Imatibe

Imatib on vähivastane ravim, proteiintürosiinkinaasi inhibiitor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Näidustused Imatiba

Sellistel juhtudel näidatud:

• krooniline müeloidleukeemia täiskasvanutel: blastses kriisis, aktseleratsiooniperioodil ja ka kroonilises staadiumis, kui eelnev ravi interferoon alfaga oli ebaefektiivne;
• täiskasvanute seedetrakti kasvajad (opereerimatu vorm või pahaloomuline metastaatiline stroomaalne kasv);
• Kroonilise müeloidleukeemia krooniline staadium lastel vanuses 3+ aastat, kui patoloogia on pärast tüvirakkude siirdamist alanud retsidiiv või kui eelnev ravi interferoon alfaga ei ole tulemusi andnud.

Vabastav vorm

Seda toodetakse kapslites, 10 tükki blisterpakendis (3 blisterpakendit pakendis) või 30 kapslit pudelites (1 pudel pakendis).

Farmakodünaamika

Imatiniib on kasvajavastane aine, mis in vitro ja in vivo testides inhibeerib aktiivselt proteiintürosiinkinaasi rakulisel tasandil. Aine inhibeerib selektiivselt proliferatsiooni ja stimuleerib samaaegselt apoptoosi protsessi positiivsetes Bcr-Abl rakuliinides ja hiljuti leukeemiast mõjutatud rakkudes (patsiendid, kellel on leukotsüütides Philadelphia kromosoom) kroonilise positiivse müeloidleukeemia korral, samuti lümfoidleukeemia ägedas staadiumis.

Imatiniib aeglustab efektiivselt ka tüvirakkude ja trombotsüütide kasvufaktorite türosiinkinaasi retseptoreid ning pärsib ka ülaltoodud faktorite poolt esile kutsutud rakulist vastust. In vitro testides pärsib aine proliferatsiooniprotsessi ja soodustab apoptoosi seedetraktis asuvates strooma kasvajarakkudes – see näeb välja nagu Kit-mutatsiooniprotsessi aktiveerimine.

Farmakokineetika

Imatiniib imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti. Biosaadavuse indeks ulatub ligikaudu 98%-ni. Aine saavutab oma maksimaalse taseme 2-4 tundi pärast ravimi manustamist. Süntees valkudega (tavaliselt albumiiniga, samuti orosomukoidiga ja koos nendega vähesel määral lipoproteiiniga) on ligikaudu 95%.

Annusevahemikus 25–1000 mg suureneb AUC tase proportsionaalselt annuse suuruse suurenemisega.

Metabolism toimub maksas P450 hemoproteiinisüsteemi CYP3A4 ensüümi abil. Selle tulemusena moodustub aktiivne laguprodukt - N-demetüülitud piperasiini derivaat, millel on in vitro sarnane meditsiiniline toime imatiniibiga.

Toimeaine poolväärtusaeg on ligikaudu 18 tundi. See eritub peamiselt lagunemisproduktidena: 68% väljaheitega ja 13% uriiniga. Ligikaudu 25% ainest eritub muutumatul kujul.

Annustamine ja manustamine

Müeloidse leukeemia kroonilise vormi elimineerimisel sõltub ravimi annus patoloogia staadiumist. Kroonilise staadiumi ravis on vaja võtta 400 mg ravimit päevas; kiirendusperioodil või blastses kriisis on päevane annus 600 mg. Ravimit võetakse üks kord päevas koos toiduga, kapsel tuleb veega (täis klaasitäis) alla neelata. Ravikuur on üsna pikk, see on vajalik hematoloogilise ja ravimi remissiooni saavutamiseks ja seejärel säilitamiseks.

Kui kõrvaltoimeid ei esine, samuti väljendunud trombotsütoos- või neutropeeniat (mis ei ole seotud põhihaigusega), on ravimi annust lubatud suurendada järgmistel tingimustel: kui patoloogia progresseerub (igal ajal); kui pärast enam kui 3-kuulist ravikuuri ei ole hematoloogilist reaktsiooni; kui eelnevalt saavutatud hematoloogiline reaktsioon on kadunud.

Kroonilise patoloogia staadiumiga inimestel on lubatud suurendada ööpäevast annust 600 mg-ni. Blastkriisi või kiirendusstaadiumis on lubatud ööpäevast annust suurendada 800 mg-ni (jagatuna kaheks annuseks - 400 mg).

Raviperioodil võib olla vajalik valitud annust kohandada (see sõltub vereliistakute ja neutrofiilide indeksite muutuste dünaamikast). Kui patsiendil tekib trombotsütoos või neutropeenia, tuleb ravimi manustamine mõneks ajaks lõpetada või annust vähendada (valiku valik sõltub kõrvaltoimete raskusastmest).

