Idiopaatiline fibroosiv alveoliit - põhjused ja patogenees

Idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi põhjused

Idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi põhjuseid pole lõplikult kindlaks tehtud. Praegu arutatakse järgmisi võimalikke etioloogilised tegurid:

• viirusinfektsioon - nn latentsed, "aeglased" viirused, peamiselt C-hepatiidi viirus ja inimese immuunpuudulikkuse viirus. Samuti oletatakse adenoviiruste, Epsteini-Barri viiruse võimalikku rolli (Egan, 1995). On olemas seisukoht viiruste kahetise rolli kohta idiopaatilise fibroosse alveoliidi tekkes - viirused on kopsukoe kahjustuse tekke peamised käivitajad ja lisaks toimub viiruse replikatsioon juba kahjustatud koes, mis loomulikult aitab kaasa haiguse progresseerumisele. Samuti on kindlaks tehtud, et viirused interakteeruvad rakkude kasvu reguleerivate geenidega ja stimuleerivad seeläbi kollageeni tootmist ja fibroformeerumist. Viirused on võimelised ka olemasolevat kroonilist põletikku süvendama;
• keskkonna- ja tööalased tegurid - on tõendeid seose kohta idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi ja pikaajalise tööalase kokkupuute vahel metalli- ja puidutolmu, messingi, plii, terase ja teatud tüüpi anorgaanilise tolmuga - asbestiga, silikaadiga. Agressiivsete etioloogiliste tegurite etioloogiline roll ei ole välistatud. Siiski tuleb rõhutada, et eespool nimetatud tööalased tegurid põhjustavad pneumokonioosi ja idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi puhul võib neid tõenäoliselt pidada päästikuteguriteks;
• geneetiline eelsoodumus - selle faktori rolli kinnitab haiguse perekondlike vormide esinemine. Eeldatakse, et idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi geneetilise eelsoodumuse aluseks on T-lümfotsüütidele antigeenide töötlemises ja esitlemises osalevate valkude kodeerivate geenide pärilik polümorfism. Viimastel aastatel on idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi tekkes suurt rolli omistatud geneetilisele defektile - a1-antitrüpsiini puudulikkusele (see aitab kaasa interalveolaarsete vaheseinte, interstitsiaalse koe hävimisele, kopsuemfüseemi tekkele) ja T-lümfotsüütide T-supressorfunktsiooni vähenemisele (see soodustab autoimmuunreaktsioonide teket).

Idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi patogenees

Idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi peamised patoloogilised protsessid on kopsude interstitsiaalse koe difuusne põletik ja sellele järgnev intensiivse laialt levinud fibrootilise protsessi areng.

Kopsude interstitsiaalkude on alveooliseina sidekoeline maatriks, mis koosneb peamiselt I tüüpi kollageenist ning on ümbritsetud epiteeli ja endoteeli basaalmembraanidega. Alveooliseinad on ühised kahel kõrvuti asetseval alveoolil, alveooliepiteel katab seina mõlemalt poolt. Epiteeli kahe kihi vahel asub interstitium, mis sisaldab kollageeni, retikulaarsete ja elastsete kiudude kimpe, samuti rakke - histiotsüüte, lümfotsüüte, neutrofiile, fibroblaste ja vere kapillaaride võrgustikku. Alveooliepiteel ja kapillaaride endoteel asuvad basaalmembraanil.

Praegu on teada järgmised idiopaatilise fibroosse alveoliidi peamised patogeneetilised tegurid.

Püsivate autoimmuunprotsesside teke kopsude interstitsiumis

Tundmatu etioloogilise teguri mõjul ekspresseeritakse antigeene kopsude alveoolide ja interstitsiaalse koe rakumembraanidel. Järgmised võivad toimida autoantigeenidena:

• kopsukoe valk kaaluga 70–90 kDa. See lokaliseerub alveoolide epiteelirakkudel, eriti II tüüpi alveolotsüütidel;
• natiivne kollageen.

