Endoteeli düsfunktsiooni kliiniline tähtsus korduva obstruktiivse bronhiidi ja bronhiaalastmaga lastel

Bronhiaalastma (BA) on üks levinumaid lastehaigusi. Viimaste aastate epidemioloogilised uuringud näitavad, et selle haiguse all kannatab 5–10% lastest ja see arv suureneb igal aastal. Tõsist muret tekitab ka bronhiaalastma suremuse suurenemine ja lasteasutustes hospitaliseerimiste arv. Viimastel aastatel on endoteeli düsfunktsioon pakkunud suurt huvi teadlastele, kes uurivad bronhiaalastma tekkemehhanisme. Endoteel on metaboolselt aktiivne, kõrgelt spetsialiseerunud rakkude monokiht, mis vooderdab kõiki inimkeha veresooni. Endoteelirakud, reageerides spetsiifiliselt erinevatele molekulaarsetele signaalidele, täidavad mitmesuguseid funktsioone, sealhulgas transport, barjäär, osalevad rakuvälise maatriksi metabolismis, erinevate tsütokiinide biosünteesis, angiogeneesis, reguleerivad vere hüübimisprotsesse, veresoonte toonust ja immuun-põletikulisi reaktsioone, osalevad lämmastikoksiidi tootmises ja metabolismis. Endoteel osaleb süsteemse ja kopsuveresoonkonna toonuse reguleerimises, moodustades ja vabastades vasodilataatoreid ja vasokonstriktoreid aineid, eriti endoteliin-1 ja endoteelist sõltuvat lõõgastavat faktorit - lämmastikoksiidi (NO). Kahjulike ainete (mehaanilised, nakkuslikud, metaboolsed, immuunkompleksi jne) mõjul tekkiv endoteeli düsfunktsioon muudab järsult selle endokriinse aktiivsuse suunda vastupidiseks: tekivad vasokonstriktorid, endoteliinid, koagulandid. Endoteeli düsfunktsioon häirib NO (trombotsüütidevastane aine, antikoagulant, vasodilataator) ja peroksünitraadi - NO metaboliidi - suhet, mis suurendab oksüdatiivse stressi taset ja omakorda mitmesuguste patofüsioloogiliste reaktsioonideni. Viimase kümnendi jooksul on teadlased rõhutanud põletikuliste tsütokiinide (IL-1-β, TNF-α, IL-8 jne) kahjulikku mõju veresoonte endoteelile, käivitades protsesside kaskaadi alates lokaalsest vasokonstriktsioonist ja kasvufaktorite vabanemisest kuni veresoonte seina ümberehitusprotsessideni. Sellega seoses pakub erilist huvi küsimus immuun-põletikulise aktivatsiooni ja veresoonte endoteeli seisundi vahelisest seosest bronhiaalastmaga patsientidel. Endoteeli düsfunktsiooni peetakse üheks võimalikuks bronhiaalastma tekke patogeneetiliseks mehhanismiks. Morfoloogiliselt on bronhiaalastmaga patsientidel suurenenud veresoonte submukosaalse kihi ristlõige, suurenenud veresoonte arv hingamisteede seintes ja pakseneb intima. Sarnaseid ümberehituse elemente avastatakse juba lapsepõlves kerge bronhiaalastma kulgu taustal.

Endoteeli düsfunktsiooni ja veresoonte ümberehituse mehhanismid hingamisteedes on endiselt halvasti mõistetavad, mis oli meie uuringu eeltingimuseks.

Töö eesmärk oli uurida endoteeli funktsiooni lastel, kellel esineb korduv obstruktiivne bronhiit ja bronhiaalastma ägenemise ja remissiooni perioodil.

Kokku uuriti 147 haiget last vanuses 1–17 aastat. Haiguse nosoloogiliste vormide ja raskusastme järgi jagati lapsed rühmadesse: korduva obstruktiivse bronhiidiga patsiendid (1. rühm), vahelduva bronhiaalastmaga (2. rühm), kerge püsiva bronhiaalastmaga patsiendid (3. rühm), mõõduka või raske püsiva bronhiaalastmaga patsiendid (4. rühm) haiguse ägenemise ajal (vastavalt alarühmad 1A, 2A, 3A, 4A) ja remissiooniperioodil (vastavalt alarühmad 1B, 2B, 3B, 4B).

Endoteliini-1 (ET-1) tase veres määrati ensüümimmunoanalüüsi meetodil, kasutades DRG (USA) standardreagente. NO sisaldus veres määrati lõplike metaboliitide (nitritid (NO2) / nitraadid (NO3)) taseme järgi kalorimeetrilisel meetodil, kasutades Griessi reagente. Südame ja veresoonte Doppler-ehhokardiograafia viidi läbi Esaote Biomedica (Itaalia) AU 3 Partner ultraheliseadmel, mõõtes kopsuarteris keskmist rõhku Kitobataka meetodi järgi. Kontrollrühma kuulus 13 praktiliselt tervet samas vanuses last, kellel ei olnud ägedate ega krooniliste haiguste tunnuseid.

