Interstitsiaalse nefriidi patogenees

Etioloogiliste tegurite mitmekesisus muudab tubulointerstitsiaalse nefriidi patogeneesi mitmetähenduslikuks.

Postinfektsioosse tubulointerstitsiaalse nefriidi teke on seotud mikroorganismide toksiinide ja nende antigeenide mõjuga interstitsiaalsete kapillaaride endoteelile ja tubulite basaalmembraanile. See viib otsese rakkude kahjustuseni, kapillaaride läbilaskvuse suurenemiseni ja mittespetsiifiliste põletikuliste faktorite kaasamiseni. Lisaks otsesele toksilisele toimele tekib immunoloogiliselt vahendatud endoteeli ja tubulite kahjustus.

Kemikaalid, raskmetallide soolad ja ravimid võivad neerude kaudu eritudes samuti avaldada otsest kahjustavat mõju tubulaarsele epiteelile. Siiski on immuunreaktsioonide teke, mille puhul ravimid toimivad allergeenide või hapteenidena, esmatähtis põletiku tekkeks ja püsimiseks, eriti ravimitest põhjustatud tubulointerstitsiaalse nefriidi korral.

Primaarsete ja sekundaarsete düsmetaboolsete nefropaatiate korral, peamiselt puriinide ja oblikhappe ainevahetushäirete korral, kogunevad kristallid neerutuubulite ja interstitsiumi rakkudesse, mida kahjustavad soolade otsene mehaaniline toime, fagotsütoosi aktiveerumine ning makrofaagide ja neutrofiilide poolt vabanevad põletikumediaatorid. Seejärel tekib rakkude sensibiliseerumine neerutuubulite epiteeli ja interstitsiumi harjaserva antigeenide, samuti glomerulaarse basaalmembraani antigeenide suhtes.

Tubulointerstitsiaalse nefriidi teke neerukoe düsembrüogeneesis on seotud ühelt poolt neerutuubulite struktuuri ebaküpsuse ja häiretega, hemodünaamiliste häiretega, ühelt poolt neerutuubulite rakkude ja nende basaalmembraani struktuurvalkude võimaliku häiritud spetsiifilisusega ning teiselt poolt osaliste immuunhäiretega.

Rasked vere- ja lümfiringluse häired, mis tekivad nii ägedalt (šokk, kollaps, DIC-sündroom jne) kui ka krooniliselt (erinevate arenguanomaaliatega), aitavad kaasa urodünaamika häired hüpoksilise düstroofia ja tubulaarsete rakkude ja veresoonte endoteeli atroofia tekkele, makrofaagide ja fibroblastide aktiveerumisele, mis viib autoimmuunprotsesside tekkeni.

Seega, hoolimata tubulointerstitsiaalse nefriidi aluseks olevate põhjuste mitmekesisusest, hõlmab selle patogenees kahtlemata immuunmehhanisme, vereringehäireid ja membranopatoloogilisi protsesse.

Tubulointerstitsiaalse nefriidi immuunreaktsioonide tekkes saab eristada nelja mehhanismi:

