B-hepatiidi viiruse seroloogilised markerid

HBsAg on B-hepatiidi viiruse väline komponent, mis ilmub ägeda hepatiidiga patsientide veres haiguse prodromaalses perioodis, püsib umbes 1-4 kuud ja kaob taastumise ajal. HBsAg määramine veres on märk B-hepatiidi viiruse püsivusest. Seda täheldatakse krooniliste maksahaigustega patsientidel. Võib esineda HBsAg "tervisliku kandluse" juhtumeid.

HBeAg - määratakse positiivse HbsAg-ga patsientide veres, avastatakse ägeda viirushepatiidi B algstaadiumis varsti pärast HBsAg ilmnemist ja kaob kliinilise pildi kujunemise ajaks.

Kui maksa põletikuline protsess muutub krooniliseks, püsib HBeAg koos HBsAg-ga veres pikka aega.

HBeAg esinemine peegeldab B-hepatiidi viiruse replikatsioonifaasi ja korreleerub maksa põletikulise protsessi kõrge aktiivsusega ning patsiendi nakkavusega.

HBcAg - veres ei tuvastata, see asub hepatotsüütide tuumades. Viimastel aastatel on immunoelektronmikroskoopia abil HBcAg-d leitud ka patsientide hepatotsüütide tsütoplasmas.

Pärast B-hepatiidi viirusega nakatumist ilmuvad immuunvastuse ajal veres viiruse antigeenide vastased antikehad.

Esimesena ilmuvad HbcAg-i antikehad - HBcAb (НbсАgАbо-dy), juba 2-4 nädalat pärast HBsAg ilmnemist. Enamik antikehi on sel ajal esindatud IgM-klassi antikehadega (HBcAblgM), mis püsivad patsientide vereseerumis 6-9 kuud. HBcAblgM esinemine viitab ägedale või kroonilisele hepatiidile koos B-hepatiidi viiruse jätkuva replikatsiooniga. Veidi hiljem ilmuvad veres IgG-klassi HBcAb, mida saab määrata aastaid. HBcAblgG tuvastamine võib viidata nii möödunud kui ka täielikult paranenud ägedale B-viirushepatiidile kui ka B-hepatiidi viiruse püsimisele.

HBeAg-vastased antikehad - HBeAb - ilmuvad umbes 2 nädalat pärast ägeda viirushepatiidi B algust ja HBeAg kontsentratsiooni vähenedes püsivad veres 1 kuni 5 aastat või kauem. HBeAb ilmumine näitab patsiendi paranemist või ägeda viirushepatiidi üleminekut krooniliseks, samal ajal kui B-hepatiidi viiruse replikatsioon lakkab või väheneb oluliselt, toimub B-hepatiidi viiruse genoomi integreerumine hepatotsüütide genoomi, millega kaasneb põletikulise protsessi aktiivsuse vähenemine.

HBsAg antikehad - HBsAb - tuvastatakse 3-5 kuud pärast ägeda B-hepatiidi algust. Neid saab patsiendi veres tuvastada 5-10 aastat või kauem. Nende antikehade ilmumine näitab infektsiooni immuunsüsteemi taandumist, kuid B-hepatiidi viiruse esinemine hepatotsüütides ei ole välistatud.

Mõned arstid usuvad, et ainult need antikehad omavad kaitsvaid omadusi ja pakuvad immuunsust B-hepatiidi viiruse vastu.

B-hepatiidi viirusel endal puudub otsene tsütopaatiline toime (st viirus ise ei hävita hepatotsüüte); maksakahjustust seletatakse organismi väljendunud immuunvastusega viiruse sissetoomisele hepatotsüütidesse.

B-hepatiidi viiruse elutsüklis eristatakse kahte faasi: replikatsioonifaasi ja integratsioonifaasi.