Andmete statistiline analüüs viidi läbi statistikaprogrammide Excel või Windows ja Statistica 7.0 (Windowsi jaoks) abil.

Arvestades andmete puudumist uuringusse valitud näitajate tasemete olulisuse kohta tervetel lastel, uuriti kontrollrühma lapsi normatiivsete parameetrite määramiseks.

Bronhiaalastma ja korduva obstruktiivse bronhiidi ägenemise perioodi iseloomustasid erineva raskusastmega kopsuventilatsioonihäired. Nagu teada, põhjustavad ventilatsioonihäired alveolaarse hüpoksia teket, mis mõjutab ainult endoteeli funktsiooni.

Ägenemisperioodil parameetreid hinnates suurenes vasokonstriktoorse faktori ET-1 tase kõigis rühmades märkimisväärselt ning oli kõrgeim raske ja mõõduka bronhiaalastmaga laste rühmas (alarühm 4A). 4A alarühma haiguse kulgu iseloomustasid väljendunud obstruktiivse tüüpi ventilatsioonihäired, mis viisid alveolaarse hüpoksia tekkeni, mis on võimas ET-1 indutseerija. Lisaks hüpoksia indutseerivale rollile iseloomustavad seda patsientide rühma väljendunud immunopatoloogilised reaktsioonid nii intensiivsuse kui ka kestuse poolest, mis aitavad kaasa ka ET-1 suuremale vabanemisele veresoonte endoteeli poolt.

Kruskal-Wallise meetodi abil läbi viidud mitmekordsete võrdluste analüüs näitas väga olulist kriteeriumi H (H = 38,02, p = 0,0001), mis annab õiguse väita, et ET-1 taseme statistilised omadused erinevate alarühmade patsientidel ägenemise perioodil erinevad üksteisest oluliselt ning nende tase sõltub patsiendi kuulumisest konkreetsesse alarühma. Kuna patsiendid jagati rühmadesse vastavalt haiguse raskusastmele, võime rääkida ET-1 taseme ja haiguse raskusastme vahelise seose olemasolust.

Seega iseloomustas 1A alarühmas endoteeli düsfunktsiooni mõõdukas ET-1 taseme tõus ning nitraatide ja nitritite taseme langus veres. 2A ja 3A alarühmade (kerge bronhiaalastma) patsientidel täheldati ET-1 taseme mõõduka tõusu (0,1–0,13 ng/ml) taustal usaldusväärset nitrititaseme langust (4,44–4,64 μmol/l) võrreldes NO metabolismi näitajate kontrolli ja tasakaalustumisega nitraaditaseme suhtelise tõusu tõttu (31,54–33,48 μmol/l). Seda tasakaalustamatust võib pidada prognostiliselt ebasoodsaks, kuna nitraaditaseme tõus on seotud lipiidide peroksüdatsiooni suurenemise, väga aktiivsete vabade radikaalide ja indutseeritava NO süntaasi (iNOS) aktiivsuse suurenemisega veresoonte silelihastes ja makrofaagides. 4A alarühma patsientidel, kellel oli raske bronhiaalastma, oli tasakaalustamatus veelgi ilmekam: kõrge ET-1 taseme (kuni 0,2 ng/ml) taustal täheldati endoteeli NO süntaasi (eNOS) väljendunumat pärssimist, mis avaldus nitritite taseme languses (6,19 μmol/l) ja iNOS-i väljendunud aktivatsioonis, mille tulemusel suurenes nitraatide ja NO metaboliitide koguhulk võrreldes kontrollrühmaga.

ET-1 taseme ja krooniliste obstruktiivsete kopsuhaiguste kulgu iseloomustavate näitajate vahelise funktsionaalse seose olemasolu kindlakstegemiseks kasutati mitmekordset lineaarset regressiooniprotseduuri, mille käigus jäeti järk-järgult välja ebaolulised muutujad. Analüüsi tulemusena saadi matemaatiline mudel:

ET-1 = -0,00368+(0,0142 x haiguse kestus) + (0,00532 x PLA), kus R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

Mitmekordne regressioonikordaja R peegeldab statistiliselt olulise seose olemasolu ET-1 taseme ja sõltumatute muutujate (haiguse kestus) ning keskmise kopsuarteri rõhu (PLA) vahel. Samal ajal võimaldab determinatsioonikordaja R2 väita, et ET-1 taseme tõus 52,5% võrra on tingitud selle võrrandi sõltumatute muutujate, nimelt haiguse kestuse (p = 0,008) ja PLA (p = 0,022), taseme muutusest.

Hinnates NO metabolismi lõppmetaboliitide (nitritid, nitraadid) järgi lastel alarühmades, võib täheldada, et see muutus erinevates suundades. 1A alarühma patsientidel, kellel esines korduva obstruktiivse bronhiidi ägenemine, täheldati NO metaboliitide - nii nitritite kui ka nitraatide - taseme langust, mis viitas NO-sõltuva endoteeli funktsiooni puudulikkusele, kusjuures kõige märgatavam langus oli nitrititasemel. Praeguses staadiumis peetakse vere nitrititaset endoteeli eNOS aktiivsuse ennustajaks. See näitab eNO süntetaasi väljendunud inhibeerimist, nõrka iNO vastust.

