Barretti söögitoru - põhjused

Viimastel aastatel on Barretti söögitoru esinemissagedus suurenenud nii patsientide arvu suurenemise kui ka ösofagoskoopia laiema kasutamise tõttu sihipäraste biopsiate ja biopsiamaterjali histoloogilise uuringu tegemisel. Meessugu, pikaajaline gastroösofageaalne reflukshaigus (GERD) ja söögitoru diafragma avause suured songad peetakse sageli Barretti söögitoru tekke riskiteguriteks ning need on sageli seotud ka kõrge düsplaasia astmega. Barretti söögitoru võib esineda 20–80-aastastel patsientidel, kõige sagedamini 47–66-aastaselt ja GERD-i põdejatel ühest aastast 26-aastaselt. Samuti on täheldatud, et Barretti söögitoru esineb sagedamini meestel. Mõnede andmete kohaselt tekib Barretti söögitoru 20–80% GERD-i põdevatel patsientidel, kellel on refluksösofagiit pikaajalise happe refluksi tõttu, ning selle esinemise tõenäosus suureneb patsientide vanuse (sagedamini pärast 40. aastat) ja GERD-i kestuse kasvades. Teiste andmete kohaselt esineb Barretti söögitoru GERD-i põdevatel patsientidel vaid 1% juhtudest (meeste ja naiste suhe on 2:1). Kahjuks puuduvad täpsed andmed Barretti söögitoru esinemissageduse ja sellele järgneva söögitoru adenokartsinoomi tekke kohta erinevatel põhjustel (ösofagoskoopiat ei tehta alati, sealhulgas kahtlaste piirkondade biopsiat söögitoru limaskesta patoloogilise kahjustuse tuvastamiseks, lisaks ei pöördu GERD-i patsiendid alati arsti poole, isegi need, kellele soovitatakse dünaamilist vaatlust jne).

Barretti söögitoru etioloogiliste tegurite hulgas on teatud roll elukvaliteedi halvenemisel, suitsetamise kuritarvitamisel, sagedasel alkoholitarbimisel (isegi mõõdukal õlletarbimisel), erinevate söögitoru kihilist lameepiteeli kahjustavate ravimite mõjul (eriti tsüklofosfamiidi, 5-fluorouratsiili keemiaravi ajal) ja gastroösofageaalsel refluksil. Suitsetamise ja alkoholitarbimise mõjus Barretti söögitoru tekkele, samuti Barretti söögitoruga patsientide ja refluksösofagiidi staadiumis GERD-iga patsientide vahel ei ole leitud erinevusi. Meie tähelepanekute kohaselt on GERD-iga patsientidel siiski soovitatav hoiduda alkohoolsete jookide tarbimisest, eriti alla 20-kraadise kangusega jookidest, mis suurendavad oluliselt ja pikemaks ajaks maohappe teket võrreldes kangemate alkohoolsete jookidega.

Perioodiliselt arutatakse küsimust võimalikust seosest suurenenud kehamassiindeksi (KMI) või selle puudumise vahel GERD-iga patsientidel, sealhulgas Barretti söögitoruga tüsistunud patsientidel. Üks seisukoht: suurenenud KMI ei mõjuta tüüpiliste refluksnähtude esinemissagedust, ainult noortel inimestel võib KMI suurenemist pidada Barretti söögitoru tekke riskiteguriks, teise arvamuse kohaselt mõjutab vööümbermõõdu suurenemine GERD-iga patsientidel Barretti söögitoru arengut. Samuti väidetakse, et inimeste pikkuse suurenemine on Barretti söögitoru tekke riskitegur.

Metaplaasia on ühe koe püsiv muundumine teiseks, mis erineb esimesest oma struktuuri ja funktsiooni poolest, säilitades samal ajal oma põhilise liigilise kuuluvuse. Söögitoru limaskesta kahjustus refluks-DHE sisu, peamiselt happe, sapphapete ja pankrease ensüümide poolt, aitab kaasa "keemilise" gastriidi tekkele söögitoru terminaalosa patoloogiliselt muutunud epiteelil, mis avaldub limaskesta düstroofsete ja põletikuliste muutuste, sealhulgas soole- ja/või mao metaplaasia ilmnemisena. Arvatakse, et Barretti söögitoruga patsientidel on sapi mõjuga seotud gastriidi tekkeks rohkem eeldusi kui tüsistusteta GERD-i või mittehaavandilise (funktsionaalse) düspepsiaga patsientidel. "Keemilise" gastriidi esinemine võib kaasa aidata söögitoru limaskesta epiteeli soole metaplaasia ja düsplaasia tekkele.

