Hüpofüüsi ja hüpotalamuse hormoonide toimemehhanismid

Hormonaalne regulatsioon algab hormoonide sünteesi ja sekretsiooni protsessiga endokriinsetes näärmetes. Need on funktsionaalselt omavahel seotud ja moodustavad ühtse terviku. Hormoonide biosünteesi protsess, mis toimub spetsialiseerunud rakkudes, toimub spontaanselt ja on geneetiliselt fikseeritud. Enamiku valk-peptiidhormoonide, eriti adenohüpofüsotroopsete hormoonide biosünteesi geneetiline kontroll toimub enamasti otse eellashormoonide polüsoomides või hormooni enda mRNA moodustumise tasemel, samas kui hüpotalamuse hormoonide biosüntees toimub valguensüümide mRNA moodustamise teel, mis reguleerivad hormoonide moodustumise erinevaid etappe, st toimub ekstraribosomaalne süntees. Valk-peptiidhormoonide primaarstruktuuri moodustumine on hormoone tootvate rakkude genoomi aktiivsetes kohtades sünteesitud vastava mRNA nukleotiidjärjestuste otsese translatsiooni tulemus. Enamiku valkhormoonide või nende eellasvalkude struktuur moodustub polüsoomides vastavalt valgu biosünteesi üldisele skeemile. Tuleb märkida, et selle hormooni või selle eellasvalkude mRNA sünteesimise ja translatsiooni võime on spetsiifiline teatud rakutüübi tuumaaparaadile ja polüsoomidele. Seega sünteesitakse STH adenohüpofüüsi väikestes eosinofiilides, prolaktiin suurtes eosinofiilides ja gonadotropiinid spetsiaalsetes basofiilsetes rakkudes. TRH ja LH-RH biosüntees hüpotalamuse rakkudes toimub mõnevõrra erinevalt. Need peptiidid ei moodustu mRNA maatriksi polüsoomides, vaid tsütoplasma lahustuvas osas vastavate süntetaasisüsteemide mõjul.

Enamiku polüpeptiidhormoonide sekretsiooni korral viib geneetilise materjali otsene translatsioon sageli madala aktiivsusega prekursorite - polüpeptiidi preprohormoonide (eelhormoonide) moodustumiseni. Polüpeptiidhormooni biosüntees koosneb kahest erinevast etapist: inaktiivse prekursori ribosomaalne süntees mRNA maatriksile ja aktiivse hormooni translatsioonijärgne moodustumine. Esimene etapp toimub tingimata adenohüpofüüsi rakkudes, teine aga võib toimuda ka väljaspool seda.

Hormonaalsete prekursorite translatsioonijärgne aktiveerimine on võimalik kahel viisil: transleeritud suuremolekulaarsete prekursorite molekulide mitmeastmelise ensümaatilise lagundamise teel, millega kaasneb aktiveeritud hormooni molekuli suuruse vähenemine, ja prohormonaalsete subühikute mitteensümaatilise assotsieerumise teel, millega kaasneb aktiveeritud hormooni molekuli suuruse suurenemine.

Esimesel juhul on translatsioonijärgne aktivatsioon iseloomulik AKTU-le, beeta-lipotropiinile ja teisel - glükoproteiinihormoonidele, eriti gonadotropiinidele ja TSH-le.

Valgu-peptiidhormoonide järjestikune aktiveerimine omab otsest bioloogilist tähendust. Esiteks piirab see hormonaalset toimet tekkekohas; teiseks loob see optimaalsed tingimused polüfunktsionaalsete regulatiivsete efektide avaldumiseks minimaalse geneetilise ja ehitusmaterjali kasutamisega ning hõlbustab ka hormoonide transporti rakkudesse.

Hormoonide sekretsioon toimub reeglina spontaanselt, mitte pidevalt ja ühtlaselt, vaid impulsiivselt, eraldi diskreetsetes osades. See on ilmselt tingitud hormoonide biosünteesi, rakusisese ladestumise ja transpordi protsesside tsüklilisest olemusest. Füsioloogilise normi tingimustes peab sekretoorne protsess tagama teatud hormoonide baastaseme vereringes. See protsess, nagu ka biosüntees, on spetsiifiliste tegurite kontrolli all. Hüpofüüsi hormoonide sekretsiooni määravad peamiselt vastavad hüpotalamuse vabastavad hormoonid ja veres ringlevate hormoonide tase. Hüpotalamuse vabastavate hormoonide endi moodustumine sõltub adrenergiliste või kolinergiliste neurotransmitterite mõjust, samuti sihtnäärmete hormoonide kontsentratsioonist veres.