Remissiooniperioodil püsis ET-1 tase kõigis rühmades mõõdukalt kõrgenenud vahemikus 0,05–0,15 ng/ml võrreldes kontrollrühmaga ning oli kõige kõrgemalt tõusnud 4B alarühmas, saavutades 0,15 ng/ml. Sellised ET-1 tasemed näitavad, et 4B alarühmas säilib teiste alarühmadega võrreldes kõrgeim vasokonstriktoorsete faktorite (ET-1) metabolism veresoonte endoteelis. See võib olla tingitud asjaolust, et raske bronhiaalastmaga patsientidel säilivad latentsed obstruktiivsed muutused välise hingamise funktsioonis, alveolaarne hüpoksia, mis stimuleerib endoteelirakkude poolt ET-1 suurimat vabanemist.

Mitmekordse võrdluse tulemusel loodud väga oluline Kruskal-Wallis kriteerium H (H = 34,68, ^ = 0,0001) annab õiguse väita, et erinevate alarühmade ET-1 näitajate statistilised omadused erinevad üksteisest oluliselt ning nende tase sõltub patsiendi kuulumisest ühte või teise rühma. Seega, nagu ka ägenemise perioodil, võime rääkida seosest ET-1 taseme ja haiguse raskusastme vahel.

ET-1 taseme ja krooniliste obstruktiivsete kopsuhaiguste kulgu iseloomustavate näitajate vahelise korrelatsiooni täiendav analüüs näitas remissiooniperioodil patsientidel usaldusväärse otsese seose olemasolu ET-1 taseme ja PLA vahel (r = +0,38, p < 0,014).

Uuritud rühmades käitub NO metabolism erinevalt. Korduva obstruktiivse bronhiidiga laste rühmas (alarühm 1B) täheldati vere nitrititaseme tõusu 5,48 μmol/l-ni, kuigi see jäi kontrollrühmaga võrreldes madalamaks, ning nitraaditaseme märkimisväärset tõusu 41,45 μmol/l-ni, mida võib pidada kompenseerivaks reaktsiooniks endoteeli NO puudulikkusele. Kerge bronhiaalastmaga laste rühmades täheldati nitritite mõõdukat tõusu 5,6–6,45 μmol/l-ni (mis on madalam kui kontrollrühmas). Seda võib pidada eNOS aktiivsuse suurenemiseks ja NO metaboliitide kaitsvaks toimeks. Kõige ilmekamat NO metabolismi tasakaalustamatust täheldati 4B alarühma lastel, mis avaldus nitrititaseme languses võrreldes ägenemise faasiga ja nitraaditaseme tõusus. Need andmed võivad viidata eNOS-i väljendunud pärssimisele isegi remissiooni ajal ja iNOS-i püsiva patoloogilise aktiivsuse korral.

Läbiviidud uuringu tulemusena saab teha järgmised järeldused.

Korduva obstruktiivse bronhiidi ja bronhiaalastmaga lastel tuvastati endoteeli-sõltuvate faktorite (ET-1 ja NO metaboliitide) taseme muutused sõltuvalt haiguse staadiumist ja raskusastmest.

Haiguse ägedas faasis ilmnesid kõigi alarühmade patsientidel ühesuunalised muutused ET-1 taseme tõusu näol, kusjuures kõige ilmekamad muutused olid raske ja mõõduka bronhiaalastmaga patsientidel kuni tasemeni 0,2 ng/ml.

On tõestatud funktsionaalse seose olemasolu ET-1 taseme ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse kulgu iseloomustavate näitajate (haiguse kestus) ning kopsuarteris esineva keskmise rõhu taseme vahel korduva obstruktiivse bronhiidi ja bronhiaalastmaga patsientidel haiguse ägenemise ajal.

NO metaboliitide (nitraadid, nitritid) taseme muutused olid mitmesuunalised, nähud nitritite püsivast vähenemisest ägenemise ja remissiooni faasis ning nitraatide taseme tõusust peamiselt raske bronhiaalastma korral.

Korduva obstruktiivse bronhiidi ja bronhiaalastmaga patsientidel avastati endoteeli düsfunktsioon, mis oli ägeda staadiumi patsientidel veelgi väljendunud ja avaldus vasokonstriktsiooni, keskmise PLA ja ET-1 taseme tõusuna, mille sünteesi indutseerisid hüpoksia ja patoimmunoloogilised reaktsioonid. Samal ajal on NO metaboliidi (nitriti) madal tase seotud endoteeli NO süntetaasi pärssimisega ja nitraaditaseme tõus on seotud patogeense NO (indutseeritava NO) tekkega, mis võib olla teguriks, mis viib endoteeli hävimiseni ja patoloogilise protsessi säilimiseni kopsudes.

VV Polyakov, prof. AS Senatorova. Endoteeli düsfunktsiooni kliiniline tähtsus korduva obstruktiivse bronhiidi ja bronhiaalastmaga lastel // International Medical Journal nr 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]