Autoantigeenide vastu toodetakse antikehi. 80%-l idiopaatilise fibroseeriva alveoliidiga patsientidest avastatakse veres kopsukoe valkude ja I, II, III ja IV tüüpi kollageeni vastased autoantikehad. Seejärel moodustuvad kopsudes immuunkompleksid (autoantigeenid + autoantikehad), kopsuinterstitsiumis areneb immuun-põletikuline protsess, mis omandab püsiva kulgu.

Alveolaarsete makrofaagide proliferatsioon ja aktiveerimine

Praegu peetakse alveolaarset makrofaagi keskseks põletikurakuks. Alveolaarsed makrofaagid aktiveeritakse immuunkomplekside poolt ja neil on idiopaatilise fibroosse alveoliidi tekkes järgmine roll:

• osalevad aktiivselt kopsude interstitsiaalse koe põletikulise protsessi arengus, tootes neutrofiilsete leukotsüütide jaoks interleukiin-1 ja kemoatraktante, põhjustades nende akumuleerumist ja aktiivsuse suurenemist ning vabastades ka leukotrieeni B4, millel on tugev põletikuvastane toime;
• soodustavad fibroblastide ja teiste mesenhümaalsete rakkude kasvu ja proliferatsiooni, fibroosi arengut kopsude interstitsiaalses koes. Alveolaarsed makrofaagid eritavad kasvufaktoreid (trombotsüüdid, insuliinilaadne kasvufaktor, transformeeriv kasvufaktor), samuti fibronektiini. Kasvufaktorite mõjul toimub fibroblastide aktivatsioon ja proliferatsioon, fibronektiinil on fibroblastidele kemotaktiline toime. Aktiveeritud fibroblastid sünteesivad intensiivselt maatrikskollageeni, elastiini, mis on proteolüütiliste ensüümide inhibiitor, ja põhjustavad seega fibroosi arengut;
• vabastavad hapnikuradikaale, millel on kahjustav mõju kopsu parenhüümile.

Neutrofiilide, eosinofiilide ja nuumrakkude aktiveerimine ja proliferatsioon

Lisaks alveolaarsete makrofaagide aktiveerimisele aktiveeritakse ja vohavad ka teised rakud, millel on oluline roll IFA patogeneesis:

• neutrofiilsete leukotsüütide aktivatsioon - neutrofiilid kogunevad alveolaarseintesse, otse alveoolidesse endisse, neid peetakse idiopaatilise fibroosse alveoliidi peamisteks efektorrakkudeks. Neutrofiilid vabastavad mitmeid kahjustavaid tegureid - proteaase (kollagenaas, elastaas), hapnikuradikaale;
• eosinofiilide aktiveerimine - millega kaasneb mitmete põletikuvastaste ja kahjulike ainetega (leukotrieenid, proteaasid, hapnikuradikaalid, eosinofiilide katioonne valk, suur aluseline valk jne) vabanemine;
• nuumrakkude akumuleerumine ja aktiveerimine - fibroosipiirkondades suureneb nuumrakkude arv järsult, mis näitab nende rolli fibroosi moodustumisel; lisaks degranuleeruvad nuumrakud ja vabastavad mitmeid põletikumediaatoreid - leukotrieene, histamiini, põletikku soodustavaid prostaglandiine jne.

Alveolaarsete epiteelirakkude kahjustus

Adamson jt (1991) töö näitas, et alveolaarsete epiteelirakkude kahjustus soodustab aluskoe ja interstitsiaalse fibroosi teket. See on tingitud asjaolust, et koos alveolotsüütide kahjustusega toimuvad regeneratsiooniprotsessid ja regenereeruvad epiteelirakud, peamiselt II tüüpi alveotsüüdid, toodavad fibroosseid faktoreid: transformeerivat faktorit, tuumorinekroosifaktorit.

