Krooniline B-hepatiit

Kroonilisele B-hepatiidile ei eelne alati äratuntav äge B-hepatiidi vorm. Mõnikord tekib aga kroonilisus kohe pärast ägedat episoodi. Teistel juhtudel, hoolimata äkilisest algusest, mis sarnaneb ägeda haigusega, on krooniline hepatiit juba olemas. Ligikaudu 10%-l ägeda B-hepatiidiga täiskasvanud patsientidest ei kao HBsAg seerumist 12 nädala jooksul ja neist saavad kroonilised kandjad. B-hepatiidiga vastsündinutest saavad kroonilised kandjad 90%-l juhtudest.

B-hepatiidi viiruse peamised levikuteed on parenteraalne (mitmesugused süstid, eriti intravenoossed, vereülekanded, selle asendajad ja komponendid), seksuaalne ja emalt lootele.

Äge viirushepatiit B avaldub anikterilise, ikterilise või fulminantse vormina. Pärast ägeda viirushepatiidi B taandumist kaob HBsAg seerumist 4-6 nädala jooksul alates haiguse algusest.

Protsessi üleminekuga krooniliseks viirushepatiidiks kaasneb HBsAgemia. Krooniline viirushepatiit B (CHVH-B) võib areneda maksatsirroosiks (LC), mille vastu võib areneda maksavähk.

Krooniline B-hepatiit on ägeda B-hepatiidi tagajärg, mille põhjustab B-hepatiidi viiruse püsimine organismis. Krooniline B-hepatiit jaguneb tavaliselt kaheks peamiseks variandiks, mis põhinevad nakatumisel "metsiku" (HBe-positiivne krooniline B) või mutantse HBV variandiga (HBe-negatiivne anti-HBe-positiivne viirushepatiit B - pre-core/core-promootor mutantsed variandid). Igal neist variantidest on ebaühtlane jaotumine erinevates piirkondades, neid iseloomustab HBV aktiivsuse teatud biokeemiline ja replikatsiooniprofiil ning ravivastus nii interferooni kui ka nukleosiidanaloogidega. Kroonilise B-hepatiidi algstaadiumis võib patsiendil olla nii HBV "metsik" tüüp kui ka HBeAg-negatiivne mutantne tüvi. Infektsiooni kestuse pikenedes areneb organismi immuunsüsteemi mõjul viiruse "metsik" tüvi ja mutantsete vormide osakaal hakkab järk-järgult domineerima ning seejärel tõrjub mutantne variant viiruse "metsiku" tüübi välja. Sellega seoses arvatakse, et HBeAg-negatiivne krooniline viirushepatiit B on kroonilise HBV-nakkuse loomuliku kulgemise faas, mitte eraldi nosoloogiline vorm. Samuti tehakse ettepanek eristada kroonilist B-hepatiiti kõrge ja madala replikatiivse aktiivsusega. PCR-i kasutamine võimaldas tuvastada madala vireemiaga patsiente ja luua seose pidevalt kõrge viiruskoormuse ja ebasoodsate haiguse tulemuste - maksatsirroosi ja hepatotsellulaarse kartsinoomi - vahel. Pidevalt kõrge viiruskoormus on praegu kavandatud üheks kriteeriumiks viirusevastase ravi määramisel kroonilise HBV-infektsiooniga patsiendile.

Siiski saab teatud aktiivsuse ja staadiumiga hepatiiti diagnoosida ainult maksa morfoloogilise uuringu tulemuste põhjal, mis põhinevad selliste näitajate hindamisel nagu põletiku ja fibroosi raskusaste. Seega tuleks iga patsienti, kellel on tuvastatav HBV tase, pidada kroonilise B-hepatiidiga patsiendiks ning morfoloogiliselt diagnoositud hepatiidi aktiivsuse aste ja fibroosi staadium koos ALAT aktiivsuse dünaamika ja viiruskoormuse tasemega võimaldab arstil panna täpse diagnoosi ja otsustada viirusevastase ravi alustamise sobivuse või sobimatuse üle sel ajahetkel.

Asümptomaatilise HBV-kandluse kriteeriumid on mitme tunnuse kombinatsioon: HBsAg püsimine 6 kuud või kauem HBV replikatsiooni seroloogiliste markerite (HBeAg, anti-HBcIgM) puudumisel, normaalne maksa transaminaaside tase, histoloogiliste muutuste puudumine maksas või kroonilise hepatiidi pilt minimaalse nekroinflammatoorse aktiivsusega [histoloogilise aktiivsuse indeks (HAI) 0-4] ja HBV DNA tase <105 ^koopiat /ml.

