Idiopaatiline fibroosne alveoliit: põhjused ja patogenees

Idiopaatilise fibroosse alveoliidi põhjused

Idiopaatilise fibroositaluvuse alveoliidi põhjused ei ole täielikult kindlaks tehtud. Praegu arutatakse järgmisi etioloogilisi tegureid:

• viirusinfektsioon - nn latentsed, "aeglased" viirused, peamiselt C-hepatiidi viirus ja inimese immuunpuudulikkuse viirus. Võib eeldada ka adenoviiruste, Epsteini-Barri viiruse (Egan, 1995) võimalikku rolli. On seisukohast umbes kaksikrollis viiruste arengus idiopaatiline fibroseeriv alveolüt - viirused on esmane käivitab kopsukoe kahjustusi ja lisaks on viiruse replikatsiooni juba kahjustatud koe, mis loomulikult aitab haiguse progresseerumist. Samuti on kindlaks tehtud, et viirused interakteeruvad rakkude kasvu reguleerivate geenidega ja seega stimuleerivad kollageeni tootmist, fibrootsüütide moodustumist. Viirused võivad samuti suurendada juba olemasolevat kroonilist põletikku;
• keskkonna- ja kutsealase tegurid - on olemas tõendid kommunikatsioon idiopaatiline fibroseeriv alveolüt pikenemisega töökeskkonna ohutegurite puidutolmuga ja metallist, messingist, plii, terase, teatud tüüpi anorgaaniliste tolmu - asbest, silikaat. Agressiivsete etioloogiliste tegurite etioloogiline roll ei ole välistatud. Siiski tuleb rõhutada, et eespool nimetatud professionaalne tegurid põhjustada kopsu ja seoses äge interstitsiaalne pneumoniit võib ilmselt pidada alustades (trigger) tegureid;
• geneetiline eelsoodumus - selle faktori rolli kinnitab haiguse perekondlike vormide olemasolu. Oletatakse, et aluseks on geneetiline eelsoodumus äge interstitsiaalne pneumoniit on pärilikud polümorfismi valke kodeerivate geenide kaasatud töötlemisse ja prezentatsiiantigenov T lümfotsüüdid. Viimastel aastatel arengus idiopaatiline fibroseeriv alveolüt suurt rolli geneetiline defekt - puudus a1-antitrüpsiiniga (see soodustab lagunemist mezhalveolyarnyh vaheseinad, interstitsiaalne koe areng kopsupuhitus) ning väheneb T-supressorfunktsiooni T-lümfotsüüdid (mis soodustab arengut autoimmuunreaktsioonid).

Idiopaatilise fibroosse alveoliidi patogenees

Idiopaatilise fibroosivastase alveoliidi peamised patoloogilised protsessid on interstitsiaalse kopsukoe difusiooniline põletik ja intensiivse ja laialt levinud fibrootilise protsessi edasine areng.

Interstitsiaalne koe - ühendav maatriksi alveolaarsetesse seinad koosnevad peamiselt I tüüpi kollageeni ja ümbritsetud epiteeli ja endoteeli basaalmembraani. Alveolaarsed seinad on levinud kahe külgneva alveooliga, alveolaarne epiteel katab seina mõlemalt küljelt. Kahe lehed on epiteelivooderdiseni interstiitiumis, mis on paigutatud kimpude kollageeni retiikulumi ja elastne kiud ja rakud - histiocytes, lümfotsüüdid, polümorfonukleaarsed leukotsüüdid, fibroblastid ja võrgustiku verekapillaaride. Alveolaarne epiteel ja kapillaaride endoteel paiknevad basaalmembraanil.

Praeguseks on teada järgmised idiopaatilise fibroositalioosse suurte patogeneetiliste faktorite tegurid.

Püsivate autoimmuunprotsesside areng kopsu interstitiumis

Alveolide ja interstitsiaalse kopsukoe rakumembraanide toimel teadmata etioloogilise teguri mõjul esineb antigeeni ekspressioon. Järgmised võivad olla autoantigeenid:

• kopsukude valk massiga 70-90kDa. See paikneb alveoolide epiteelirakkudel, eriti 2. Tüüpi alveolotsüütidel;
• natiivne kollageen.