Lümfotsüütide roll haiguse arengus ja progresseerumises

Lümfotsüüdid osalevad patogeneesis järgmiselt:

• T-abistajarakkude ja T-supressorirakkude suhte tasakaalustamatus tekib koos viimaste aktiivsuse märgatava vähenemisega. Selle tulemusena aktiveeruvad T-abistajarakud ja B-lümfotsüüdid ning seetõttu luuakse soodsad tingimused autoantikehade tootmiseks ja autoimmuunreaktsioonide tekkeks;
• Tsütotoksilised T-lümfotsüüdid aktiveeruvad märkimisväärselt; need moodustuvad puhkeolekus T-eellasrakkudest T-abistajarakkude poolt toodetud interleukiin-2 ja T-rakkude diferentseerumisfaktori mõjul. Aktiveeritud tsütotoksilised T-lümfotsüüdid interakteeruvad otseselt interstitsiaalse koe autoantigeenidega, toetavad põletikulist protsessi ja stimuleerivad fibroosi arengut. T-lümfotsüütide poolt toodetud gamma-interferoon aktiveerib ka makrofaage, mille rolli ELISA väljatöötamisel käsitleti eespool;
• lümfotsüütide roll kopsufibroosi tekkes suureneb. Tavaliselt eritavad lümfotsüüdid migreeruvat inhibeerivat faktorit, mis pärsib kollageeni sünteesi 30-40%. ELISA abil väheneb selle faktori tootmine oluliselt või peatub täielikult. Koos sellega toodavad lümfotsüüdid suurel hulgal lümfokiine, mis soodustavad fibroblastide proliferatsiooni ja aktiveerivad alveolaarsete makrofaagide võimet kollageeni sünteesida.

Süsteemi "proteolüütiline aktiivsus - antiproteolüüs" häired

Idiopaatilisele fibroseerivale alveoliidile on iseloomulik proteolüütiliste ensüümide kõrge aktiivsus. Neutrofiilid on proteaaside peamised allikad - nad eritavad kollagenaasi, mis lagundab kollageeni, ja elastaasi. Kollagenolüütilist aktiivsust omavad ka fibroosiprotsessis osalevad rakud - alveolaarsed makrofaagid, monotsüüdid, fibroblastid, eosinofiilid. Intensiivne kollageeni lagunemine, peamiselt neutrofiilide kollagenaasi mõjul, stimuleerib patoloogilise kollageeni suurenenud resünteesi kopsude interstitsiaalses koes. Antiproteolüütiline süsteem ei suuda inaktiveerida proteaaside, eriti kollagenaasi kõrget taset, eriti kuna α1-antitrüpsiini inhibeeriv toime on suunatud peamiselt elastaasile ja palju vähemal määral kollagenaasile.

Proteaasi-antiproteaasi süsteemi tasakaalustamatuse tagajärjel tekivad tingimused kollageeni lagunemiseks ja veelgi suuremal määral fibroosi tekkeks kopsude interstitsiaalses koes.

Lipiidide peroksüdatsiooni aktiveerimine

Lipiidide peroksüdatsiooni (LPO) aktiveerumine on idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi puhul äärmiselt iseloomulik. Intensiivse LPO tagajärjel tekivad vabad hapnikuradikaalid ja peroksiidid, mis kahjustavad kopsukude, suurendavad lüsosomaalsete membraanide läbilaskvust ja soodustavad proteolüütiliste ensüümide vabanemist neist ning stimuleerivad fibroosi arengut. Koos LPO aktiveerumisega väheneb oluliselt LPO-d pärssiva antioksüdantsüsteemi aktiivsus.

Ülalmainitud patogeneetiliste tegurite toimel tekib kopsuparenhüümi epiteeli- ja endoteelirakkude kahjustus ja põletik, millele järgneb fibroblastide vohamine ja fibroosi teke.