Replikatsioonifaasis viirus paljuneb (paljuneb). B-hepatiidi viiruse hepatotropism, selle võime tungida hepatotsüütidesse, määratakse pre-S piirkonna välismembraani valkude abil. Hepatotsüütide membraanidel on polümeriseeritud albumiini tsoonid, mis vastavad pre-S 1 retseptoritele.

Tänu pre-S-valkude interaktsioonile nende retseptoritega hepatotsüüdi pinnal kinnitub viirus hepatotsüüdi külge. Replikatsioonifaasis tungib viiruse DNA hepatotsüüdi tuuma ja sellel, nagu maatriksil, sünteesitakse DNA polümeraasi abil viiruse nukleokapsiid, mis sisaldab viiruse DNA-d, HBcAg, HBeAg, HBxAg antigeene. HBcAg ja HBeAg antigeenid on immuunsüsteemi peamine sihtmärk. Seejärel migreerub nukleokapsiid tuumast tsütoplasmasse, kus välismembraani valgud (HBsAg) replitseeruvad ja seega pannakse kokku täielik virion. Sel juhul siseneb viiruse kokkupanekuks mittekasutatud HBsAg liigne kogus läbi rakkudevahelise ruumi verre. Viiruse täielik kokkupanek (replikatsioon) lõpeb selle lahustuva nukleokapsiidi antigeeni - HBeAg - esitlemisega hepatotsüüdi membraanil, kus immunotsüüdid selle "ära tunnevad". HBeAg eritumine verre mängib viiruse kaitsmisel immuunsüsteemi mõjude eest suurt rolli. On kindlaks tehtud, et ringlev HBeAg pärsib mõlemat immuunsuse lüli. Rakuline immuunsus pärsitakse γ-interferooni sünteesi vähenemise tõttu (see mängib võtmerolli B-hepatiidi viiruse antigeenide äratundmise protsessis T-lümfotsüütide poolt), humoraalne immuunsus aga B-lümfotsüütide antikehade moodustumise pärssimise tõttu. Seega on HBeAg võimeline esile kutsuma immunotolerantsuse seisundi ja see aeglustab selle eemaldamist nakatunud hepatotsüütidest.

Hepatiit B viiruse võime muteeruda on nüüdseks kindlaks tehtud. Erineva sagedusega mutatsioone võib esineda praktiliselt kõigis B-hepatiidi viiruse geenides, kuid kõige sagedamini HBeAg sünteesi kodeeriva geeni piirkonnas. Mutatsiooni tagajärjel kaotab viirus võime sünteesida HBeAg-i ja see võimaldab viirusel immuunsüsteemi jälgimisest pääseda ning elimineerimist vältida. Seega võib pidada viiruse mutatsiooni viisiks kaitsta immuunsüsteemi eest ja tagada viiruse ellujäämine (säilimine) inimkehas. Bonino (1994) defineerib muteerunud B-hepatiidi viirust kui "HBV miinus HBeAg". Seda avastatakse sageli B-hepatiidi viiruse põhjustatud kõige raskemate maksahaiguste korral, eriti kroonilise hepatiidi HbeAg-negatiivses variandis, millel on järgmised tunnused:

• HBeAg puudumine veres HBV replikatsioonimarkerite juuresolekul;
• HBV DNA tuvastamine seerumis ja HBcAg tuvastamine hepatotsüütides;
• nii tsütoplasmaatiliste kui ka tuuma HBV nukleokapsiidi antigeenide olemasolu nakatunud hepatotsüütides;
• haiguse raskem kliiniline kulg;
• vähem väljendunud ravivastus interferoonravile võrreldes HBeAg-positiivse kroonilise B-hepatiidiga.

Seega on HBV miinus HBeAg tüüpi viirus patogeensem kui metsiktüüpi HBV, mis võib olla tingitud tsütotoksiliste T-lümfotsüütide suuremast tsütopatogeensusest või suuremast efektiivsusest.