Autoantigeenide jaoks toodetakse antikehi. 80% -l idiopaatilist fibroosset alveoliiti põdevatel patsientidel avastatakse veres autoantikehasid kopsukude valgus ja kollageenides I, P, III ja IV tüüpi. Lisaks tekivad kopsudes immuunkompleksid (autoantigeenid + autoantikehad), immuun-põletikuline protsess areneb kopsu interstitiumis, omandades püsiva voolu.

Alveolaarsete makrofaagide proliferatsioon ja aktiveerumine

Praegu peetakse alveolaarse makrofaagi põletiku keskmärki. Alveolaarsed makrofaagid aktiveeritakse immuunkomplekside poolt ja täidavad idiopaatilise fibroosseva alveoliidi arenemisel järgmist rolli:

• osalevad aktiivselt põletiku teket kopsus interstitsiaalne kude, mis toodavad interleukiin-1 ja kemoatraktant neutrofiilid, põhjustades nende kogunemise ja aktiivsuse suurenemist, samuti eraldada leukotrieeni B4 millel väljendunud pro põletikuvastast toimet;
• soodustada fibroblastide ja muude mesenhümaalsete rakkude kasvu ja proliferatsiooni, fibroosi arengut interstitsiaalse kopsukoes. Alveolaarsed makrofaagid vabastavad kasvufaktorid (trombotsüütid, insuliinisarnane kasvufaktor, transformeeriv kasvufaktor) ja fibronektiin. Kasvufaktorite mõju all on fibroblastide aktivatsioon ja proliferatsioon, fibronektiinil on fibroblastide kemotaktiline toime. Aktiveeritud fibroblastid sünteesivad intensiivselt kollageeni maatriksit, elastiini, proteolüütiliste ensüümide inhibiitorit ja seeläbi fibroosi tekkimist;
• Eraldage hapniku radikaalid, millel on kopsu parenüühmale kahjulik mõju.

Neutrofiilsete leukotsüütide, eosinofiilide, nuumrakkude aktiveerimine ja proliferatsioon

Lisaks alveolaarsete makrofaagide aktiveerimisele, ELISA-i patogeneesis olulist rolli mängivate rakkude aktiveerumine ja proliferatsioon:

• aktiveerimist neutrofiilide leukotsüüdid - neutrofiilid koguneda alveooli vaheseintega, ise otse alveoolidesse, neid peetakse peamiseks efektorrakkudest äge interstitsiaalne pneumoniit. Neutrofiilid vabastavad mitmed kahjulikud tegurid - proteaasid (kollagenaas, elastaas), hapniku radikaalid;
• eosinofiilide aktiveerimist - kaasas vabastati hulk aineid, mille toimel kahjustav ja põletikueelseid (leukotrieenid, proteaas, hapnikuradikaalide eosinofiilide katioonsed valku, suured aluseline valk, ja teised.);
• nuumrakkude akumuleerumine ja aktiveerumine - fibroosi piirkondades suureneb märkimisväärselt nuumrakkude arv, mis näitab nende rolli fibroosis; Lisaks puhastavad nuumrakud degranuliruumist ja sekreteerivad mitmeid põletiku vahendajaid - leukotrieene, histamiini, põletikuvastaseid prostaglandiinide jt.

Epiteeli alveolaarrakkude kahjustus

Adamsoni jt tööd. (1991) leidis, et alveolaarse epiteeli rakkude kahjustus soodustab sidekoe ja interstitsiaalse fibroosi arengut. See on tingitud asjaolust, et koos kahjustusi alveolocytes minna taastamine ja taastav epiteelirakke, peamiselt alveolocytes 2. Tüüpi toota fibrozogennye tegureid: kasvaja kasvufaktori, tuumorinekroosifaktori ..

