Exijad

Exjade on kelaativ ravim.

Näidustused Exijad

See on näidustatud mitmete vereülekannete (vereülekande sideroos) tagajärjel tekkinud liigse raua (kroonilises staadiumis) eemaldamiseks – nii üle 2-aastastele lastele kui ka täiskasvanutele.

[ 1 ]

Vabastav vorm

Saadaval tablettide kujul (maht 125, 250 või 500 mg). Üks blister sisaldab 7 tabletti. Üks pakend sisaldab 4 või 12 blistrit.

Farmakodünaamika

Deferasiroks on suukaudne kolmikligand, millel on kompleksi moodustav toime. Sellel on tugev afiinsus raua (III) suhtes ja süntees sellega vahekorras 2:1. Ravim suurendab raua eritumise kiirust (peamiselt väljaheitega). Ainel on nõrk afiinsus vase ja tsingi suhtes, mistõttu see ei suuda nende metallide taset seerumis püsivalt vähendada.

Raua ainevahetuse testimisel β-talasseemiaga ja raua ülekoormusega inimestel pärast ravimi võtmist päevastes annustes (10, 20 ja 40 mg/kg) oli keskmine efektiivne raua eritumine päevas vastavalt 0,0119, 0,329 ja 0,445 mg Fe/kg.

Uuriti Exjade'i toimet üle 2-aastastele lastele ja täiskasvanutele (kroonilise rauavaegusega pärast vereülekandeid). Järgmiste patoloogiate korral on vajalikud pidevad vereülekanded: sirprakuline aneemia, β-talasseemia ja lisaks sellele ka muud omandatud ja kaasasündinud aneemia vormid (MDS, kaasasündinud Diamond-Blackfani sündroom (hüpoplastiline aneemia tüüp), omandatud aplastiline aneemia ja muud haruldased aneemia tüübid).

Ravimi päevane manustamine annustes 20 ja 30 mg/kg ühe aasta jooksul β-talasseemiaga inimestel, millega kaasnevad vereülekanded, põhjustab organismis akumuleerunud raua taseme langust. Selle aine intrahepaatiline indikaator vähenes keskmiselt vastavalt peaaegu 0,4 ja 0,9 mg Fe/g kuiva maksaelemendi kohta ning ferritiini indikaatorid vereseerumis - peaaegu 36 ja 926 mcg/l võrra (vastavalt ülaltoodud joonistele). Ravimi võtmisel ülaltoodud annustes olid Fe elemendi omastamise/eritumise suhted 1,02 (normaalne tase) ja 1,67 (raua eritumise taseme suurenemine). Neid näitajaid täheldati ravimi võtmisel patsientidel, kellel oli raua liig teist tüüpi aneemia korral.

Ravimi võtmine ühe aasta jooksul päevase annusega 10 mg/kg võimaldas hoida maksasisese rauasisalduse optimaalsel tasemel ja koos sellega ka ferritiini taseme vereseerumis. See aitas saavutada tasakaalu Fe eritumise/tarbimise näitajate vahel inimestel, kes said harva vereülekandeid või kellele tehti vahetusülekandeid.

Kuna seerumi ferritiini tase (mõõdetuna igal järgneval kuul) näitas muutusi maksa rauasisalduses, näitab see, et selle kontsentratsiooni dünaamika võib olla kriteeriumiks Exjade'i terapeutilise efektiivsuse hindamisel.

Farmakokineetika

Toimeaine imendumine on üsna kõrge, plasmakontsentratsiooni tipphetke saavutamise keskmine kiirus on ligikaudu 1,5–4 tundi. Toimeaine absoluutne biosaadavus (AUC) pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 70% (võrreldes intravenoosse manustamisega).

AUC tase suurenes ligikaudu 2 korda, kui seda manustati koos suure rasvasisaldusega toiduga, ja peaaegu 50%, kui seda manustati koos tavalise toiduga. Toimeaine AUC biosaadavus suurenes (ligikaudu 13–25%), kui seda manustati pool tundi enne sööki (nii mõõduka kui ka suure rasvasisaldusega toidu korral).

Ravimi koguekspositsioon (AUC) pärast manustamist suspensiooni kujul õuna- või apelsinimahla lisamisega on ligikaudu võrdne ravimi ekspositsiooniga vesisuspensiooni kujul (sel juhul on vastavad suhtelised AUC väärtused võrdsed 103 ja 90%).