1. Tsütotoksiline mehhanism. Torukujulise basaalmembraani kahjustus erinevate tegurite (nakkustekitajad, toksiinid, keemilised ühendid jne) mõjul viib autoantigeenide vabanemiseni, nende sisenemiseni verre koos järgneva autoantikehade tekkega (autoimmuunne mehhanism). Lisaks võivad mitmesugused ravimid, toksiinid ja muud keemilised ühendid toimida hapteenidena ning torukujulisele basaalmembraanile kinnitudes anda sellele uusi antigeenseid omadusi, põhjustades antikehade tootmist ja ladestumist (immunoloogiliselt vahendatud tsütotoksilisus). Lisaks on võimalik antikehade moodustumine mikroorganismide ja torukujulise basaalmembraani ristuvate antigeenide vastu. Moodustunud antikehad (IgG) ladestuvad lineaarselt mööda torukujulist basaalmembraani ja interstitsiumi, põhjustades komplemendisüsteemi aktiveerumist ja rakkude kahjustusi, millega kaasneb rakkude infiltratsiooni ja interstitsiaalse turse teke.
2. Immuunkompleksi mehhanism. Immuunkompleksid võivad moodustuda nii vereringes kui ka in situ. Sellisel juhul sisaldavad ringlevad immuunkompleksid sageli neeruvälise antigeeni (nt mikroobseid) ja in situ moodustuvad immuunkompleksid sageli tubulaarsete antigeenide osalusel. Seega võivad immuunkompleksid ladestuda mitte ainult piki tubulaarset basaalmembraani, vaid ka perivaskulaarselt ja interstitsiumis. Immuunkompleksi ladestumine viib komplemendisüsteemi aktiveerumiseni, tubulite ja veresoonte endoteeli rakkude hävimiseni, lümfohistiotsüütide infiltratsioonini, muutusteni tubulaarses basaalmembraanis ja fibroosi tekkeni.
3. Reagiiniline mehhanism. Selle mehhanismiga põletiku teke on põhjustatud atoopiast tingitud IgE suurenenud produktsioonist. Sellisel juhul toimib neer "šokiorganina". Reeglina tekivad selle mehhanismiga ka muud atoopia ilmingud (lööve, eosinofiilia). Interstitsiaalne infiltratsioon tekib peamiselt eosinofiilide tõttu.
4. Rakuline mehhanism. See mehhanism põhineb antigeenide suhtes sensibiliseeritud T-lümfotsüütide tapjarakkude kogumi kogunemisel tubulites, nende infiltratsioonil interstitsiumi ja hilinenud ülitundlikkusreaktsiooni tekkes. Sageli tuvastatakse T-abistaja/T-supressori suhte rikkumine.

Allergilise (IgE-vahendatud) tubulointerstitsiaalse nefriidi teket põhjustavad ained

Poolsünteetilised penitsilliinid Sulfoonamiidid Rifampitsiin Diureetikumid (eriti tiasiidid, furosemiid) Allopurinool

Asatiopriin Antipüriin Krambivastased ained (eriti fenütoiin) Kuld Fenüülbutasoon

Immuunpõletik põhjustab suurenenud veresoonte läbilaskvust, vere staasi ja interstitsiaalse turse teket, mis omakorda viib neerutuubulite ja veresoonte kokkusurumiseni. Selle tulemusena suureneb neerutuubulitesisene rõhk ja süvenevad hemodünaamilised häired. Raskete hemodünaamiliste häirete korral väheneb glomerulaarfiltratsiooni kiirus ning kreatiniini ja uurea tase veres suureneb. Tubulite kokkusurumine ja hemodünaamilised häired põhjustavad epiteeli düstroofiat ja tubulite düsfunktsiooni, peamiselt vee resorptsiooni vähenemist koos polüuuria ja hüpostenuuria tekkega ning hiljem elektrolüütide häireid, tubulaarset atsidoosi jne. Raske isheemia korral võib tekkida papillaarne nekroos koos massiivse hematuuriaga.

Morfoloogiliselt iseloomustavad ägedat tubulointerstitsiaalset nefriiti eksudatiivse põletiku kõige ilmekamad tunnused: interstitsiaalne turse, fokaalne või difuusne lümfohistiotsütaarne, plasmatsütaarne või eosinofiilne infiltratsioon. Algselt perivaskulaarselt paiknev rakuline infiltraat tungib intertubulaarsetesse ruumidesse ja hävitab nefrotsüüte. Lisaks nekroosile täheldatakse tubulaarse düstroofia tunnuseid: epiteeli lamenemine kuni täieliku atroofiani, paksenemine, mõnikord kahekordse kontuuriga basaalmembraan, basaalmembraani rebendid. Ägeda tubulointerstitsiaalse nefriidi korral on glomerulid tavaliselt terved.