Kroonilise müeloidleukeemia kroonilise staadiumi ravis (algse päevase annusega 400 mg), kui neutrofiilide tase on langenud alla 1,0x109/l ja trombotsüütide tase alla 50x109/l, tuleb ravim ära jätta. Ravi ei saa jätkata enne, kui neutrofiilide tase ületab 1,5x109/l ja trombotsüütide tase ületab 75x109/l. Sellistel tingimustel võib ravi jätkata (ravimi päevane annus on 400 mg). Kui trombotsüütide või neutrofiilide tase langeb uuesti, tuleb ravim ära jätta, oodata, kuni vajalik näitajate tase taastub, ja seejärel jätkata ravi päevase annusega 300 mg.

Kui aktseleratsiooni- või blastses kriisis (algse päevase annusega 600 mg) langeb neutrofiilide arv alla 0,5x109/l ja trombotsüütide arv alla 10x109/l ning see juhtub pärast vähemalt 1-kuulist ravi Imatibiga, on vaja selgitada, kas tsütopeenia tekib leukeemia tõttu (luuüdi biopsia või aspiratsioon). Kui ülalmainitud seos puudub, on vaja vähendada ravimi ööpäevast annust 400 mg-ni. Kui tsütopeenia jätkub järgmise 2 nädala jooksul, on vaja vähendada ööpäevast annust 300 mg-ni. Kui tsütopeenia jätkub järgmise 4 nädala jooksul (kinnitamata seos leukeemiaga), tuleb ravimi kasutamine lõpetada, kuni neutrofiilide tase ületab 1x109/l ja trombotsüütide tase ületab 20x109/l. Ravi tuleb jätkata ööpäevase annusega 300 mg.

Seedetrakti pahaloomuliste metastaatiliste kasvajate (strooma) korral on päevane annus 400–600 mg.

Lastele on päevane annus 400 või 600 mg, mis tuleb võtta ühe või kahe annusena (hommikul ja õhtul).

[ 6 ]

Kasutamine Imatiba raseduse ajal

Ravimit ei ole ette nähtud rasedatele ja imetavatele naistele.

Vastunäidustused

Vastunäidustuste hulka kuuluvad: imatiniibi talumatus. Seda ei tohiks määrata ka alla 3-aastastele lastele, kuna puudub teave ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta eespool kirjeldatud patsientide kategoorias.

Kõrvalmõjud Imatiba

Kapslite kasutamise tagajärjel võivad esineda järgmised kõrvaltoimed:

• vereloome ja hemostaas: vereloomeprotsessi aeglustumine luuüdi piirkonnas (trombotsütoos-, neutro-, pantsütoosi- või leukopeenia, samuti aneemia teke);
• närvisüsteemi organid: pearinglus koos peavaludega, paresteesia, polüneuropaatia, lihaskrambid ja unehäired;
• kardiovaskulaarsüsteem: õhupuudus ilmneb juhuslikult, vererõhk tõuseb/langeb, tekib kopsuturse või tahhükardia;
• Seedetrakt: oksendamine, kõhukinnisus, iiveldus, kõhulahtisus, isutus; gastriit, astsiit, tõrvalaadne väljaheide ja maohaavandid esinevad juhuslikult;
• nahk: kiilaspäisus (pöörduv), küüneplaatide ja naha kahjustus, perifeerse turse teke;
• lihasluukond: valu esinemine lihastes või liigestes;
• nägemisorganid: konjunktiviidi ilmnemine, aeg-ajalt silma limaskestade kuivus, konjunktiivi hemorraagia, periorbitaalne turse ja ka diploopia;
• allergilised reaktsioonid: sügelus ja nahalööve;
• muu: nõrgenenud vastupanuvõime mitmesuguse päritoluga infektsioonidele, ninaverejooks ja pleuraefusiooni teke;
• testid: maksa transaminaaside ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, hüperbilirubineemia teke; harvadel juhtudel tekib hüpokaleemia, hüpofosfateemia ja hüperurikeemia ning lisaks suureneb kusihappe tase; hüponatreemia või hüperkaleemia esineb juhuslikult.

Koostoimed teiste ravimitega

CYP3A4 ensüümi inhibiitorid (näiteks itrakonasool koos ketokonasooliga, samuti klaritromütsiin koos erütromütsiiniga) suurendavad imatiniibi plasmakontsentratsiooni. Ravimi kombineerimine paratsetamooliga on keelatud.

Imatiniib suurendab CYP3A4 ensüümi substraatide (nt pimosiidi, tsüklosporiini või simvastatiini) taset, samuti CYP2C9 (varfariini) ja CYP2D6 elementide taset. Lisaks suurendavad CYP3A4 ensüümide vahendusel metaboliseeruvad ravimid (sh Ca-kanali blokaatorid (kuuluvad dihüdropüridiinide kategooriasse), triasolobensodiasepiinid ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid).

CYP3A4 ensüümi indutseerijad (näiteks fenütoiin koos deksametasooniga, fenobarbitaal ja rifampitsiin koos karbamasepiiniga) vähendavad imatiniibi seerumitaset.

[ 7 ]

Ladustamistingimused

Ravimit on soovitatav hoida pimedas, kuivas ja lastele kättesaamatus kohas. Temperatuur – maksimaalselt 25°C.

[ 8 ]

Säilitusaeg

Imatib on heaks kiidetud kasutamiseks 2 aastat alates ravimi vabastamise kuupäevast.