Püsiseisundis suurenevad aine maksimaalne kontsentratsioon ja AUC 0-24 tundi annusega peaaegu lineaarselt. Deferasiroks akumuleerub organismis kumulatiivse teguriga 1,3...2,3.

Toimeaine sünteesitakse hästi plasmavalkudega (99%, peaaegu täielikult albumiiniga). Sellel on väike jaotusruumala – täiskasvanul umbes 14 liitrit.

Aine peamine metabolismi rada on glükuronisatsioon, millele järgneb eritumine sapiga. Võimalik on glükuronaatide dekonjugatsioon soolestikus, millele järgneb reabsorptsioon (enterohepaatiline retsirkulatsiooni tüüp). Deferasiroksi glükuronisatsioon toimub peamiselt UGT1A1 elemendi ja vähemal määral ka UGT1A3 elemendi vahendusel. CYP450 elemendi vahendatud oksüdatiivne metabolismiprotsess on nõrgalt ekspresseeritud - ligikaudu 8%. Puuduvad andmed, mis näitaksid ensüümide inhibeerimist või indutseerimist ravimi manustamisel meditsiinilistes annustes. In vitro testides ei täheldatud aktiivse komponendi metabolismi aeglustumist hüdroksüuurea poolt.

Deferasiroks ja selle lagunemissaadused erituvad peamiselt väljaheitega (ligikaudu 84% koguannusest). Renaalne eritumine on nõrk, moodustades ligikaudu 8% annusest. Keskmine poolväärtusaeg on vahemikus 8 kuni 16 tundi.

Annustamine ja manustamine

Tablette tuleb võtta tühja kõhuga üks kord päevas (umbes pool tundi enne sööki). Soovitatav on ravimit võtta iga päev umbes samal ajal.

Ravimit tuleb kasutada pärast 20+ U punaste vereliblede (umbes 100+ ml/kg) transfusiooni või kliiniliste näidustuste korral, mis näitavad kroonilise rauasisalduse esinemist (näiteks kui seerumi ferritiini komponent ületab 1000 μg/l).

Vajalikud annused (ühikutes mg/kg) tuleb mõõta ja ümardada võimalikult lähedale ühe terve tableti annusele (125, 250 või 500 mg).

Algannus, mida on vaja, on 20 mg/kg.

Inimeste puhul, kes saavad kuus üle 14 ml/kg punaste vereliblede ülekandeid (täiskasvanu puhul ligikaudu 4+ Ü/kuus), võib taseme alandamiseks kaaluda esialgset ööpäevast annust 30 mg/kg.

Patsientidel, kes saavad vähem kui 7 ml/kg punaste vereliblede massi kuus (täiskasvanu puhul vähem kui 2 Ü/kuus), kaalutakse aine optimaalse taseme säilitamiseks 10 mg/kg määramise võimalust.

Deferoksamiini kasutamisel patsientidel, kellel on vastuvõetav terapeutiline toime, määratakse algannus poole võrra eelnevalt võetud annusest (näiteks patsiendil, kes võttis 40 mg/kg ravimit päevas (5 päeva nädalas või ligikaudu sama palju päevi), on lubatud alustada ravi päevase annusega 20 mg/kg).

Optimaalse annuse valik. Seerumi ferritiini taset tuleb jälgida iga kuu ja ravimi annust kohandada iga 3-6 kuu järel (vajadusel – kui täheldatakse ferritiini taseme muutusi).

Korrektsioon viiakse läbi samm-sammult – 5–10 mg/kg osade kaupa. Korrektsiooni suund valitakse sõltuvalt patsiendile avaldatavast terapeutilisest toimest ja ravi eesmärkidest (olemasoleva rauasisalduse vähendamine või säilitamine).

Kui ravim ei anna tulemusi annuses 30 mg/kg (seerumi ferritiini tase püsib ≥2500 mcg/l), on vaja annust suurendada 40 mg/kg-ni. Annuse edasine suurendamine on keelatud, kuna ravimi kasutamise kohta suuremates annustes on piiratud teave.

Vajaliku seerumi ferritiini taseme saavutamiseks (see näitaja on tavaliselt vahemikus 500–1000 mcg/l) tuleks arvutada ravimi annuse järkjärguline (5–10 mg/kg) vähendamine – see võimaldab aine tasemel vereseerumis püsida ülaltoodud vahemikus.