Biosüntees ja sekretsioon on omavahel tihedalt seotud. Hormooni keemiline olemus ja selle sekretsioonimehhanismide iseärasused määravad nende protsesside konjugatsiooni astme. Seega on see näitaja maksimaalne steroidhormoonide sekretsiooni korral, mis difundeeruvad suhteliselt vabalt läbi rakumembraanide. Valk-peptiidhormoonide ja katehhoolamiinide biosünteesi ja sekretsiooni konjugatsiooni ulatus on minimaalne. Need hormoonid vabanevad rakkude sekretoorsetest graanulitest. Selle indikaatori vahepealsel positsioonil on kilpnäärmehormoonid, mis sekreteeritakse, vabanedes valguga seotud vormist.

Seega tuleb rõhutada, et hüpofüüsi ja hüpotalamuse hormoonide süntees ja sekretsioon toimuvad teatud määral eraldi.

Valgu-peptiidhormoonide sekretoorse protsessi peamine struktuuriline ja funktsionaalne element on sekretoorsed graanulid ehk vesiikulid. Need on erineva suurusega (100–600 nm) munakujulised spetsiaalsed morfoloogilised moodustised, mida ümbritseb õhuke lipoproteiinimembraan. Hormoone tootvate rakkude sekretoorsed graanulid tekivad Golgi kompleksist. Selle elemendid ümbritsevad prohormooni ehk hormooni, moodustades järk-järgult graanuleid, mis täidavad hormoonide sekretsiooni põhjustavate protsesside süsteemis mitmeid omavahel seotud funktsioone. Need võivad olla peptiidprohormoonide aktiveerimise kohaks. Teine graanulite funktsioon on hormoonide säilitamine rakus kuni spetsiifilise sekretoorse stiimuli toimimise hetkeni. Graanulite membraan piirab hormoonide vabanemist tsütoplasmasse ja kaitseb hormoone tsütoplasmaatiliste ensüümide toime eest, mis võivad neid inaktiveerida. Graanulites sisalduvatel spetsiaalsetel ainetel ja ioonidel on ladestumise mehhanismides teatud tähtsus. Nende hulka kuuluvad valgud, nukleotiidid, ioonid, mille peamine eesmärk on moodustada hormoonidega mittekovalentseid komplekse ja takistada nende tungimist läbi membraani. Sekretoorsetel graanulitel on veel üks väga oluline omadus - võime liikuda raku perifeeriasse ja transportida neis ladestunud hormoone plasmamembraanidesse. Graanulite liikumine raku sees toimub rakuorganellide - aktiinvalgust ehitatud mikrofilamentide (nende läbimõõt on 5 nm) ja kontraktiilsete valkude tubuliini ja düneiini kompleksist koosnevate õõnsate mikrotuubide (läbimõõt 25 nm) osalusel. Vajadusel blokeeritakse sekretoorseid protsesse, kasutatakse tavaliselt ravimeid, mis hävitavad mikrofilamente või dissotsieerivad mikrotuube (tsütokalasiin B, kolhitsiin, vinblastiin). Graanulite rakusisene transport nõuab energiakulusid ja kaltsiumiioonide olemasolu. Graanulite membraanid ja plasmamembraanid puutuvad kaltsiumi osalusel kokku ning sekreet vabaneb rakuvälisesse ruumi läbi rakumembraanis moodustunud "pooride". Seda protsessi nimetatakse eksotsütoosiks. Tühjendatud graanulid on mõnel juhul võimelised taastuma ja naasma tsütoplasmasse.

Valgu-peptiidhormoonide sekretsiooni protsessi päästikpunktiks on AMP (cAMP) suurenenud moodustumine ja kaltsiumiioonide rakusisese kontsentratsiooni suurenemine, mis tungivad läbi plasmamembraani ja stimuleerivad hormonaalsete graanulite üleminekut rakumembraanile. Eespool kirjeldatud protsesse reguleeritakse nii rakusiseselt kui ka rakuväliselt. Kui hüpofüüsi ja hüpotalamuse rakkude hormoone tootva funktsiooni rakusisene regulatsioon ja iseregulatsioon on oluliselt piiratud, siis süsteemsed kontrollmehhanismid tagavad hüpofüüsi ja hüpotalamuse funktsionaalse aktiivsuse vastavalt keha füsioloogilisele seisundile. Regulatiivsete protsesside rikkumine võib viia näärmete ja sellest tulenevalt kogu keha funktsioonide tõsise patoloogiani.

