Beeta-talasseemia

Beeta-talasseemia on heterogeenne haiguste rühm, mida iseloomustab beeta-globiini ahelate sünteesi vähenemine või puudumine. Sõltuvalt seisundi raskusastmest on 3 beeta-talasseemia vormi: raske, vahepealne ja kerge. Kliiniliste ilmingute raskusaste on otseselt proportsionaalne globiini ahelate tasakaalustamatuse astmega. Sõltuvalt beeta-globiini ahelate sünteesi vähenemise astmest on:

• beeta0 ^- talasseemia (beeta0 ^- thal), milles beeta-globiini ahelate süntees puudub täielikult;
• beeta ⁺ -talasseemia (beeta ⁺ -thal), milles säilib beeta-globiini ahelate süntees.

Beeta-talasseemia on talasseemia kõige levinum vorm ja selle põhjuseks on beeta-ahelate vähenenud tootmine.

See geen on levinud Vahemere basseinis elavate etniliste rühmade seas, eriti Itaalias, Kreekas ja Vahemere saartel, aga ka Türgis, Indias ja Kagu-Aasias. Beeta-talasseemia geeni kannab 3–8% Itaalia või Kreeka päritolu ameeriklastest ja 0,5% neegrit päritolu ameeriklastest. Haiguse juhuslikke juhtumeid esineb kõikjal maailmas; need on spontaansed mutatsioonid või on sisse toodud piirkondadest, kus beeta-talasseemia geeni esinemissagedus on kõrge. Talasseemia on endeemiline mitmes Aserbaidžaani ja Gruusia piirkonnas. Nagu sirprakulise aneemia geen, on ka talasseemia geen seotud suurenenud resistentsusega malaaria suhtes, mis võib selgitada haiguse geograafilist levikut.

Beeta-talasseemia põhjused

Beeta-talasseemiat põhjustavad mitmed mutatsioonid beeta-globiini lookuses 11. kromosoomis, mis häirivad beeta-globiini ahela sünteesi. On kirjeldatud üle 100 mutatsiooni, mis viivad geeniekspressiooni erinevate etappide, sealhulgas transkriptsiooni, mRNA töötlemise ja translatsiooni blokeerimiseni. Promootormutatsioonid, mis piiravad mRNA transkriptsiooni, ja mutatsioonid, mis häirivad mRNA splaissingut, vähendavad tavaliselt beeta-ahela sünteesi (beeta ⁺ -talasseemia), samas kui kodeerivas piirkonnas esinevad nonsensmutatsioonid, mis põhjustavad beeta-globiini ahela sünteesi enneaegset lõppu, viivad nende täieliku puudumiseni (beeta ⁰ -talasseemia).

Beeta-talasseemia patogenees

Beeta-talasseemia patogenees on seotud nii võimetusega sünteesida piisavas koguses normaalset hemoglobiini kui ka suhteliselt lahustumatute α-ahela tetrameeride esinemisega, mis tekivad ebapiisava beeta-ahelate arvu tõttu. Hüpokroomne mikrotsütaarne aneemia tekib ebapiisava hemoglobiini sünteesi tagajärjel ning α-globiini ahelate tasakaalustamata akumuleerumine põhjustab α4 tetrameeride moodustumist, mis sadestuvad arenevates ja küpsetes erütrotsüütides. Retikuloendoteliaalsüsteemi rakud eemaldavad erütrotsüütidest rakusisese hemoglobiini sademe, mis kahjustab viimaseid, lühendab nende eluiga ja hävitab luuüdis erütrotsüüte ning põrnas perifeerse vere retikulotsüüte ja erütrotsüüte, mille tagajärjel tekib hemolüüs. Beeta-0-galasseemia korral _koguneb^{erütrotsüütidesse liigselt lootehemoglobiini (HbF, OC2Y2}_{). Mõnedel patsientidel on ka suurenenud HbA2 (a252} ) _sisaldus. HbF - il on suurenenud afiinsus hapniku suhtes, mis põhjustab suurenenud kudede hüpoksiat ning lapse kasvu ja arengu häireid _. Hemolüüs viib väljendunud erütroidse hüperplaasia ja vereloometsoonide mahu olulise suurenemiseni, mis omakorda põhjustab skeleti anomaaliaid. Ebaefektiivne erütropoees (erütrotsüütide hävimine luuüdis) kutsub esile raua suurenenud imendumise, mistõttu isegi talasseemiaga patsientidel, kes pole vereülekandeid saanud, võib tekkida patoloogiline raua ülekoormus.