Maksa morfoloogia osas võib "inaktiivset HBsAg kandlust" defineerida kui püsivat HBV-infektsiooni ilma väljendunud põletikulis-nekrootilise protsessita maksas ja fibroosita. Vaatamata enamiku nende patsientide üldiselt soodsale prognoosile ei saa "inaktiivse viiruskandja" staatust pidada püsivaks seisundiks, kuna patsientidel, kes olid "inaktiivse HBsAg kandluse" faasis, on võimalik HBV-infektsiooni taasaktiveerumine ja väljendunud põletikulis-nekrootilise protsessi kordumine maksas. Selles inimrühmas on võimalik ka tsirroosi teke ja hepatotsellulaarse kartsinoomi teke, mis õigustab selle patsientide rühma elukestva dünaamilise jälgimise vajadust. Samal ajal toimub HBsAg spontaanne eliminatsioon igal aastal 0,5%-l "inaktiivsetest HBsAg kandjatest" ja anti-HB-sid registreeritakse seejärel enamiku nende patsientide veres.

Kroonilist HBV-infektsiooni iseloomustab haiguse kulgu ja tulemusi iseloomustavate kliiniliste variantide lai spekter. Kroonilise HBV-infektsiooni loomulikul kulgemisel on 4 faasi, mis sõltuvad HBeAg olemasolust patsiendi veres, ALAT tõusu astmest ja vireemia tasemest: immuuntolerantsuse faas, immuunkliirensi faas, immuunkontrolli faas ja taasaktiveerimise faas.

Hepatotsellulaarse kartsinoomi tekke sõltumatuteks riskifaktoriteks on patsiendi meessugu, suitsetamine, alkoholi kuritarvitamine, kõrgenenud ALAT tase, HBeAg esinemine ja püsivalt kõrge HBV DNA tase (>105 ^koopiat /ml ehk 20 000 RÜ).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Krooniline HBe-positiivne B-hepatiit

HBV-viiruse "metsiku" tüübi põhjustatud HBV-nakkusest põhjustatud krooniline hepatiit on laialt levinud peamiselt Euroopas ja Põhja-Ameerikas, kuid esineb ka piirkondades, kus HBsAg kandluse tase on kõrge. Seda iseloomustab maksa transferaaside pidevalt suurenenud aktiivsus ja kõrge vireemia tase. Sõltuvalt nakatumise vanusest kulgeb see viirushepatiidi B variant erinevalt. Emakas või perinataalselt kuni 18-20-aastastel lastel täheldatakse immuuntolerantsuse faasi - normaalne ALAT tase, haiguse kliinilised tunnused puuduvad, minimaalsed histoloogilised muutused maksas, kuid HBV DNA replikatsiooni kõrge tase ja HBeAgeemia. Täiskasvanuks saades toimub mõnel neist patsientidest HBeAg spontaanne kliirens. HBeAg immuunkliirens võib olla asümptomaatiline või kaasneda ägeda B-hepatiidi kliiniliste tunnustega. Seejärel võib tekkida haiguse remissioon ja üleminek kroonilise HBV-nakkuse faasi, kus HBV DNA tase on püsiva HBsAgeemia taustal tuvastamatu.

Märkimisväärne osa emakas või perinataalselt nakatunud inimestest areneb aga hiljem HBeAg-positiivse kroonilise viirushepatiidi B-ga, mille korral on vereseerumis ALAT tase kõrgenenud, HBeAg/anti-HBe serokonversiooni ei toimu kunagi ning areneb progresseeruv hepatiit, mille tulemuseks võib olla maksatsirroos. Kui infektsioon tekib lapsepõlves, on enamikul HB Ag-positiivsetest lastest vereseerumis ALAT tase kõrgenenud ja HBeAg serokonversioon anti-HBe-ks toimub tavaliselt 13–16-aastaselt. Täiskasvanueas nakatunud patsientidel (tüüpiline Euroopale ja Põhja-Ameerikale) iseloomustab haigust kliiniliste sümptomite esinemine, püsivalt kõrgenenud ALAT aktiivsus, HBeAg ja HBV DNA esinemine veres ning kroonilise hepatiidi histoloogiline pilt. Kõigis vanuserühmades patsientidel, kellel on lapsepõlves või täiskasvanueas omandatud HBV-nakkus, on HBeAg spontaanse eliminatsiooni määr organismist vahemikus 8–12% aastas. HBsAg spontaanse kliirensi määr on 0,5–2% aastas. Üldiselt muutuvad 70–80% kroonilise HBV-nakkusega patsientidest aja jooksul asümptomaatiliseks viirusekandjaks ja 20–50%-l kroonilise HBV-nakkusega patsientidest areneb haigus progresseeruvalt ning neil võib 10–50 aasta jooksul tekkida maksatsirroos ja hepatotsellulaarne kartsinoom.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Krooniline HBeAg-negatiivne B-hepatiit

