Iseemilise ja hemorraagilise insuldi ravistandardid

1995. aastal avaldati koeplasminogeeni aktivaatori NINDS-uuringu tulemused. See oli insuldiravis verstapost, kuna see andis esimesed lõplikud tõendid selle kohta, et insuldi põhjustatud ajukahjustusi saab terapeutilise sekkumisega piirata. See tegi insuldist tõelise neuroloogilise hädaolukorra. Praegu on koeplasminogeeni aktivaator, millele järgneb pikaajaline antitrombootilise aine manustamine, ainus tõestatud insuldi ravi. Siiski on mitmed oletatava neuroprotektiivse toimega ained praegu II ja III faasi kliinilistes uuringutes. On võimalik, et nagu südame isheemiatõve puhul, hakatakse insuldiravis peagi kasutama reperfusiooni ja tsütoprotektsiooni kombinatsiooni.

Varem oli üldiselt aktsepteeritud, et isheemiline ajukahjustus areneb kiiresti, kuna neuroloogiline defitsiit saavutab oma maksimaalse raskusastme varsti pärast sümptomite ilmnemist. Usuti, et isegi kui ohustatud ajukude õnnestub päästa, ei mõjuta see lõpptulemust, kuna funktsionaalne defitsiit ei muutu. Lisaks puudus teave selle kohta, kui kaua aega kulub pöördumatu ajukahjustuse tekkeks, kuna sellesse protsessi ei olnud võimalik sekkuda. Kliiniliste andmete analüüs on viinud oletuseni, et ajukahjustus tekib kiiresti ja saavutab oma maksimaalse raskusastme sümptomite ilmnemise ajal.

Seda järeldust toetasid teatud määral andmed, mis saadi südameseiskuse korral aju perfusiooni uurimisel. Sellisel juhul on ajuisheemia ajaraami lihtne hinnata. Kui südametegevus lakkab, langeb aju perfusioon kiiresti nulli ja aju reperfusioon vastab selgelt arteriaalse rõhu taastumise hetkele. Aju talub verevarustuse katkemist mitte rohkem kui 10 minutit, mille järel tekivad aju kõige tundlikumates piirkondades pöördumatud kahjustused. Vähem tundlikud ajupiirkonnad suudavad globaalset isheemiat üle elada vaid paar lisaminutit. Seega tekib ajukoore massiline kahjustus, kui patsienti elustada rohkem kui 15 minutit pärast südameseiskust. Teised organid ei ole isheemia suhtes palju vastupidavamad kui aju. Neerud, maks ja süda saavad südameseiskuse ajal, mille kestus on piisav massiivse ajukahjustuse tekkeks, tavaliselt märkimisväärse kahjustuse. Insuldi sümptomite äkiline teke on viinud arvamuseni, et ajukahjustus muutub kiiresti pöördumatuks. See on kuni viimase ajani viinud järelduseni, et insuldi ravi ägedas faasis ei ole tõenäoliselt efektiivne.

Isheemiline penumbra

Õnneks ei katkesta isheemilise insuldi eest vastutav arteriaalne oklusioon verevarustust kõigisse aju kaasatud piirkondadesse, kuna ainult mõnes piirkonnas langeb perfusioon südameseiskumise korral täheldatavale tasemele. Selles isheemia tsentraalses tsoonis tekivad pöördumatud kahjustused tõenäoliselt minutite jooksul ja vähemalt praegu ei ole need ravitavad. Enamik kaasatud ajukoest on aga vastuvõtlik vahepealsetele isheemiatasemetele, kuna mida suurem on kaugus tsentraalsest tsoonist, seda kõrgem on perfusioon, kuni teise veresoone poolt tagatud normaalse perfusiooni piirkonnani. On olemas teatud perfusioonilävi, millest kõrgemal ajukude võib lõputult ellu jääda; võimalik on ainult ajutine funktsioonikaotus, kuid infarkti ei teki kunagi. Ajuarteri oklusiooni infarktitsooni piiri määrab perfusioonilävijoon, mis eraldab ellujäävat kudet sellest, mis hiljem nekroosib.