Regulatiivsed mõjud võib jagada stimuleerivateks ja pärssivateks. Kõik regulatiivsed protsessid põhinevad tagasiside põhimõttel. Hüpofüüsi hormonaalsete funktsioonide regulatsioonis on juhtiv koht kesknärvisüsteemi struktuuridel ja eelkõige hüpotalamusel. Seega saab hüpofüüsi füsioloogilised kontrollimehhanismid jagada neuraalseteks ja hormonaalseteks.

Hüpofüüsihormoonide sünteesi ja sekretsiooni regulatsiooniprotsesside kaalumisel tuleb kõigepealt välja tuua hüpotalamus koos selle võimega sünteesida ja sekreteerida neurohormoone – vabastavaid hormoone. Nagu näidatud, toimub adenohüpofüüsihormoonide regulatsioon hüpotalamuse teatud tuumades sünteesitud vabastavate hormoonide abil. Nende hüpotalamuse struktuuride väikeserakulistel elementidel on juhtivad rajad, mis puutuvad kokku primaarse kapillaarvõrgu veresoontega, mille kaudu vabastavad hormoonid sisenevad adenohüpofüüsi rakkudesse.

Käsitledes hüpotalamust neuroendokriinse keskusena, st närviimpulsi transformatsiooni kohana spetsiifiliseks hormonaalseks signaaliks, mille kandjad on vabastavad hormoonid, uurivad teadlased erinevate mediaatorsüsteemide võimalikku otsest mõju adenohüpofüüsi hormoonide sünteesi ja sekretsiooni protsessidele. Täiustatud metodoloogiliste võtete abil on teadlased tuvastanud näiteks dopamiini rolli adenohüpofüüsi mitmete troopiliste hormoonide sekretsiooni reguleerimisel. Seejuures toimib dopamiin mitte ainult hüpotalamuse funktsiooni reguleeriva neurotransmitterina, vaid ka vabastava hormoonina, mis osaleb adenohüpofüüsi funktsiooni regulatsioonis. Sarnaseid andmeid on saadud ka norepinefriini kohta, mis osaleb AKTH sekretsiooni kontrollimises. Adenohüpofüsiotroopsete hormoonide sünteesi ja sekretsiooni kahekordse kontrolli fakt on nüüdseks kindlaks tehtud. Erinevate neurotransmitterite peamine rakenduspunkt hüpotalamuse vabastavate hormoonide regulatsioonisüsteemis on hüpotalamuse struktuurid, milles neid sünteesitakse. Praegu on hüpotalamuse neurohormoonide regulatsioonis osalevate füsioloogiliselt aktiivsete ainete spekter üsna lai. Need on klassikalised adrenergilise ja kolinergilise iseloomuga neurotransmitterid, hulk aminohappeid, morfiinilaadse toimega ained - endorfiinid ja enkefaliinid. Need ained on peamine lüli kesknärvisüsteemi ja endokriinsüsteemi vahel, mis lõppkokkuvõttes tagab nende ühtsuse organismis. Hüpotalamuse neuroendokriinsete rakkude funktsionaalset aktiivsust saavad aju erinevad osad otseselt kontrollida, kasutades närviimpulsse, mis tulevad läbi erinevate aferentsete radade.

Hiljuti on neuroendokrinoloogias tekkinud veel üks probleem - kesknärvisüsteemi teistes struktuurides, väljaspool hüpotalamust, lokaliseeritud vabastavate hormoonide funktsionaalse rolli uurimine, mis ei ole otseselt seotud adenohüpofüüsi funktsioonide hormonaalse regulatsiooniga. Eksperimentaalselt on kinnitatud, et neid võib pidada nii neurotransmitteriteks kui ka mitmete süsteemsete protsesside neuromodulaatoriteks.

Hüpotalamuses lokaliseeruvad vabastavad hormoonid teatud piirkondades või tuumades. Näiteks LH-RH paikneb eesmises ja mediobasaalses hüpotalamuses, TRH keskmises hüpotalamuses ja CRH peamiselt selle tagumistes osades. See ei välista neurohormoonide hajusat jaotumist näärmes.