Kroonilise tubulointerstitsiaalse nefriidi korral domineerivad morfoloogilises pildis sidekoe proliferatsiooni tunnused tubulaarse atroofia taustal koos peritubulaarse fibroosi tekke ja tubulite basaalmembraanide paksenemisega, perivaskulaarse skleroosiga, neerupapillide skleroosiga ja glomerulite hüaliniseerumisega. Rakulist infiltraati esindavad peamiselt aktiveeritud lümfotsüüdid ja makrofaagid.

Interstitsiaalse nefriidi morfoloogiliste muutuste dünaamika

Haiguspäevad	Morfoloogilised muutused
1. päev	Interstitsiaalne turse, rakkude infiltraadid plasmarakkude ja eosinofiilidega, mis fagotsüteerivad IgE-d sisaldavaid immuunkomplekse
2. päev	Kortikaalse tsooni tuubulite ümbruses leidub suurte mononukleaarsete rakkude ja eosinofiilidega infiltraate. Tubulite epiteelirakud sisaldavad palju vakuoole.
5. päev	Suurenenud turse ja infiltraatide levik interstitsiumi. Olulised düstroofilised muutused tubulites, eriti distaalses osas.
10. päev	Maksimaalsed morfoloogilised muutused avastatakse 10. päevaks. Rakulisi infiltraate on rohkelt mitte ainult interstitsiumis, vaid ka ajukoores. Glomerulites on leukotsüüte. Tubulid on laienenud, valguinklusioonide ja oksalaatkristallidega. Basaalmembraanil on ebaselged kontuurid ja see on kahjustatud.
11.–120. päev	Morfoloogiliste muutuste pöördumine

Immunofluorestsentsuuring näitab immunoglobuliinide (IgG, IgE, ägeda tubulointerstitsiaalse nefriidi korral - IgM) lineaarseid (antikehade) või granuleeritud (immunokomplekside) ladestusi ja komplemendi C3 komponenti tuubulite basaalmembraanil.

Rakumembraanide ebastabiilsuse ja tsütomembraanide lipiidide peroksüdatsiooniprotsesside aktiveerumise nähtused avalduvad erineval määral mis tahes tekkepõhjusega tubulointerstitsiaalse nefriidi korral. Suurima tähtsuse omandavad need aga tubulointerstitsiaalse nefriidi korral, mis on tekkinud ainevahetushäirete tagajärjel. Enamasti on just tubuloepiteeli membraanide primaarne ebastabiilsus kristalluuria üheks põhjuseks. Geneetilise eelsoodumuse või toksiliste ja hüpoksiliste mõjude tõttu häiruvad lipiidide peroksüdatsiooniprotsessid vabade radikaalide, hapniku toksiliste vormide moodustumisega, mis viib lipiidide peroksüdatsiooni sekundaarsete toksiliste produktide, eriti malondialdehüüdi, akumuleerumiseni. Paralleelselt lipiidide peroksüdatsiooniprotsesside aktiveerumisega tubulointerstitsiaalse nefriidi korral täheldatakse antioksüdantse kaitsesüsteemi ensüümide, sealhulgas superoksiiddismutaasi aktiivsuse vähenemist, mille aktiivsus võib väheneda neljakordselt. Vabade radikaalide reaktsioonide aktiivne kulg rakumembraanidel antioksüdantse kaitse vähenemise tingimustes viib tubulomembraanopaatiani, rakkude hävimiseni ja sekundaarse kristalluuriani.

Tubulointerstitsiaalse koe kaasatus patoloogilisse protsessi teiste nefropaatiate korral vajab erilist tähelepanu, eelkõige tubulointerstitsiaalne komponent (TIC) glomerulonefriidi korral. Paljude autorite uuringud näitavad, et glomerulonefriidi (neerude funktsionaalsed häired, resistentsus patogeneetilise ravi suhtes) prognoos sõltub suuremal määral interstitsiaalsest fibroosist kui glomerulite morfoloogiliste muutuste raskusastmest.