Vähenenud perfusioon põhjustab kohese funktsioonikaotuse, mis selgitab sümptomite kiiret avaldumist, mis saavutavad kiiresti oma maksimaalse arengu. Kuigi sümptomid ilmnevad kiiresti, võtab täieliku infarkti teke aega. Ajuisheemiat käsitlevad eksperimentaalsed mudelid on näidanud, et infarkti algatamiseks tuleb kerget isheemiat säilitada 3–6 tundi. Kui infarkt ei ole pärast 6 tundi kestnud kergelt vähenenud ajuperfusiooni tekkinud, ei arene see edasi. Vahepealse perfusiooni vähenemise piirkonda, kus infarkt võib tekkida mõne tunni jooksul, nimetatakse isheemiliseks penumbraks. See on ägeda insuldi ravi peamine sihtmärk. Isheemilise penumbra reaalsust ajupiirkonnana, mida saab pärast insuldisümptomite tekkimist päästa, on patsientidel raske tõestada, kuid selle olemasolu tuleneb isheemiat käsitlevates eksperimentaalsetes mudelites saadud tulemustest. Kuni viimase ajani puudusid meetodid, mis võimaldaksid uurida aju perfusiooni või inimese aju funktsionaalset seisundit isheemilise episoodi ajal. Praegu uuritakse uute magnetresonantsi tehnikate - difusioonkaalutud ja perfusioon-MRI - võimekust pöörduvate ja pöördumatute isheemiliste ajukahjustuste eristamisel.

Insuldigrupp ja "ajurünnaku" mõiste

Arvestades patsiendi haiglasse toimetamise ja arstide mobiliseerimisega seotud korralduslikke raskusi erakorraliste diagnostiliste ja terapeutiliste meetmete rakendamiseks, tuleks meditsiiniasutustes korraldada insuldi ravile spetsialiseerunud spetsiaalsed rühmad. Mõiste "ajuinfarkt" pakutakse välja alternatiivina mõistele "ajuinfarkt", et rõhutada, et ajuisheemia on praegu sama ravitav seisund kui südameatakk.

Kuna erakorraline insuldiravi on muutumas ravi standardiks, peaksid haiglad looma süsteemi ajuisheemia tunnustega patsientide kiireks läbivaatuseks, täpselt nagu nad teevad seda südameisheemia korral. Nagu ägeda südameisheemia korral, tuleks ägeda ajuisheemiaga patsiente hospitaliseerida ainult nendes haiglates, kus on võimalik kiiresti läbi vaadata ja ravi alustada.

Ainus praegu saadaolev spetsiifiline ägeda isheemilise insuldi ägeda ravi meetod on tPA, mida tuleks manustada 3 tunni jooksul pärast sümptomite ilmnemist. Enne tPA manustamist tuleb teha pea kompuutertomograafia, et välistada ajusisene hemorraagia. Seega hõlmavad insuldi ravi minimaalsed ressursinõuded võimet teha kiire neuroloogiline läbivaatus, kompuutertomograafia ja tPA.

Insuldi ravimise strateegiad

Insuldi erakorralise ravi põhimõtted on samad, mida kasutatakse südame isheemiatõve ravis. Südame isheemiatõve korral kasutatakse südamelihase kahjustuse minimeerimiseks mitmeid strateegiaid, millest esimene, reperfusioon, on võtmetähtsusega. Verevool tuleb taastada nii kiiresti kui võimalik, et vältida edasisi kahjustusi. Sel eesmärgil tehakse ägedas faasis tavaliselt trombolüüsi perfusiooni taastamiseks, mida seejärel sageli täiendatakse arterite struktuuri taastamisega kas balloonangioplastika või koronaararteri šunteerimise abil. Tsütoprotektiivset ravi kasutatakse ka südamelihase resistentsuse suurendamiseks isheemiale, võimaldades sellel madala perfusioonitaseme korral kauem ellu jääda. Seega vähendab farmakoloogiline sekkumine südame koormust, võimaldades isheemilisel koel madala perfusiooniperioodi üle elada. Lisaks määratakse südame isheemiatõvega patsientidele ravimeid järgnevate isheemiliste episoodide vältimiseks. Sel eesmärgil kasutatakse antikoagulante ja trombotsüütidevastaseid aineid, mis takistavad trombi teket.