HBV mutantse variandi põhjustatud kroonilist hepatiiti iseloomustab anti-HBe esinemine veres, HBeAg puudumine ja HBV madalam kontsentratsioon võrreldes HBcAg-positiivse viirusnepatiidiga B. Krooniline HBeAg-negatiivne viirushepatiit B on Lõuna-Euroopas ja Aasias kõige levinum vorm, Põhja-Euroopas ja USA-s esineb seda 10–40%-l kroonilise HBV-nakkusega inimestest. Vahemere piirkonnas tekib selle viirushepatiidi B variandiga nakatumine tavaliselt lapsepõlves, kulgeb 3–4 aastakümmet asümptomaatiliselt, viies keskmiselt 45. eluaastaks maksatsirroosini. HBeAg-negatiivse kroonilise viirushepatiidi B kulgu iseloomustab kas püsivalt kõrgenenud ASAT ja ALAT aktiivsus (3–4 korda normist kõrgem), mida täheldatakse 3–40%-l patsientidest, või kõikuv ASAT ja ALAT aktiivsus (45–65%) ja haruldased pikaajalised spontaansed remissioonid (6–15%) juhtudest. HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidi üleminekut viiruse kandmise inaktiivsele mittereplitseeruvale faasile või spontaansele taastumisele peaaegu kunagi ei täheldata.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Kroonilise B-hepatiidi ravi

"Ravivastuse" kontseptsiooni koostisosad on nüüd määratletud ja standardiseeritud.

• Biokeemiline vastus (mis tähendab, et patsiendil oli enne ravi kõrgenenud ALAT tase) - ALAT taseme normaliseerumine ravi ajal.
• Histoloogiline vastus - histoloogilise aktiivsuse indeksite paranemine 2 punkti võrra (IGA skaala järgi - histoloogilise aktiivsuse indeks - 0-18 punkti) ilma fibroosiindeksite halvenemiseta või selle indeksi paranemisega, võrreldes maksa biopsia tulemusi enne ja pärast ravi lõppu.
• Viroloogiline vastus - viiruskoormuse taseme langus veres tuvastamatule tasemele (sõltuvalt kasutatava meetodi ja testimissüsteemi tundlikkusest) ja HBeAg kadumine patsiendil, kellel on HBeAg veres enne ravi algust.
• Täielik ravivastus – biokeemilise ja viroloogilise ravivastuse kriteeriumide olemasolu ning HBeAg kadumine.

Samuti eristatakse järgmisi mõisteid: ravivastus ravi ajal, püsiv ravivastus ravi ajal (kogu ravikuuri vältel), ravivastus ravi lõpus (plaanitud ravikuuri lõpus), püsiv ravivastus pärast ravi lõppu kuuendal kuul ja püsiv ravivastus pärast ravi lõppu 12. kuul.

Ägenemiste kirjeldamiseks kasutatakse ka järgmisi termineid:

• viroloogiline läbimurre - HBV DNA viiruskoormuse ilmnemine või suurenemine rohkem kui 1xIg10 võrra (kümnekordne suurenemine) pärast viroloogilise ravivastuse saavutamist viirusevastase ravi taustal;
• viroloogiline läbimurre (tagasilöögi) - HBV DNA viiruskoormuse taseme tõus üle 20 000 RÜ/ml või HBV DNA viiruskoormuse taseme tõus suurem kui enne ravi registreeritud tase viirusevastase ravi jätkamise ajal. Ravi kestus, sealhulgas pärast lõpliku ravieesmärgi saavutamist (tulemuse kindlustamine, konsolideeriv ravi), sõltub kroonilise viirushepatiidi B tüübist ja raviks kasutatava ravimi tüübist.

Kroonilise B-hepatiidi ravi viiakse läbi interferoonpreparaatide või nukleosiidi analoogidega.

Ukrainas on kroonilise B-hepatiidi raviks registreeritud 2 tüüpi interferoonravimeid (standardne alfa-interferoon, pegüleeritud alfa-2-interferoon) ja 3 nukleosiidi analoogi: lamivudiin, entekaviir ja telbivudiin.