Metaplaasia teke on tingitud agressiivsete ainete (vesinikkloriidhape, pepsiin, sapphapped ja pankrease ensüümid) pidevast mõjust, mis kahjustavad söögitoru epiteeli küpseid rakke, stimuleerides samaaegselt ebaküpsete, prolifereeruvate rakkude moonutatud diferentseerumist. Sisuliselt on soole metaplaasia teatud staadiumis ilmselt inimkeha adaptiivne reaktsioon, mis soodustab silindrilise epiteeli moodustumist, millel on suurem vastupidavus epiteeli kahjustustele agressiivsete tegurite poolt. Barretti söögitorus metaplaasia ilmnemist põhjustav patogeneetiline mehhanism ei ole aga täielikult selge.

Soolemetaplaasia teke on võimalik mitte ainult proksimaalselt, vaid ka otse Z-joone piirkonnas ning sellist soolemetaplaasiat ei tohiks mõnede teadlaste sõnul pidada vähieelseks seisundiks. Tuleb meeles pidada, et söögitoruvähi teke on võimalik ka ilma Barretti metaplaasia ilmnemiseta.

Düsplaasiat peetakse kõige sagedamini Barretti söögitoru limaskesta varasemate neoplastiliste muutuste tuntuimaks tunnuseks ja mõnede teadlaste poolt isegi basaalmembraaniga piiratud sammasepiteeli neoplastiliseks kahjustuseks ning seega pahaloomulise transformatsiooni eelnevaks teguriks. Barretti söögitoruga patsientidel on düsplaasia ja vähi teke tavaliselt seotud soole metaplaasiaga. Düsplaasia avastamist Barretti söögitorus seletatakse aga ennekõike düsplaasia levimuse varieeruvusega.

Barretti söögitoruga patsientide uurimisel avastatakse madala astme düsplaasia 4,7%-l juhtudest ja kõrge astme düsplaasia 2,5%-l juhtudest. Kahjuks puuduvad usaldusväärsed andmed Barretti söögitoruga patsientide elulemuse kohta pärast ravi. On teada, et düsplaasia ei muutu alati vähiks ja võib isegi läbida "vastupidise" arengu ehk kaduda. Düsplaasia taset (raskusastet) saab määrata ainult biopsiamaterjali histoloogilise uuringu abil. Biopsiamaterjali hindamisel on sageli raske eristada kõrge astme düsplaasiat ja in situ kartsinoomi. Viimast terminit kasutatakse praktikas üha enam võimaliku segiajamise tõttu intramukosaalse kartsinoomiga. Barretti söögitoru düsplaasia tõlgendamisel biopsiate histoloogilise uuringu põhjal on teada olulisi erinevusi. Seetõttu on soovitatav hinnata biopsiamaterjale iseseisvalt kahe erineva patoloogi poolt.

Söögitoru kahjustuse intensiivsus ja ulatus suurenevad happe-, sapi- ja pankreaseensüüme sisaldavate reflukside juuresolekul. Sappisoolade mõjul aktiveerub tsüklooksügenaas-2 (COX-2), mille pärssimine laborirottidel vähendab vähi tekke riski. Düsplaasia ja vähiga patsientidel on kindlaks tehtud COX-2 supressiooni taseme tõus.