Reperfusioon ja trombolüütiline ravi

Arvestades, et sümptomaatilise ajuisheemiaga patsientidel ei ole võimalik perfusiooni kiiresti ja usaldusväärselt mõõta, on isheemia spontaanse kulgemise kohta vähe teada. Olemasolevad andmed näitavad, et ajuisheemia korral toimub sageli spontaanne reperfusioon. Selline reperfusioon näib aga toimuvat pärast seda, kui kahjustatud koe mahu piiramise võimalus on kadunud.

Esimene kogemus trombolüütilise raviga südame isheemiatõve korral saadi trombi lahustavate ensüümide või nende aktivaatorite, näiteks urokinaasi, streptokinaasi või tPA, intraarteriaalse manustamisega. Pärast intraarteriaalse ravi praktilise väärtuse demonstreerimist uuriti intravenoosse trombolüüsi võimalusi koronaarangiograafia kontrolli all.

Esialgsed trombolüüsi uuringud insuldi korral hõlmasid ka trombolüütikumide intraarteriaalset manustamist. Tulemused olid sageli dramaatilised: pärast trombi lahustumist ja suure veresoone oklusiooni kiiret kadumist kogesid paljud patsiendid neuroloogilise funktsiooni olulist taastumist. Uuringud on aga näidanud, et trombolüütilise ravi peamine tüsistus on hemorraagia, mis on eriti levinud juhtudel, kui trombi üritati lahustada mitu tundi pärast isheemia algust.

USA Riiklike Tervishoiuinstituutide (National Institutes of Health) läbiviidud tPA uuring näitas intravenoosse trombolüüsi efektiivsust insuldi ravis. Insuldi tulemuse paranemist täheldati 3 kuu möödudes, mõõdetuna nelja hindamisskaala abil. tPA uuring oli hästi kavandatud ja kinnitas vajadust minimeerida sümptomite ilmnemise ja ravi vahelist aega. Üks uuringu eesmärkidest oli testida kliinilist protokolli, mida saaks kasutada igas haiglas, kus on saadaval kiire neuroloogiline läbivaatus ja kompuutertomograafia. Kuna uuringu eesmärk oli hinnata tPA efektiivsust tavapärases kliinilises keskkonnas, ei teostatud angiograafiat. Seetõttu põhines veresoone oklusiooni eeldus ja ravi efektiivsuse hindamine ainult kliinilistel andmetel. Uuringu eesmärk ei olnud kindlaks teha, kas ravim tegelikult põhjustab reperfusiooni.

Trombolüütilise ravi peamine tüsistus on ajuverejooks. Ajusisese hemorraagia esinemissagedus tPA uuringus oli 6,4%. See määr oli palju madalam kui Euroopa streptokinaasi uuringus (21%), kus ei õnnestunud trombolüüsi terapeutilist toimet tõestada. Kuigi tPA manustamine põhjustas paar surmaga lõppenud ajusisese hemorraagia juhtumit, ei olnud suremuses 3 kuu möödudes ravi- ja kontrollrühma vahel olulist erinevust.

Koeplasminogeeni aktivaatori (tPA) raviprotokoll

Kaasamise kriteeriumid

• Kahtlustatav äge isheemiline insult
• tPA manustamise võimalus 3 tunni jooksul pärast esimeste sümptomite ilmnemist
• KT-l hiljuti muutusi ei ole (välja arvatud kerged varajased isheemia tunnused)