Kui ferritiini tase on palju väiksem kui 500 mcg/l, peaksite Exjade kasutamise lõpetamise osas konsulteerima oma arstiga.

[ 3 ]

Kasutamine Exijad raseduse ajal

Ravimi kasutamise kohta rasedatel naistel kliinilised andmed puuduvad. Eksperimentaalsed testid on näidanud, et ravimil on soovitatavast normist suuremate annuste korral teatav reproduktiivtoksilisus. Puudub teave tüsistuste riski kohta inimkehale.

Ravimit ei soovitata kasutada rasedatel naistel, välja arvatud juhtudel, kui naisele oodatav kasu kaalub üles lootele tekkivate võimalike kõrvaltoimete riski.

Katsed on näidanud, et toimeaine eritub kiiresti ja suurtes kogustes rinnapiima. Ravimi mõju lapsele ei täheldatud. Puudub teave komponendi eritumise kohta rinnapiima. Exjade'iga ravitavatel imetavatel naistel soovitatakse rinnaga toitmine selleks ajaks lõpetada.

Vastunäidustused

Vastunäidustuste hulka kuuluvad: ravimi toimeaine ja abiainete talumatus. Samuti alla 2-aastased lapsed, kuna ravimi kasutamise kohta eespool nimetatud patsientide kategoorias teave puudub.

Kõrvalmõjud Exijad

Exjade'i kasutamisel võivad tekkida järgmised kõrvaltoimed:

• seedetrakt: oksendamine koos iivelduse, kõhukinnisuse, kõhulahtisuse, kõhupuhituse, kõhuvalu, gastriidi ja düspeptiliste sümptomitega;
• psüühika: unehäired ja ärevus;
• närvisüsteemi organid: pearinglus koos peavaludega;
• nägemisorganid: makulopaatia ilmnemine ja katarakti varajane areng;
• vestibulaaraparaat ja kuulmisorganid: mööduv kuulmislangus;
• hingamiselundid: valu kõris ja neelus;
• maks: hepatiidi või sapikivitõve teke, samuti transaminaaside taseme tõus;
• kuseteede organid: proteinuuria või kreatiniini taseme tõus;
• nahk: sügelus või lööve, pigmentatsioonihäired;
• muu: turse, palavik, väsimustunne.

[ 2 ]

Üleannustamine

Ravimi üledoosi tagajärjel tekkis subkliiniline hepatiit. Pärast ravimi ärajätmist kadusid hepatiidi sümptomid ilma edasiste tüsistusteta. Ravimi ühekordse annuse 80 mg/kg manustamise tagajärjel tekkisid rauavaeguse ja β-talasseemiaga patsientidel kerge kõhulahtisus koos iiveldusega. Samal ajal talusid terved vabatahtlikud ravimi ühekordset manustamist annuses kuni 40 mg/kg tüsistusteta.

Ägeda üleannustamise korral võivad esineda järgmised sümptomid: peavalu, oksendamine koos iiveldusega ja lisaks kõhulahtisus.

Nende sümptomite kõrvaldamiseks peate esile kutsuma oksendamise või tegema maoloputuse. Seejärel määratakse sümptomaatiline ravi.

Koostoimed teiste ravimitega

Ravimi samaaegset kasutamist alumiiniumi sisaldavate antatsiididega ei ole uuritud. Kuigi Exjadel on alumiiniumi suhtes nõrgem afiinsus võrreldes rauaga, on keelatud neid koos alumiiniumi sisaldavate antatsiididega kasutada.

Ravimi ja digoksiini koostoimeid ei ole täheldatud.

Ravimi koostoimet C-vitamiiniga ei ole uuritud, kuid nende kooskasutamisel tuleks vältida vitamiini võtmist päevases annuses üle 200 mg.

Ravimi aktiivse komponendi biosaadavus suureneb koos toiduga võttes erineval määral.

[ 4 ], [ 5 ]

Ladustamistingimused

Ravimit hoitakse kuivas ja pimedas kohas, lastele kättesaamatus kohas. Temperatuur ei tohi ületada 30°C.

Säilitusaeg

Exjade on kõlblik 3 aastat alates selle väljastamise kuupäevast.