HIV-infektsiooni / AIDSi patogenees

Iga viirusetüüp mõjutab teatud tüüpi rakke. Viiruse võime rakku tungida sõltub sihtrakul oleva viiruse retseptori olemasolust, samuti viiruse genoomi võimest integreeruda raku genoomi. On teada, et rakul võivad olla retseptorid erinevat tüüpi viiruste jaoks ja teatud viiruse retseptorid võivad asuda erinevat tüüpi rakkudel.

HIV retseptoriks on diferentseerumisantigeen CD4, aga ka mittespetsiifilised komponendid, mis ei sõltu CD4 olemasolust. CD4 on glükoproteiin molekulmassiga 55 000, mis on struktuurilt sarnane teatud immunoglobuliinide osadega. Sarnase struktuuriga on ka gp 120 viirusvalk, mis määrab HIV võime rakku tungida. CD4 retseptoreid sisaldavate rakkude kahjustuse aste sõltub nende retseptorite tihedusest rakumembraanil. Nende tihedus on suurim lümfotsüütide T-abistajarakkude alampopulatsioonis, mis määrab haiguse patogeneesi. Lisaks HIV-1 peamisele retseptorile - CD4 - on HIV rakku tungimiseks vajalike mitmete koreseptorite, eelkõige kemokiini retseptorite, olemasolu. Inimestel on eraldatud umbes 40 sarnast valku, mis jagunevad alfa- ja beeta-kemokiinideks. 1995. aastal eraldas Gallo labor kemokiini CD8 lümfotsüütidest ja kaks valku makrofaagidest. 1996. aastal avastas Berger HIV koreretseptori nimega CXCR4. 1996. aastal avastati teine HIV 1 koretseptor, CCR5. Leiti, et inimestel, kes on olnud pikaajalises kontaktis HIV-positiivsete inimestega ja ei nakatu, on CCR5 retseptori mutatsioonid.

Inimkehas on hulk immunokompetentseid, somaatilisi ja teisi rakke, millel on HIV-retseptorid.

HIV-membraan sisaldab esimese ja teise klassi inimese histosobivusvalke, mistõttu viiruse tungimine organismi ei põhjusta äratõukereaktsiooni. Glükoproteiini gp120 abil kinnitub viirus sihtraku pinnale ja glükoproteiin gp41 tagab viirusmembraani ühinemise sihtraku membraaniga. Viiruse kaheahelaline RNA tungib rakku, kus ensüüm pöördtranskriptaas sünteesib üheahelalise proviiruse DNA. Seejärel moodustub kaheahelaline DNA, mis integraasi abil viiakse raku DNA-sse. Viiruse DNA-st saab maatriks, millest RNA kopeeritakse, moodustades uue viirusosakese.

HIV-nakkuse tsükkel

HIV-i penetratsioon toimub kõige sagedamini urogenitaalsüsteemi limaskestade kaudu. Viirus tungib emakakaela-tupe epiteelis paiknevatesse CD4-ekspresseerivatesse interstitsiaalsetesse dendriitrakkudesse, samuti oraalseksi korral neelu lümfoidse rõnga lümfisõlmedesse.

HIV-i poolt mõjutatud rakkude tüübid

Tchp-rakud	Koed ja organid
T-lümfotsüüdid, makrofaagid	Veri
Lagerhansi rakud	Nahk
Follikulaarsed naharakud	Lümfisõlmed
Alveolaarsed makrofaagid	Kopsud
Epiteelirakud	Jämesool, neerud
Emakakaela rakud	Emakakael
Oligodendroglia rakud	Aju

Primaarse HIV-nakkuse kliinilised ilmingud on aga peamiselt tingitud viiruse alampopulatsioonist, mis tungib makrofaagidesse. HIV tropism makrofaagide suhtes on määratud gp120 interaktsiooniga makrofaagide kemokiini retseptorite kompleksis oleva CCR5 molekuliga. Seda viiruse alampopulatsiooni nimetatakse vastavalt R5-ks, erinevalt X4-st, mis interakteerub T-lümfotsüütide CXCR4 retseptoritega. HIV-nakkusega rakud ühinevad CD4+ T-rakkudega, mis viib viiruse levikuni piirkondlikesse lümfisõlmedesse, kus viirus avastatakse 2 päeva pärast, ja süsteemse vereringe kaudu kaugematesse organitesse (aju, põrn ja lümfisõlmed) järgmise 3 päeva jooksul pärast nakatumist.

Soole limaskest on ka potentsiaalne infektsiooni sisenemisportaal, nagu on näidanud mitmed uuringud, mis näitavad soole limaskestas paiknevate CD4-rakkude hävimist, mis viib T-rakkude ebaproportsionaalselt varasema kaduni seedetraktis võrreldes perifeerse verega.

Viiruse intravaginaalse manustamise loommudelites täheldati vireemiat 5. kuni 30. nakatumispäevani, saavutades haripunkti serokonversiooni ajal. Hiljutised uuringud, milles kasutati 4 koopiat/ml tundlikku RT-PCR-i, näitasid, et viiruskoormuse kiire suurenemise perioodile eelnes 9–25 päeva madala annusega (<100 koopiat/ml) viiruse ringlust 23 juhul 69-st.