Beeta-talasseemia väike

See tekib ainult ühe 11. kromosoomi paari beeta-talasseemilise mutatsiooni tagajärjel. Heterosügootsetel patsientidel on haigus tavaliselt asümptomaatiline, hemoglobiini tase vastab normi alumisele piirile või on veidi vähenenud. MCV ja MCH indeksid vähenevad vastavalt tüüpilisele tasemele 60–70 fl (normaalne - 85–92 fl) ja 20–25 pg (normaalne - 27–32 pg).

Hematoloogiliste tunnuste hulka kuuluvad ka:

• mikrotsütoos;
• hüpokroomia;
• anisopoikilotsütoos sihtmärgi kuju ja perifeerse vere erütrotsüütide basofiilse punktsiooniga;
• erütroidjoone kerge laienemine luuüdis.

Põrna suurenemine tekib harva ja on tavaliselt kerge.

Hemogramm paljastab erineva raskusastmega hüpokroomse hüperregeneratiivse aneemia. Tüüpiliste juhtumite puhul on hemoglobiinisisaldus enne aneemia korrigeerimist vereülekannetega alla 50 g/l. Talasseemia intermedia patsientidel püsib hemoglobiinisisaldus ilma vereülekanneteta 60–80 g/l juures. Vereäigus paljastab erütrotsüütide pipokroomia, mikrotsütoosi ja arvukalt veidra kujuga fragmenteerunud poikilotsüüte ja sihtrakke. Perifeerses veres leidub suur hulk normotsüüte (tuumalisi rakke), eriti pärast splenektoomiat.

Biokeemiliselt tuvastatakse kaudne hüperbilirubineemia; kõrgenenud seerumi rauasisaldus on kombineeritud seerumi raua sidumisvõime vähenemisega. Laktaatdehüdrogenaasi taseme tõus peegeldab ebaefektiivset erütropoeesi.

Iseloomulik biokeemiline tunnus on loote hemoglobiini taseme tõus erütrotsüütides. Selle tase ületab esimestel eluaastatel 70%, kuid lapse kasvades hakkab see langema. Hemoglobiin A2 tase _{on ligikaudu 3%, kuidHbA2} ja HbA suhe suureneb oluliselt. Kerge talasseemiaga patsientidel on HbF tase tõusnud 2–6%-ni, HbA2 tase _{3,4–7 %-ni, mis on diagnostilise väärtusega; mõnedel patsientidel onHbA2} tase normaalne ja HbF tase 15–20% piires (nn beeta-talasseemia variant kõrge loote hemoglobiini tasemega).

Talasseemia major (Cooley aneemia) on beeta-alleeli (J-talasseemia) homosügootne vorm, mis esineb raske progresseeruva hemolüütilise aneemiana. Talasseemia major avaldub tavaliselt esimese eluaasta teisel poolel. Patsiendil on väljendunud naha kahvatus, kollatõbi, raske aneemia (hemoglobiin - 60-20 g/l, erütrotsüüdid - kuni 2 x 1012 ^/ l). Iseloomulikud on kasvupeetus ja muutused skeletis, eriti kolju luudes. Patsientidel on kolju deformatsioon, mis viib "Cooley aneemiaga patsiendi näo" moodustumiseni - tornikujuline kolju, ülemise lõualuu suurenemine, silmakoobastest eemaldumine ja silmade mongoloidne lõige, lõikehammaste ja kihvade väljaulatuvus koos hammustushäirega. Radiograafiliselt on koljul kolju siinuste piirkonnas iseloomulik "karvade otsas" välimus - "karvane kolju" või "siil" sümptom, nn nõelperiostoos. Pikkade torukujuliste luude puhul on luuüdi õõnsused on laienenud, kortikaalne kiht on õhenenud, patoloogilised luumurrud on sagedased.