Lümfotsüütide osalemine haiguse arengus ja progresseerumises

Lümfotsüüdid osalevad patogeneesis järgmiselt:

• areneb T-aitajate ja T-suppressorite suhteline tasakaalustamatus, millel on selge viimase aktiivsuse langus. Selle tulemusena aktiveeritakse T-lümfotsüütide-abistajad ja B-lümfotsüüdid ning seeläbi luuakse soodsad tingimused autoantikehade tootmiseks ja autoimmuunreaktsioonide arendamiseks;
• tsütotoksilised T-lümfotsüüdid on oluliselt aktiveeritud; need on moodustunud T-cell lähteühendite puhkejärgsest toimest T-helperrakkude poolt toodetud interleukiin-2 toimel ja T-rakkude diferentseerumisfaktorist. Aktiveeritud tsütotoksilised T-lümfotsüüdid interakteeruvad otseselt interstitsiaalse koega autoantigeenidega, toetavad põletikulist protsessi ja stimuleerivad fibroosi arengut. T-lümfotsüütide poolt toodetud gamma-interferoon aktiveerib ka makrofaagid, mille rolli ELISA väljatöötamisel on mainitud eespool;
• lümfotsüütide roll kopsufibroosi arengus suureneb. Tavaliselt lümfotsüüdid vabastavad rännet inhibeeriva faktori, mis inhibeerib kollageeni sünteesi 30-40% võrra. ELISA abil vähendatakse selle faktori tootmist oluliselt või lõpetatakse täielikult. Lisaks sellele toodavad lümfotsüüdid suurt hulka lümfokiine, mis soodustavad fibroblastide proliferatsiooni ja aktiveerivad alveolaarsete makrofaagide võimet sünteesida kollageeni.

Süsteemi rikkumised "proteolüütiline aktiivsus - antiproteolüüs"

Idiopaatilise fibroosivastase alveoliidi puhul on iseloomulik proteolüütiliste ensüümide aktiivsus. Proteaaside allikad on peamiselt neutrofiilid - nad vabastavad kollageeni, lagundavad kollageeni ja elastaasi. Kahagenolüütilist aktiivsust omavad ka fibroosi protsessis osalevad rakud - alveolaarsed makrofaagid, monotsüüdid, fibroblastid, eosinofiilid. Intensiivne kollageeni lagunemine, eriti mõjul neutrofiilide kollagenaas stimuleerib tõhustatud resünteesi patoloogiliste kollageeni interstitsiaalne kude. Antiproteoliticheskaya süsteem ei suuda inaktiveerida kõrge proteaaside, eriti kollagenaasiga lisaks, et pärssivat toimet a1-antitrüpsiini peamiselt suunatud elastaasi ja vähemal määral - kollageeni.

Selle tulemusena tasakaalustamata süsteemi proteaasi antiproteaasiga tingimused lõhustamisel kollageeni ja isegi suuremal määral arendamiseks fibroosi rakuvahelises koe kopsu.

Lipiidide peroksüdatsiooni aktiveerimine

Lipiidide peroksüdatsiooni (LPO) aktiveerimine on idiopaatilise fibroosseva alveoliidi jaoks äärmiselt iseloomulik. Selle tulemusena intensiivse lipiidide peroksüdatsiooni moodustumine vabade hapnikuradikaalide peroksiidid mis avaldab negatiivset mõju kopsukoe suurenenud läbilaskvus lüsosoomi membraanid ja hõlbustada väljapääsu neist proteolüütiliste ensüümide, stimuleerida fibroos. LPO aktiveerimisega vähendatakse LPO-d pärssivat antioksüdantsüsteemi aktiivsust oluliselt.

Eespool nimetatud patogeneetiliste tegurite tagajärjel tekivad kopsu parenhüümi epiteeli- ja endoteelirakkude kahjustus ja põletik, millele järgneb fibroblastide proliferatsioon ja fibroosi areng.