Interferoonravi

Standardse interferooniga ravi on soovitatav kroonilise B-hepatiidiga patsientidele, kellel on madal viiruskoormus ja kõrgenenud seerumi aminotransferaaside tase (üle 2 normaalse väärtuse), kuna ravi on ebaefektiivne kõrge viiruskoormuse ja normaalse ALAT taseme korral. Standardse interferooniga ravi HBe-positiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidel võimaldab saavutada HBeAg/anti-HBe serokonversiooni 18–20% patsientidest, stabiilne biokeemiline vastus registreeritakse 23–25% patsientidest ja viroloogiline ravivastus 37% patsientidest. 8%-l ravile reageerinud patsientidest on võimalik saavutada täielik ravivastus (HBsAg kadumine). HBeg-negatiivse kroonilise B-hepatiidi korral, hoolimata suuremast ravile reageerivate patsientide protsendist (60–70% viroloogiline ja biokeemiline vastus), registreeritakse stabiilne ravivastus ainult 20% patsientidest ja enamasti registreeritakse pärast ravi lõpetamist ägenemine. Ravi viiakse läbi 16 nädala jooksul annuses 5 miljonit RÜ päevas või 10 miljonit RÜ kolm korda nädalas subkutaanselt.

Pegüleeritud interferoon alfa-2-l on samad näidustused kui standardsel interferoonil, kuid ravi efektiivsus on serokonversiooni osas suurem (27–32%). Ravi manustatakse 48 nädala jooksul annuses 180 mikrogrammi üks kord nädalas subkutaanselt.

Ravi lamivudiiniga

HBe-positiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidel saavutatakse HBeAg/anti-HBe serokonversioon 16–18% juhtudest, kui ravimit manustatakse suu kaudu üks kord päevas aasta jooksul, ja 27% juhtudest, kui seda ravimit kasutatakse 2 aasta jooksul. Maksa histoloogilise pildi paranemist registreeriti ligikaudu 50% patsientidest olenemata serokonversioonist. HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidel täheldati 48–52 nädala jooksul lamivudiinravi ajal viroloogilist ja biokeemilist vastust 70% patsientidest, kuid pärast ravi lõpetamist registreeriti vireemia taastumine ja ALAT aktiivsuse suurenemine 90% patsientidest. Maksa histoloogilise pildi paranemist registreeriti ka enam kui pooltel patsientidest pärast üheaastast ravikuuri. Täielikku viroloogilist vastust reeglina ei registreerita. Interferooni ja lamivudiini kombineeritud ravi ei näidanud mingeid eeliseid pegüleeritud interferoonide monoteraapia ees.

Lamivudiinravi oluliseks puuduseks on ravimiresistentsuse tekkimise suur tõenäosus (17–30% 2 aasta pärast) viirusmutatsiooni tõttu. Ravi võib lõpetada 6 kuud pärast serokonversiooni saavutamist (6 kuud konsolideeritud ravi). Ravi viiakse läbi annuses 100 mg päevas suukaudselt. Lamivudiini iseloomustab hea ohutusprofiil.

Ravi entekaviiriga

Entekaviir pärsib kõige efektiivsemalt ja kiiremini HBV replikatsiooni 48 ravinädala jooksul (vastavalt 67% ja 90% efektiivsus HBe-positiivse ja HBe-negatiivse kroonilise B-hepatiidi korral) ning enam kui 70% efektiivsusega biokeemilise remissiooni saavutamisel mõlema kroonilise B-hepatiidi vormi korral. Viiruskoormuse kiire vähenemise efekt on registreeritud ka patsientidel, kellel on algselt kõrge replikatiivne aktiivsus. Histoloogiline vastus on registreeritud 70–72%-l HBe-positiivse ja HBe-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidest pärast 48 ravinädalat. HBe/anti-HBe serokonversiooni sagedus pärast üheaastast ravi ei ületa 21%, kuid suureneb ravi kestusega (11%-l patsientidest, kes jätkasid ravi veel ühe aasta). Entekaviiri oluliseks eeliseks on raviresistentsuse tekkimise madal tõenäosus (vähem kui 1% pärast 5-aastast ravi). Ravi optimaalset kestust ei ole kindlaks määratud. Entekaviiri manustatakse suu kaudu annuses 0,5 mg ööpäevas. HBe-positiivse B-hepatiidi viirusinfektsiooni konsolideeriva ravi soovitatav kestus on vähemalt 6 kuud. Patsientidele, kellel on tekkinud lamivudiini resistentsus või refraktaarsus, manustatakse ravi annuses 1,0 mg ööpäevas vähemalt 6 kuu jooksul. Entekaviiril on hea ohutusprofiil.