Adenohüpofüüsi hormoonide peamine ülesanne on aktiveerida mitmeid perifeerseid endokriinseid näärmeid (neerupealise koore, kilpnäärme, sugunäärmed). Hüpofüüsi troopilised hormoonid - AKTH, TSH, LH ja FSH, STH - põhjustavad spetsiifilisi reaktsioone. Seega põhjustab esimene neerupealise koore fastsikulaarse tsooni proliferatsiooni (hüpertroofiat ja hüperplaasiat) ja glükokortikoidide sünteesi suurenemist selle rakkudes; teine on kilpnäärme follikulaarse aparaadi morfogeneesi, kilpnäärmehormoonide sünteesi ja sekretsiooni erinevate etappide peamine regulaator; LH on ovulatsiooni ja kollaskeha moodustumise peamine stimulaator munasarjades, interstitsiaalsete rakkude kasvu munandites, östrogeenide, progestiinide ja sugunäärmeandrogeenide sünteesi; FSH kiirendab munasarjafolliikulite kasvu, sensibiliseerib neid LH toime suhtes ja aktiveerib ka spermatogeneesi; STH, toimides somatomediinide sekretsiooni stimuleerijana maksas, määrab organismi lineaarse kasvu ja anaboolsed protsessid; LTH soodustab gonadotropiinide toime avaldumist.

Samuti tuleb märkida, et hüpofüüsi troopilised hormoonid, mis toimivad perifeersete endokriinsete näärmete funktsioonide regulaatoritena, on sageli võimelised avaldama otsest toimet. Näiteks AKTH kui glükokortikoidide sünteesi peamine regulaator tekitab mitmeid neerupealisteväliseid toimeid, eriti lipolüütilist ja melanotsüüte stimuleerivat.

Hüpotalamuse-hüpofüüsi päritoluga hormoonid ehk valk-peptiidhormoonid kaovad verest väga kiiresti. Nende poolväärtusaeg ei ületa 20 minutit ja enamasti kestab see 1-3 minutit. Valk-peptiidhormoonid akumuleeruvad kiiresti maksas, kus nad spetsiifiliste peptidaaside toimel intensiivselt lagunevad ja inaktiveeruvad. Seda protsessi võib täheldada ka teistes kudedes, samuti veres. Valk-peptiidhormoonide metaboliidid erituvad ilmselt peamiselt vabade aminohapete, nende soolade ja väikeste peptiidide kujul. Need erituvad peamiselt uriini ja sapiga.

Hormoonidel on enamasti üsna väljendunud füsioloogilise toime tropism. Näiteks AKTH toimib neerupealise koore, rasvkoe ja närvikoe rakkudele; gonadotropiinid - sugunäärmete, hüpotalamuse ja paljude teiste struktuuride, st organite, kudede, sihtrakkude rakkudele. Hüpofüüsi ja hüpotalamuse hormoonidel on lai valik füsioloogilist toimet erinevat tüüpi rakkudele ja samade rakkude erinevatele ainevahetusreaktsioonidele. Keha struktuurid, vastavalt nende funktsioonide sõltuvuse astmele teatud hormoonide toimest, jagunevad hormoonsõltuvateks ja hormoontundlikeks. Kui esimesed on täielikult tingitud hormoonide olemasolust täieliku diferentseerumise ja toimimise protsessis, siis hormoontundlikud rakud näitavad selgelt oma fenotüüpilisi omadusi isegi ilma vastava hormoonita, mille avaldumise aste on selle poolt moduleeritud erinevas vahemikus ja määratud spetsiaalsete retseptorite olemasoluga rakus.

Hormoonide interaktsioon vastavate retseptorvalkudega taandub hormonaalsete ja retseptormolekulide mittekovalentseks, pöörduvaks sidumiseks, mille tulemuseks on spetsiifiliste valgu-ligandi komplekside moodustumine, mis on võimelised rakus mitmeid hormonaalseid efekte esile kutsuma. Kui retseptorvalk selles puudub, on see hormooni füsioloogiliste kontsentratsioonide toime suhtes resistentne. Retseptorid on vastava endokriinse funktsiooni vajalikud perifeersed esindajad, mis määravad reageeriva raku esialgse füsioloogilise tundlikkuse hormooni suhtes, st hormoonsünteesi vastuvõtmise, läbiviimise ja rakendamise võimalikkuse ja intensiivsuse rakus.

Rakulise ainevahetuse hormonaalse regulatsiooni efektiivsust määravad nii sihtrakku siseneva aktiivse hormooni hulk kui ka selles olevate retseptorite tase.