Patomorfoloogia

Katzensteini (1994, 1998) tänapäevane klassifikatsioon eristab 4 morfoloogilist vormi:

1. Tavaline interstitsiaalne kopsupõletik on kõige levinum vorm (90% kõigist idiopaatilise fibroosse alveoliidi juhtudest). Patoloogilise protsessi algstaadiumis iseloomustab morfoloogilist pilti turse, alveoolide seinte väljendunud infiltratsioon lümfotsüütide, monotsüütide, plasmarakkude, eosinofiilide poolt ja kollageeni sünteesivate fibroblastide klastrite ilmumine. Haiguse hilisemates staadiumides leitakse kahjustatud alveoolide sees valgudetriiti, mutsiini, makrofaage, kolesterooli kristalle, tekivad tsüstilise laienemisega õhuväljad, mis on vooderdatud kuboidaalse alveolaarse epiteeliga, 1. tüüpi alveolotsüüdid asenduvad 2. tüüpi alveolotsüütidega. Normaalne kopsuparenhüüm asendub jämeda sidekoega. Makroskoopilisel uuringul ilmneb kopsukoe tihenemine, kortsumine ja "kärgstruktuuriga kopsu" pilt.
2. Desquamatiivne interstitsiaalne kopsupõletik - selle vormi esinemissagedus on 5% kõigi idiopaatilise fibroosse alveoliidi vormide seas. Selle vormi juhtiv patomorfoloogiline tunnus on suure hulga alveolaarsete makrofaagide olemasolu alveooliõõnes, alveoolid on vooderdatud II tüüpi hüperplastiliste alveolotsüütidega. Interalveolaarsed vaheseinad on infiltreerunud lümfotsüütide, eosinofiilide ja fibroblastidega, kuid fibroos on vähem intensiivne võrreldes teiste idiopaatilise fibroosse alveoliidi vormidega. Desquamatiivset interstitsiaalset kopsupõletikku iseloomustab hea ravivastus glükokortikoididega, suremus ei ületa 25%.
3. Äge interstitsiaalne kopsupõletik - seda vormi kirjeldasid esmakordselt Hamman ja Rich 1935. aastal ning just seda vormi nimetatakse tavaliselt nende teadlaste nime järgi (Hamman-Richi sündroom). Selle vormi morfoloogilised muutused on teatud määral sarnased tavalise interstitsiaalse vormiga (kopsu interstitsiumi väljendunud põletik ja turse, alveoolide difuusne kahjustus, II tüüpi alveolotsüütide proliferatsioon, interstitsiaalse fibroosi teke). Haigusele on aga iseloomulik raske äge kulg, väga halb prognoos ja suremus ulatub 90%-ni.
4. Mittespetsiifiline interstitsiaalne kopsupõletik/fibroos - kirjeldasid Katzenstein ja Fiorell 1994. aastal ning moodustab 5% kõigist idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi vormidest. Seda vormi iseloomustab morfoloogilise pildi homogeensus, põletiku intensiivsus ja fibroos kopsuinterstitsiumis väljenduvad üsna ühtlaselt, st nad on samas arengujärgus, erinevalt näiteks idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi kõige levinumast vormist, tavalisest interstitsiaalsest kopsupõletikust, mille puhul varases staadiumis domineerib põletik ja hilisemas staadiumis intensiivne fibroos. Tõenäoliselt just selliste morfoloogiliste tunnuste tõttu iseloomustab mittespetsiifilist interstitsiaalset kopsupõletikku subakuutne kulg, 80%-l patsientidest toimub patoloogilise protsessi stabiliseerumine või isegi taandumine, suremus on 11-17%.

Kokkuvõttes idiopaatilise fibroseeriva alveoliidi morfoloogilist pilti, nagu soovitasid MM Ilkovich ja LN Novikova (1998), võib kopsu parenhüümi muutusi selles haiguses esitada kolme omavahel seotud etapi (faasi) kujul: interstitsiaalne (vähemal määral alveolaarne) turse, interstitsiaalne põletik (alveoliit) ja interstitsiaalne fibroos, kus alveoliidil on keskne roll. Kõige ilmekamad patomorfoloogilised muutused tuvastatakse kopsude perifeersetes (subpleuraalsetes) osades.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]