GERD-i teke, sealhulgas Barretti söögitoru teke, on suuresti seotud tasakaalustamatusega erinevate agressiivsete tegurite mõju limaskestale ja limaskesta kaitsvate tegurite seisundi vahel. Kaitsefaktorite hulka kuuluvad mehaaniline kliirens (rindkere söögitoru normaalne peristaltiline aktiivsus ja toonus), normaalne keemiline kliirens (sülje ja vesinikkarbonaatide optimaalne tootmine, millel on neutraliseeriv bioloogiline toime), söögitoru limaskesta resistentsus, söögitoru, mao ja kaksteistsõrmiksoole normaalne motoorika, samuti söögitoru-mao ühenduskoha ja alumise söögitoru sulgurlihase "antirefluksbarjäär". Koos alumise söögitoru sulgurlihasega on "lukustava" barjääri moodustamises otseselt seotud ka His-i nurk ja diafragma söögitoru avause ristmik.

Happe refluksi söögitorusse peetakse tavaliselt peamiseks teguriks, mis teatud tingimustel võib olla kõige agressiivsem, kahjustades peamiselt söögitoru lõpposa limaskesta epiteeli. Põhimõtteliselt on DGE refluksi esinemine võimalik nii tervetel inimestel (füsioloogiline akt, mis esineb sagedamini päeval, peamiselt pärast suurt einet ja "gaase moodustavaid" jooke ning harvemini öösel) kui ka haigetel inimestel, kellel refluksi aeg, mille jooksul pH tase söögitorus on alla 4, moodustab üle 5% intraösofageaalse pH-meetria koguajast. Üldiselt on aktsepteeritud, et söögitoru alumises kolmandikus on pH intraösofageaalse pH-meetria kohaselt tavaliselt 6,0; happe refluks on võimalik pH väärtusel alla 4 või aluseline (sapi) refluks pH väärtusel üle 7,0.

Sapi tagasivoolu söögitorusse peetakse üha enam üheks oluliseks teguriks, mis põhjustab Barretti söögitoruga tüsistunud GERD-i ravimravi ebaõnnestumist, mis põhineb ainult prootonpumba inhibiitorite kasutamisel patsientide ravis. Meie tähelepanekute kohaselt viib patsientide pikaajaline ja pidev ravi prootonpumba inhibiitoritega mao limaskesta parietaalrakkude happe sekretsiooni vähenemiseni, mis loob tingimused sapphapete kontsentratsiooni suurenemiseks (ilma mao limaskesta parietaalrakkude poolt sekreteeritavate sapphapete olulise lahjendamiseta happega), mis omakorda loob tingimused sapphapete (soolade) suurenenud patoloogiliseks toimeks söögitoru limaskestale, mis viib Barretti söögitoru tekkeni (progresseerumiseni).

Barretti söögitoruga patsientidel on sapi poolt põhjustatud mao antrumi limaskesta patoloogiliste muutuste intensiivsus kroonilise gastriidi korral, mis on seotud sapi mõjuga limaskestale, rohkem väljendunud kui tüsistusteta GERD-iga patsientidel ja kroonilise gastriidi ja mittehaavandilise düspepsiaga patsientidel, mis näitab refluksses sisalduva sapi patoloogilist rolli võimaliku tegurina soole metaplaasia ja söögitoru pahaloomulisuse tekkes.

Patofüsioloogiliste kõrvalekallete uurimine, mida mõõdeti motoorika, pH, endoskoopia ja Biliteci testi abil, samuti Barretti söögitoruga seotud tegureid, näitas, et gastroösofageaalse refluksi tunnustega naistel (võrreldes meestega) oli oluliselt väiksem tõenäosus positiivse 24-tunnise pH-testi, alumise söögitoru sulgurlihase defekti või hiataalse songa tekkeks; gastroösofageaalse refluksiga naistel oli söögitoru happe ekspositsioon oluliselt madalam. Suurem söögitoru bilirubiini ekspositsioon oli ainus oluline Barretti söögitoruga seotud tegur nii GERD-iga meestel kui ka naistel. Ilmselt on Barretti söögitoruga naistel ja meestel DGE refluksi raskusaste võrreldav ning naissugu ei kaitse Barretti söögitoru tekke eest kliiniliselt ilmse GERD-ga patsientidel. Söögitoru ekspositsioon bilirubiinile sellistel patsientidel on Barretti söögitoru tekke peamine tegur, eriti pikaajalise happe supresseeriva ravi korral.