Immunopatogeneetiliselt avaldub HIV-nakkus peamiselt immuunsüsteemi T- ja B-lülide puudulikkusena. B-lümfotsüütide polüklonaalne aktivatsioon viib ühelt poolt hüpergammaglobulineemiani ja teiselt poolt nende võime nõrgenemiseni toota viirust neutraliseerivaid antikehi. Suureneb ringlevate immuunkomplekside arv, tekivad lümfotsüütide vastased antikehad, mis vähendab veelgi CD4+ T-lümfotsüütide arvu. Tekivad autoimmuunprotsessid.

Seerumi immunoglobuliinide kogukontsentratsioon suureneb, kuid ilmneb immunoglobuliinide alaklasside taseme ebaproportsionaalsus. Seega suureneb patsientidel IgG1 ja IgG3 sisaldus ning IgG2 ja IgG4 kontsentratsioon väheneb oluliselt. Ilmselt on IgG2 taseme langus seotud patsientide suure vastuvõtlikkusega stafülokokkide, pneumokokkide ja Haemophilus influenzae suhtes.

Seega on HIV-nakkuse korral immuunsüsteemi kahjustus süsteemne, avaldudes rakulise immuunsuse T- ja B-lülide sügavas pärssimises. HIV-nakkuse tekke käigus toimuvad regulaarsed muutused vahetu ja hilinenud ülitundlikkuse, humoraalse immuunsuse ja mittespetsiifiliste kaitsefaktorite, lümfotsüütide ja monotsüütide/makrofaagide funktsionaalse aktiivsuse osas.

Seerumi immunoglobuliinide, ringlevate immuunkomplekside ja rakulise retseptori katabolismi produktide tase suureneb ning tekivad iseloomulikud muutused immunokompetentsete rakkude nukleiinhapetes ja nende peamiste ainevahetustsüklite ensüümide aktiivsuses.

CD4+ lümfotsüütide puudulikkusega patsientidel suureneb haiguse dünaamikas CD8+ lümfotsüütide, NK-rakkude ja neutrofiilide funktsionaalne puudulikkus. Immuunseisundi häire avaldub kliiniliselt nakkuslike, allergiliste, autoimmuunsete ja lümfoproliferatiivsete sündroomidena. Kõik see määrab HIV-nakkuse kliinilise pildi tervikuna.

Haiguse algstaadiumis toodab organism viirust neutraliseerivaid antikehi, mis pärsivad vabalt ringlevaid viirusi, kuid ei toimi rakkudes leiduvatele viirustele (proviirused). Aja jooksul (tavaliselt 5-6 aasta pärast) immuunsüsteemi kaitsevõime ammendub ja viirus koguneb verre.

HIV tsütopaatiline toime kahjustab vererakke, närvi-, südame-veresoonkonna, lihasluukonna, endokriinsüsteemi ja teisi süsteeme, mis määrab mitme organi puudulikkuse arengu, mida iseloomustab kliiniliste ilmingute teke ja HIV-nakkuse pidev progresseerumine.

Inimeste HIV-i suhtes vastuvõtlikkus on universaalne ja selle määrab indiviidide geno- ja fenotüübiline polümorfism, mis võib avalduda nii HIV-nakkuse võimaluse piiramises kui ka nakkuse kliiniliste sümptomite tekke kiirendamises või kiiruse vähendamises. On tuvastatud rassidevahelisi erinevusi nakkuse dünaamikas ja HIV-nakkuse progresseerumises. Negroidi rassi esindajad on HIV-i suhtes kõige vastuvõtlikumad, eurooplased on vähem vastuvõtlikud ja mongoloidid on kõige vähem vastuvõtlikud.

HIV-nakkuse inkubatsiooniperiood kestab 2 nädalat kuni 6 kuud või rohkem, mille järel 50–70% juhtudest esineb esmaste kliiniliste ilmingute periood üldise viirussündroomi kujul: palavik (96%), lümfadenopaatia (74%), erüteemiline-makulopapuloosne lööve näol, kerel, jäsemetel (70%), müalgia või artralgia (54%). Muud sümptomid, nagu kõhulahtisus, peavalu, iiveldus, oksendamine, maksa ja põrna suurenemine, on vähem levinud. Neuroloogilised sümptomid esinevad ligikaudu 12% patsientidest ja neid iseloomustab meningoentsefaliidi või aseptilise meningiidi teke.

HIV-nakkuse äge faas kestab mitmest päevast kuni 2 kuuni ja jääb sageli diagnoosimata, kuna selle ilmingud sarnanevad gripi ja teiste tavaliste infektsioonide sümptomitega. Lisaks on see mõnedel patsientidel asümptomaatiline. Mikrobioloogiliselt iseloomustab seda perioodi viiruskoormuse progresseeruv suurenemine veres, perifeersetes kudedes ja sekreteeritavates vedelikes, mis uuringute kohaselt ületab 108 ^koopiat /ml. Epidemioloogiliselt on primaarse HIV-nakkuse periood ohtlik nii keha bioloogiliste vedelike (veri, sperma, sülg, limaeritused) kõrge nakkavusvõime kui ka nakkuskandja teabe puudumise tõttu, kes jätkab "kõrge riskiga" eluviisi. HIV RNA määramine polümeraasi ahelreaktsiooni meetodil võimaldab diagnoosi kinnitada. HIV-vastaseid antikehi ei pruugi sel perioodil tuvastada; need ilmuvad 1 kuu pärast nakatumist 90–95%-l nakatunud inimestest, 6 kuu pärast ülejäänud 5–9%-l ja hiljem 0,5–1%-l.