Ravi telbivudiiniga

Telbivudiinile on iseloomulik HBV replikatsiooni efektiivne pärssimine 48 ravinädala jooksul (vastavalt 60 ja 88% efektiivsus HBe-positiivse ja HBe-negatiivse kroonilise B-hepatiidi korral ning üle 70% efektiivsus biokeemilise remissiooni saavutamisel mõlema kroonilise viirushepatiidi B vormi korral). Histoloogiline vastus registreeritakse 65–67%-l HBe-positiivse ja HBe-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga patsientidest. HBe ja anti-HBe serokonversiooni sagedus pärast üheaastast ravi ei ületa 23%. Telbivudiini suhtes resistentsuse tekkimise risk on oluliselt madalam kui lamivudiini suhtes, kuid suurem kui entekaviiri ravi korral (8–17% pärast 2-aastast ravi). Telbivudiinile on iseloomulik hea ohutusprofiil. Ravi telbivudiiniga viiakse läbi annuses 600 mg ööpäevas suukaudselt. HBe-positiivse viirushepatiidi B konsolideeriva ravi kestus on soovitatav vähemalt 6 kuud.

Kroonilise B-hepatiidiga patsiendid on töövõimelised. Soovitatav on nakkushaiguste spetsialisti, polikliiniku ja hepatoloogiakeskuse spetsialisti jälgimine. Ensümaatilise haiguse ägenemise korral on soovitatav töölt lahkuda, ALAT aktiivsuse suurenemisega üle 10 normi on soovitatav haiglaravi. Maksatsirroosiga patsientidel on dekompensatsiooni puudumisel piiratud töövõime ja nad on haiguse dekompensatsiooni sümptomite korral töövõimetud.

Entekaviir (Baraclude) on guanosiinnukleosiidi analoog, millel on tugev ja selektiivne toime B-hepatiidi viiruse DNA polümeraasi vastu. See pärsib kiiresti ja tugevalt viiruse replikatsiooni tuvastamatu tasemeni ning seda iseloomustab ka madal resistentsuse tase.

Kasutamisnäidustused. Ravim on näidustatud kroonilise B-hepatiidiga täiskasvanud patsientide raviks, millega kaasneb kompenseeritud maksafunktsioon, aktiivse viiruse replikatsiooni tunnused ja maksapõletik.

Praegu on entekaviiri kliiniline efektiivsus kindlaks tehtud kuues II-III faasi kliinilises uuringus ning veel kaksteist II-IV faasi uuringut on kavandatud entekaviiri efektiivsuse uurimiseks teatud patsientide kategooriates, samuti võrdleva efektiivsuse määramiseks teiste viirusevastaste ravimitega. Tuleb märkida, et enamik entekaviiri kliinilisi uuringuid viidi läbi Venemaa uurimiskeskuste osalusel.

Registreerimiskliiniliste uuringute tulemuste põhjal, milles osales kokku ligikaudu 1700 kroonilise B-hepatiidiga patsienti, näitas entekaviir maksimaalset võimet pärssida B-hepatiidi viiruse replikatsiooni ja minimaalset resistentsuse tekke riski, eriti patsientidel, kes ei olnud varem nukleosiidi analooge saanud.

Baraclude on hästi talutav, sellel on kõrge ohutusprofiil, nagu lamivudiin, ja seda on lihtne kasutada (üks tablett päevas). Selle põhjal on ravim kantud tänapäevastesse soovitustesse kroonilise B-hepatiidiga patsientide raviks esmavaliku ravimina (nt Ameerika Maksahaiguste Uuringute Assotsiatsiooni soovitused, 2007; Euroopa Maksahaiguste Assotsiatsiooni soovitused, 2008).

Manustamisviis ja annustamine. Baraclude't tuleb võtta suu kaudu tühja kõhuga (st vähemalt 2 tundi pärast sööki ja mitte hiljem kui 2 tundi enne järgmist söögikorda). Baraclude'i soovitatav annus on 0,5 mg üks kord ööpäevas. Patsientidel, kes ei ole lamivudiinile allunud (st patsiendid, kellel on anamneesis B-hepatiidi viiruse vireemia, mis püsib lamivudiinravi ajal või patsiendid, kellel on kinnitatud lamivudiiniresistentsus), on soovitatav annus 1 mg entekaviiri üks kord ööpäevas.