Praegu on enam põhjendatud seisukoht, et "HBV miinus HBeAg" tuvastatakse tavaliselt viiruse suhtes tolerantsuse puudumisel, samas kui muteerimata ("metsiku") viiruse populatsioonid domineerivad tolerantsuse korral. Mutantse HBV äratundmatus põhjustab immuunvastuse ebapiisavust, mis muudab viirushepatiit B kulgu ja tulemust.

B-hepatiidi viiruse replikatsioonifaasi markerid on:

• HBeAg, HBcAblgM (HBcAbG/HBcAbM suhe < 1,2), viirus-DNA kontsentratsioonil > 200 ng/l (määratud polümeraasi ahelreaktsiooni abil), DNA polümeraasi ja pre-S antigeenide (iseloomustavad albumiini suhtes tundlike retseptorite funktsionaalset aktiivsust) tuvastamine veres;
• HBeAg ja HBV DNA tuvastamine hepatotsüütides.

7–12%-l kroonilise viirushepatiit B-ga patsientidest on võimalik replikatsioonifaasi spontaanne üleminek mittereplikatsioonifaasi (sel juhul kaob HBeAg verest ja ilmub HBeAb). Just replikatsioonifaas määrab maksakahjustuse raskusastme ja patsiendi nakkavuse.

On kindlaks tehtud, et B-hepatiidi viiruse replikatsioon toimub mitte ainult maksas, vaid ka hematopoeetilistes eellasrakkudes (luuüdis); endoteelis; lümfisõlmede ja põrna monotsüütides, makrofaagides, neeruveresoonte endoteelis; mao ja soolte strooma näärmeepiteelis ja fibroblastides; munandite strooma fibroblastides; perifeersete närviganglionide neurotsüütides ja strooma fibroblastides; dermise fibroblastides. Aastatel 1995–1996 näidati B-hepatiidi viiruse replikatsiooni südame, kopsude, aju, sugunäärmete, neerupealiste, kilpnäärme ja kõhunäärme kudedes.

B-hepatiidi viiruse ekstrahepaatiline replikatsioon võib olla haiguse mitmesuguste ekstrahepaatiliste (süsteemsete) ilmingute - kroonilise generaliseerunud infektsiooni - tekke põhjuseks.

Integratsioonifaasis integreeritakse (kinnitatakse) HBsAg geeni kandev B-hepatiidi viiruse fragment hepatotsüüdi genoomi (DNA-sse), mille tulemusel moodustub valdavalt HBsAg. Sellisel juhul viiruse replikatsioon lakkab, kuid hepatotsüüdi geneetiline aparaat jätkab HBsAg sünteesimist suurtes kogustes.

Viiruse DNA-d saab integreerida mitte ainult hepatotsüütidesse, vaid ka kõhunäärme, süljenäärmete, leukotsüütide, spermatosoidide ja neerurakkude rakkudesse.

Integratsioonifaasiga kaasneb kliinilise ja morfoloogilise remissiooni saavutamine. Selles faasis tekib enamikul juhtudel viiruse suhtes immunoloogilise tolerantsuse seisund, mis viib protsessi aktiivsuse pärssimiseni ja HBsAg kandluseni. Integratsioon muudab viiruse immuunkontrollile kättesaamatuks.

Integratsioonifaasi seroloogilised markerid:

• ainult HBsAg esinemine veres või kombinatsioonis HBcAblgG-ga;
• viirusliku DNA polümeraasi ja DNA viiruse puudumine veres;
• HBeAg serokonversioon HBeAb-ks (st HBeAg kadumine verest ja HBeAb ilmumine).

Viimastel aastatel on kindlaks tehtud, et B-hepatiidi korral ei ole viiruse genoomi integreerumine hepatotsüütide genoomi kohustuslik, vaid valikuline. Valdaval enamusel ägeda B-hepatiidiga patsientidest seda ei teki. Harvadel juhtudel võib krooniline HBV-infektsioon tekkida ilma nakatunud hepatotsüütide genoomi integreerumiseta. Sellistel patsientidel registreeritakse HBV pidev aktiivne replikatsioon.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]