Need andmed kinnitasid teatud määral meie tähelepanekuid vajaduse kohta arvestada sapphapete mõju söögitoru limaskestale GERD-i, sealhulgas Barretti söögitoruga patsientide ravivõimaluse valimisel ning vajadusel kasutada patsientide ravis ravimeid, mis kõrvaldavad sapphapete patoloogilise toime (näiteks määrata patsientidele lisaks imendumatuid antatsiide). Selle järelduse teiseks argumendiks oli varem tuvastatud asjaolu, et nii GERD-i kui ka Barretti söögitoruga patsientide happe tootmise tase ei ole alati kõrgenenud.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Barretti söögitoru ja Helicobacter pylori

Helicobacter pylori (HP) esinemissageduse kohta Barretti söögitoruga patsientidel on mitmesuguseid andmeid, mis ilmselt sõltuvad suuresti Barretti söögitoru ja HP levimuse määramise meetoditest, populatsioonist jne. GERD-i põdevatel patsientidel täheldatakse HP-d 44,2% juhtudest, samas kui Barretti söögitorus - 39,2% juhtudest (statistiliselt ebausaldusväärne). Barretti söögitoruga patsientide jagamisel alarühmadesse düsplaasia puudumise, madala astme düsplaasia, kõrge astme düsplaasia või adenokartsinoomi esinemise põhjal leiti, et HP levimus oli oluliselt madalam kõrge astme Barretti düsplaasiaga (14,3%) ja adenokartsinoomiga (15%) patsientidel võrreldes kontrollrühma patsientidega (44,2%), Barretti söögitoruga (35,1%) või madala astme düsplaasiaga Barretti söögitoruga (36,2%, p = 0,016). GERD-iga patsientide seas on kõrge astme Barretti düsplaasia ja söögitoru adenokartsinoom palju sagedasemad patsientidel, kes ei ole HP-ga nakatunud, millel on ilmselt kaitsev roll, vähendades adenokartsinoomi tekke tõenäosust Barretti söögitorule iseloomulikuks peetavast epiteelist.

Juba aastatel 1998–2001 esitati see hüpotees Moskva Gastroenteroloogia Keskuuringute Instituudis (CRIG), mis põhines uuringute tulemuste analüüsil, mis kinnitas järgmist fakti: mao limaskesta HP koloniseerimise sageduse vähenemisega GERD-i korral suureneb söögitoru limaskesta patoloogiliste muutuste tõenäosus, st täheldatakse GERD-i raskemat kulgu. Seda seisukohta toetab asjaolu, et HP-negatiivsetel inimestel on pärast omeprasooliga ravi täheldatud sekundaarset happe hüpersekretsiooni. Selle hüpersekretsiooni aste korreleerub maosisese pH suurenemise tasemega ravi ajal. HP-positiivsetel inimestel varjab seda nähtust püsiv vesinikkloriidhappe sekretsiooni pärssimine.

Gastroenteroloogia Keskne Uurimisinstituut on kindlaks teinud, et HP eradikatsioon halvendab GERD-iga patsientide pikaajalise ravi tulemusi, mis on suuresti tingitud happe sekretsiooni taseme tõusust, mis on agressiivne tegur. On ilmne, et HP infektsioon vähendab söögitoruvähi riski. CaA-positiivsete HP tüvede koloniseerimine võib mängida kaitsvat rolli Barretti söögitoru lühikeste ja pikkade segmentide moodustumise, samuti nende pahaloomulise degeneratsiooni suhtes, olenemata söögitoru segmendi pikkusest.

Mis põhjustab söögitoru peptilise haavandi? Seda teemat pole viimasel ajal palju arutatud. Varem mainisid teadlased soole ja mao metaplaasia esinemist, mis tekib söögitoru terminaalosas kihilise lameepiteeli taustal, samas kui mõned uskusid, et mao metaplaasia piirkondades võib tekkida söögitoru peptiline haavand ja soole metaplaasia piirkondades söögitoru adenokartsinoom. Mõned lääne teadlased mainivad söögitoru adenokartsinoomi esinemise riskitegurina tavaliselt ainult soole metaplaasiat koos spetsialiseerunud silindrilise (prismakujulise) epiteeli olemasoluga, jättes kõrvale küsimuse, milline epiteel tegelikult söögitoru haavandit põhjustab.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]