HIV-nakkuse järgmist perioodi iseloomustab viiruse püsimine organismis tänu integreerumisele kahjustatud rakkude genoomi. Selles etapis toimub viirusspetsiifilise immuunsuse teke peamiselt CD8 + tsütotoksiliste lümfotsüütide tõttu ning sellega kaasneb viirusliku RNA sisalduse 100–1000-kordne vähenemine vereringes tasakaalupunktini ja ägedate viirussümptomite taandumine patsiendil kuni 6 kuuks. Palju harvemini algab pärast ägedat infektsiooni püsiva generaliseerunud lümfadenopaatia (PGL) staadium ja erandjuhtudel progresseerub haigus kohe AIDS-i staadiumisse.

PGL-i iseloomustab lümfisõlmede suurenemine kahes või enamas rühmas kuni 1 cm või rohkem täiskasvanutel ja kuni 0,5 cm lastel (välja arvatud kubeme lümfisõlmed täiskasvanutel), mis püsib vähemalt 3 kuud. Kõige sagedamini on suurenenud kaela-, kukla- ja kaenlaalused lümfisõlmed.

Kliiniliselt eristatakse kahte HIV-nakkuse loomuliku kulgemise varianti: tüüpiline progresseeruv ja pikaajaline mitteprogresseeruv. Esimeses rühmas täheldatakse haiguse loomuliku kulgemisega T-rakkude progresseeruvat vähenemist, mis omakorda häirib viirusevastase vastuse teket.

Teine rühm hõlmab mitteametlikult HIV-positiivseid isikuid, kes nakatusid vähemalt 8 aastat tagasi, kuid kelle CD4-rakkude arv on üle 500/cm3 ja kes ei saa retroviirusevastast ravi. Selle patsientide rühma tsütoloogia eripäraks on HIV-spetsiifiliste T-abistajarakkude proliferatiivsete vastuste olemasolu.

Hiljutised uuringud primaarse infektsiooni ravivastuse kohta on näidanud, et varajane ravi pärast serokonversiooni suurendab kemokiini retseptorit CCR5 ekspresseerivate kõrgelt aktiveeritud CD38+ ja prolifereeruvate Ki-67+ CD4T-rakkude arvu 10–20-kordselt. Need rakud eritavad aktiivselt ka interferoon gammat vastusena HIV-antigeenide stimulatsioonile. Kui ravi alustatakse hilja, suudab HIV hävitada nende rakkude eellasrakkude populatsiooni, mis viib viirusevastase ravivastuse järsu vähenemiseni ja võimetuseni seda taastada.

Mitmed uuringud on kirjeldanud ka populatsiooni, kellel on HIV-nakkuse suhtes resistentsus vaatamata pidevale kokkupuutele viirusega. Geneetilised testid on näidanud, et HIV-resistentsusega on potentsiaalselt seotud 9 geeni. Nende hulgas on 4 seotud T-rakkude funktsiooniga, sealhulgas CCR2 geen, CCR5, MIP1A ja IL-2. CCR5d32 alleeli uuringud, mis sisaldab nukleotiidi deletsiooni peamises HIV-retseptoris, on näidanud viiruse suhtes tundlikkuse vähenemist, mis viib aeglasema progresseerumiseni ja seega eduka T-rakkude immuunsuse tekkeni viiruse vastu.

Pärast neid etappe, mille kogukestus võib varieeruda 2-3 kuni 10-15 aastani, algab HIV-nakkuse sümptomaatiline krooniline faas, mida iseloomustavad mitmesugused viirusliku, bakteriaalse ja seenhaiguse infektsioonid, mis on endiselt üsna soodsad ja leevenduvad tavapäraste ravimitega. Esinevad korduvad ülemiste hingamisteede haigused - keskkõrvapõletik, sinusiit, trahheobronhiit; pindmised nahakahjustused - korduva herpes simplexi lokaliseeritud mukokutaanne vorm, korduv herpes zoster, limaskestade kandidoos, dermatomükoos, seborröa.

Seejärel muutuvad need muutused sügavamaks, ei allu standardsetele ravimeetoditele ja kestavad kaua. Patsiendid kaotavad kaalu, neil tekib palavik, öine higistamine ja kõhulahtisus.

Kasvava immunosupressiooni taustal tekivad rasked progresseeruvad haigused, mida normaalselt funktsioneeriva immuunsüsteemiga inimestel ei esine. WHO on need haigused defineerinud AIDS-ile viitavateks ehk oportunistlikeks infektsioonideks.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]