Primaarse glomerulonefriidi korral esineva patoloogilise protsessi tubulointerstitsiaalse aparaadi kaasamise mehhanismide hulka kuuluvad: tubulite ja strooma verevarustuse häire; põletikuliste rakkude migratsioon ja põletikumediaatorite sisenemine. Tubulointerstitsiaalse epiteeli kahjustus võib olla immunoloogilise protsessi tagajärg. Tubulointerstitsiaalne komponent on võimalik kõigi glomerulonefriidi morfoloogiliste tüüpide korral. Lokaliseerimise ja levimuse järgi saab eristada kolme tüüpi selliseid muutusi: muutused tubuloepiteelis (tuubulaarne düstroofia), mis esinevad kõigil patsientidel; muutused tubuloepiteelis koos fokaalsete muutustega interstitsiumis; muutused tubuloepiteelis koos difuussete muutustega stroomas. Muutused interstitsiumis ei toimu ilma muutusteta tubuloaparaadis. Ülaltoodud muutusi esindavad kaks tüüpi:

1. rakkude infiltratsioon koos strooma tursega;
2. Rakuline infiltratsioon skleroosiga.

Kõige sagedamini esineb põletikuline infiltratsioon ja skleroos. Seega iseloomustab glomerulonefriidi erinevate morfoloogiliste vormide arengus esinevaid tubulointerstitsiaalseid muutusi tubulaarne düstroofia; fokaalsed ja difuussed muutused tubulointerstitsiumis.

Tubulointerstitsiaalse nefriidi arengu algstaadiumis erinevat tüüpi glomerulonefriidi korral selliseid muutusi eriti ei tuvastata, kuid glomerulopaatia raskusastme suurenedes suureneb tubulointerstitsiaalne kahjustus. Hajusate muutuste kujul esinev tubulointerstitsiaalne nefriit on kõige ilmekam membraanse glomerulonefriidi, mesangioproliferatiivse glomerulonefriidi (MPGN), mesangiokapillaarse glomerulonefriidi (MCGN), fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi (FSGS) ja fibroplastilise glomerulonefriidi variandiga patsientidel.

Tubulointerstitsiaalse nefriidiga glomerulonefriidi korral tuvastatakse selektiivsed tubulaarsete funktsioonide häired või tubulaarsete funktsioonide ja glomerulaarfiltratsiooni kombineeritud vähenemine. Tubulointerstitsiaalse nefriidi levikuga väheneb osmootse kontsentratsiooni funktsioon, suureneb ensümuuria ja fibronektiini sekretsioon uriinis.

Neerukoe skleroos määratakse fibronektiini, 1. ja 3. tüüpi kollageeni akumuleerumise järgi neeru interstitsiumis. Lisaks koe fibronektiinile ei ole välistatud ka plasma fibronektiini osalemine neerukoe skleroosis. Lisaks toodavad glomerulite mesangiaalrakud glomerulonefriidi progresseeruvate vormide korral interstitsiaalset 3. tüüpi kollageeni. Terve neeru korral leidub 1. ja 3. tüüpi kollageeni ainult interstitsiumis, samas kui mõnedel MsPGN-i ja MCHN-iga TIC-iga patsientidel leidub neid ka mesangiumis. Interstitsiaalse 1. ja 3. tüüpi kollageeni difuusne ladestumine interstitsiumisse glomeruli, glomerulaarkapsli ja mesangiumi ümber viib skleroosi progresseerumiseni.

Valdaval enamusel patsientidest ületab supressor-tsütotoksiliste lümfotsüütide (CD8+) arv abistaja-indutseerijate (CD4+) arvu. TIC-i teket GN-i korral määravad peamiselt rakulised immuunreaktsioonid, mida kinnitab T-lümfotsüütide esinemine neerude interstitsiumis.

Seega kaasneb erineva raskusastmega TIC kõigi glomerulonefriidi morfoloogiliste tüüpidega ja mõjutab oluliselt glomerulonefriidi prognoosi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]