Patomorfoloogia

Katzensteini kaasaegses klassifikatsioonis (1994-1998) on välja toodud 4 morfoloogilist vormi:

1. Tavapärane interstitsiaalne kopsupõletik - kõige levinum (90% kõigist juhtudest idiopaatilise fibroseeriv alveolüt). Algjärgus patoloogilise protsessi morfoloogilised struktuuris iseloomustab turse, raske infiltratsiooni alveolaarsetesse seintele lümfotsüüdid, monotsüüdid, Pplasmarakkusid, eosinofiilid ja klastrite teket fibroblastide sünteesimiseks kollageeni. Hilisematel haiguse ilmnemist vigastatud alveolaarsetesse tuvastasime detritus valku, mutsiini, makrofaagid, kolesterool moodustusid kristallid tsüstiline pikendatud valdkonnas pneumaatilise vooderdatud cuboid alveolaarsetesse epiteeli asendus toimub alveolocytes 1 alveolocytes 2. Tüüpi diabeet. Normaalne kopsu parenüühm on asendatud jäme sidekoega. Makroskoopiline uurimine näitab kopsukoe tihendamist, kortsemist ja "rakulise kopsu" pilti.
2. Desquamative interstitsiaalne kopsupõletik - sagedus see vorm on 5% igasuguse idiopaatiline fibroseeriv alveolüt. Plii patoloogiline tunnuseks on see vorm esinemisega õõnsusesse alveoolide suur hulk alveolaarmakrofaagidesse, alveoolid on vooderdatud hüperplastilistes alveolocytes 2 diabeet. Mezhalveolyarnyh seinad infiltreerunud lümfotsüüdid, eosinofiilid, fibroblastid, kuid fibroosi väljendatakse hõredam võrreldes teiste vormidega idiopaatiline fibroseeriv alveolüt. Desquamative interstitsiaalne pneumoonia iseloomustab hea vastuseks glükokortikoidravist, suremus ei ületa 25%.
3. Äge interstitsiaalne pneumoonia - see vorm kirjeldas esimesena Hamman ja Rich 1935 ja see on selle vormi nimetatakse nimi nende teadlaste (Hammana-Rich sündroom). Morfoloogilised muutused selles vormis teataval määral sarnased tavalisele interstitsiaalne kujul (väljendatuna põletiku ja interstitsiaalne turse, hajusa alveolaarsetesse kahjustusi, proliferatsiooni alveolocytes 2. Tüüpi arengut interstitsiaalne fibroos). Kuid haigus iseloomustab raskekujuline fulminantseks Loomulikult on väga halb prognoos, suremus jõuab 90%.
4. Mitte-spetsiifiline interstitsiaalne pneumoonia / fibroos - kirjeldatud Fiorell Katsenstein ja 1994 G. & 5% igasuguse idiopaatiline fibroseeriv alveolüt. See vormi iseloomustab homogeensus morfoloogilised struktuuris, intensiivsust põletiku ja fibroosi hingamissüsteemi terstiitsiumisse väljendatakse üsna ühtlaselt, st on samal arenguastmel vastandina näiteks kõige levinumaks idiopaatiline fibroseeriv alveolüt korral tavaliste interstitsiaalne kopsupõletik, põletikuga domineerivad algstaadiumis, hiljem - intensiivne fibroos. Arvatavasti tingitud selliste morfoloogiliste omadustega, mittespetsiifilised interstitsiaalne pneumoonia erineb alaäge, 80% patsientidest kogevad stabiliseerimise või regressiooni patoloogilist protsessi, suremus on 11-17%.

Üldistades morfoloogilised pildi idiopaatiline fibroseeriv alveolüt võimalik, nagu soovitas M. Ilkovich ja Novikova LN (1998), muutused Kopsukoe- selles häire esindatud kolme omavahel etappidele (faasid): interstitsiaalne (less alveolaarsetesse) turse , interstitsiaalne põletik (alveoliit) ja interstitsiaalne fibroos, keskne koht kuulub alveoliidile. Kõige märgatavamad patomorfoloogilised muutused ilmnevad kopsude perifeersetes (subpleural) osades.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]