Talasseemia suure varajased tunnused on põrna ja maksa märkimisväärne suurenemine, mis tekib ekstramedullaarse vereloome ja hemosideroosi tõttu. Hüpersplenismi tekkega leukopeenia ja trombotsütopeenia taustal on sagedased nakkuslikud tüsistused ja tekib sekundaarne hemorraagiline sündroom.

Vanematel lastel esineb endokriinsete häirete tõttu kasvupeetust ja nad jõuavad harva puberteedieani.

Haiguse tõsiseks tüsistuseks on hemosideroos. Hemosideroos ja kollatõbi kahvatuse taustal põhjustavad naha rohekaspruuni varjundi. Maksa hemosideroos lõpeb fibroosiga, mis koos vahelduvate infektsioonidega viib tsirroosini. Kõhunäärme fibroosi raskendab suhkurtõbi. Müokardi hemosideroos põhjustab südamepuudulikkuse teket; sellised seisundid nagu perikardiit ja krooniline südamepuudulikkus viivad sageli terminaalse seisundini.

Ravimata patsientidel või patsientidel, kellele tehti vereülekandeid ainult aneemia ja hemolüüsi ägenemise perioodidel ja mitte piisavalt sageli, tekib erütropoeetilise koe hüpertroofia, mis lokaliseerub nii luuüdis kui ka väljaspool seda. Erütroidsete sugurakkude arvu suurenemine luuüdis ei ole idu tõeline hüperplaasia, vaid defektsete erütroidsete elementide kuhjumise tulemus. Nende arvu suurenemine toimub punase idu tuumaliste rakkude olulise ülekaalu tõttu, mitte nende küpsemise ja diferentseerumise tõttu. Tekib diferentseerumisvõimetute vormide kuhjumine, mis hävivad luuüdis, st täheldatakse olulisel määral ebaefektiivset erütropoeesi. Laiemalt mõistetakse ebaefektiivse erütropoeesi all mitte ainult tuumaliste erütrootsete rakkude intramedullaarse lüüsi protsessi, vaid ka funktsionaalselt defektsete erütrotsüütide vabanemist perifeersesse verre, aneemiat ja retikulotsütoosi puudumist.

Pidevast vereülekandest sõltuva patsiendi surm saabub tavaliselt elu teisel kümnendil; vaid vähesed neist elavad kolmanda kümnendini. Ellujäämise järgi on homosügootsel beeta-talasseemial kolm raskusastet: raske, mis areneb lapse esimestel elukuudel ja lõpeb kiiresti surmaga; krooniline, haiguse kõige levinum vorm, mille puhul lapsed elavad 5-8 aastani; kerge, mille puhul patsiendid elavad täiskasvanueani.

^{Talasseemia intermedia (beeta 0} ja beeta ⁺ mutatsioonide kombinatsioon ).

See termin viitab patsientidele, kelle haiguse kliinilised ilmingud jäävad raskusastmelt suuremate ja väiksemate vormide vahepeale; patsiendid pärivad tavaliselt kaks beeta-talasseemia mutatsiooni: ühe nõrga ja teise raske. Kliiniliselt täheldatakse kollatõbe ja mõõdukat splenomegaaliat; hemoglobiini tase on 70–80 g/l. Raske aneemia puudumine võimaldab vältida pidevaid vereülekandeid, kuid transfusioonravi aitab neil vältida märgatavaid kosmeetilisi defekte ja luuanomaaliaid. Isegi ilma regulaarsete vereülekanneteta säilib nende patsientide organismis suur kogus rauda, mis võib viia hemosideroosini. Sageli on näidustatud splenektoomia.

Patsiendid moodustavad heterogeense rühma: mõnel on haiguse homosügootsed vormid, teised on talasseemia geeni heterosügootsed kandjad kombinatsioonis teiste talasseemia variantide geenidega (beeta, 5, hemoglobiin Lepore).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]