igat tüüpi kroonilise hepatiidi korral ning kõrgeimad tiitrid on täheldatud autoimmuunse hepatiidiga patsientidel, kellel see kaob pärast kortikosteroidravi. See on põletikulise aktiivsuse mittespetsiifiline ilming.

Silelihaste (aktiin) vastased antikehad esinevad ligikaudu 70%-l autoimmuunse hepatiidiga patsientidest ja neid tuvastatakse ligikaudu 50%-l primaarse biliaarse koronaarse vereliblega patsientidest. Neid tuvastatakse madala tiitriga ka ägeda A- ja B-hepatiidi või infektsioosse mononukleoosi korral. Tiitreid üle 1:40 tuvastatakse harva, välja arvatud autoimmuunse kroonilise I tüüpi hepatiidi korral. Antikehad kuuluvad IgM klassi, antigeen on silelihaste ja skeletilihaste S-aktiini vastane. Seda leidub ka maksarakkude membraanis ja tsütoskeletis. Seetõttu võib silelihaste vastaste antikehade ilmnemist pidada maksarakkude kahjustuse tagajärjeks.

Inimese asialoglükoproteiini retseptori vastased antikehad. Antigeen on maksaspetsiifilise valgu (LSP) komponent. Selle esinemine on tihedalt seotud põletiku ja hepatiidi aktiivsusega.

Antimitokondriaalsed antikehad tavaliselt puuduvad või on nende tiiter väga madal.

Geneetika

Nagu teistegi autoimmuunhaiguste puhul, on ka siin patsientide seas ülekaalus naised (8:1). Haigus võib olla perekondlik.

Efektor-T-lümfotsüüdid tunnevad antigeeni ära ainult siis, kui seda esitlevad autoloogsed HLA molekulid kahjustatud hepatotsüütide pinnal. Otsustav on HLA molekulide, nende ahelas esitletud antigeensete peptiidide ja T-rakkude retseptorite vaheline interaktsioon. Mõned alleelid HLA lookustes viitavad indiviidide eelsoodumusele vastava haiguse suhtes. Pärilik on ainult eelsoodumus, mitte haigus ise, mille antigeen saab "vallandanud" olla.

Peamine histosobivuskompleks (MHC) asub 6. kromosoomi lühikesel harul. MHC I ja II klassi geenid on väga polümorfsed. Valgetel inimestel on I tüüpi autoimmuunne hepatiit seotud HLA-A1-B8-DR3 või HLA-DR4-ga. Jaapanlastel on see haigus seotud peamiselt HLA-DR4-ga. II tüüpi autoimmuunse hepatiidi kohta on teavet piiratud hulgal. HLA II klassi hüpervariaabli piirkonna analüüs on näidanud, et valgetel on lüsiin positsioonis 71 kriitilise tähtsusega I tüüpi autoimmuunse hepatiidi tekkeks, samas kui jaapanlastel on oluline positsioon 13.

Komplementi kodeerivad geenid on samuti polümorfsed ja neid tuntakse HLA III klassi geenidena. HLA III klassi C4A-QO alleeli tase on I ja II tüüpi autoimmuunhepatiidi korral märkimisväärselt kõrgenenud. Tulevikus võidakse HLA tüpiseerimist kasutada autoimmuunse kroonilise hepatiidi vastuvõtlikkuse määramiseks. Edasiste edusammude saavutamiseks on aga oluline selgitada lümfotsüütidele esitletava HLA-kihi antigeense peptiidi olemust.

Morfoloogilised muutused maksas

Morfoloogiline pilt vastab raskele kroonilisele hepatiidile. Protsessi aktiivsus väljendub ebaühtlaselt ja mõned piirkonnad võivad olla praktiliselt normaalsed.

Tsoonis 1 on nähtavad rakulised infiltraadid, peamiselt lümfotsüütidest ja plasmarakkudest, mis tungivad maksarakkude vahele. Suurenenud vaheseina moodustumine isoleerib maksarakkude rühmi rosetide kujul. Rasvane degeneratsioon puudub. Näha on kollapsivööndeid. Sidekude viiakse parenhüümi. Tsirroos areneb kiiresti, tavaliselt makronodulaarset tüüpi. Ilmselt arenevad krooniline hepatiit ja tsirroos peaaegu samaaegselt.

Aja jooksul protsessi aktiivsus väheneb, rakkude infiltratsioon ja astmeliste nekrooside arv vähenevad ning kiuline kude tihendub. Lahkamisel on kaugelearenenud juhtudel täheldatud inaktiivse tsirroosi pilti. Enamikul juhtudel võimaldab põhjalik otsing siiski tuvastada astmeliste nekrooside tsoone ja roseti moodustumist sõlmede perifeerias.

Kuigi põletik ja nekroos võivad remissioonide ajal täielikult kaduda ja haigus jääb erineva aja jooksul inaktiivseks, on regeneratsioon ebapiisav, kuna perilobulaarne arhitektuur ei normaliseeru ja kahjustuse muster on hilisemates staadiumides endiselt tuvastatav.

Haiguse alguses tekib tsirroos vaid kolmandikul patsientidest, kuid tavaliselt avastatakse see 2 aastat pärast selle algust. Korduvad nekroosi episoodid, millele järgneb strooma kollaps ja fibroos, süvendavad tsirroosi. Aja jooksul muutub maks väikeseks ja läbib suuri tsirrootilisi muutusi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]