Välistamiskriteeriumid

• Ajusisene hemorraagia või kahtlustatav spontaanne subarahnoidaalne hemorraagia
• Kiire paranemine, mis viitab TIA-le
• Minimaalne sümptomite raskusaste (USA Riiklike Terviseinstituutide insuldi skaala skoor - alla 5 punkti)
• Insult või raske peavigastus viimase 3 kuu jooksul
• Anamneesis intratserebraalne hemorraagia, mis võib suurendada patsiendi edasise hemorraagia riski
• Suurem operatsioon viimase 14 päeva jooksul
• Seedetrakti või kuseteede verejooks viimase 3 nädala jooksul
• Kompressioonita arteri punktsioon viimase 7 päeva jooksul
• Nimmepunktsioon viimase 7 päeva jooksul
• Süstoolne rõhk >185 mmHg või diastoolne rõhk >110 mmHg või vajadus aktiivse antihüpertensiivse ravi järele (nt nitroprussiidiga)
• Varfariini või hepariini kasutamine viimase 48 tunni jooksul (aspiriini või tiklopidiini kasutamine on lubatud)
• Koagulopaatia (osalise tromboplastiini ja protrombiiniaja suurenemise või trombotsüütide arvu vähenemisega - alla 100 000 1 μl-s)
• Raseduse võimalus (viljakatel naistel peab olema negatiivne rasedustest)
• Perikardiidi kahtlus
• Kaugelearenenud maksahaiguse või lõppstaadiumis neeruhaiguse tunnused
• Epilepsiahoog insuldi alguses
• Kooma vastuvõtul
• Sümptomaatiline hüpoglükeemia

TPA kliinilise kasutamise soovitused on kooskõlas uuringuprotokolliga. Annus peaks olema 0,9 mg/kg ja ei tohiks ületada 90 mg. Eriti oluline on nõue, et sümptomite ilmnemisest (mille aeg peaks olema selgelt määratletud) kuni ravimi manustamiseni ei tohiks mööduda rohkem kui 3 tundi. Ravim ei ole näidustatud kergete või kiiresti taanduvate sümptomitega patsientidele. tPA kasutamise vastunäidustuseks on kompuutertomograafial (KT) nähtav ajusisene hemorraagia. Kliinilisse uuringusse ei kaasatud patsiente, kelle süstoolne rõhk oli üle 185 mm Hg või diastoolne rõhk üle 110 mm Hg. Mõnel juhul kasutati kergeid antihüpertensiivseid ravimeid, et tagada vererõhu vastavus kaasamiskriteeriumidele. Kuigi seda protokolli nõuet tuleks järgida, tuleb olla ettevaatlik, et vältida vererõhu liigset langust.

Ettevaatlik tuleb olla ka tPA manustamisel patsientidele, kellel kompuutertomograafial varased hüpodenssed kahjustused ilmnevad. Kuigi selliseid patsiente tPA uuringust ei välistatud, näitasid tulemused, et sümptomaatilise koljusisese hemorraagiaga patsientidel oli hüpodenssete kahjustuste esinemissagedus 9% (4 patsienti said tPA-d, 2 said platseebot), võrreldes 4%-ga kogu rühmas. Kuna varajased hüpodenssed kahjustused kompuutertomograafial võivad viidata sümptomite ilmnemise ajastuse veale ja selliste patsientide arv on väike, on ilmselt kõige parem tPA-d selles patsientide rühmas ära jätta.

TPA uuringu tulemuste põhjal on mõned eksperdid selle ravimi kasutamise vastu, viidates suhteliselt suurele tüsistuste riskile. Isegi neid piiranguid arvesse võttes tuleb märkida, et üldiselt viis ravimi kasutamine insuldi tulemuse statistiliselt olulisele paranemisele. Tundub tõenäoline, et kogemuse kogunedes ravimi kasutamine laieneb. Praegu käivad katsed protokolli optimeerimiseks, et minimeerida hemorraagilisi tüsistusi, ja teha kindlaks, kas tPA kombinatsioon teiste ravimitega, eriti neuroprotektiivsete ainetega, on efektiivne.

Koeplasminogeeni aktivaator ja reperfusioon

TPA uuringu käigus ajuveresoonkonda ei uuritud. Uuring jagunes kahte ossa. Esimene osa lõppes patsiendi uurimisega 24 tundi pärast TPA manustamist, ajal, mil raviefekti ei olnud veel kliiniliste skaalade abil võimalik demonstreerida. Terapeutiline efekt muutus selgemaks uuringu teises osas, 3 kuud pärast ravimi manustamist. Mõned intraarteriaalset TPA-d kasutavad uuringud hõlmasid ummistunud arterite tuvastamist, mis võimaldas arteriaalset läbitavust korreleerida kliiniliste ilmingutega. Kuna verevoolu taastumisega kaasneb mõnel juhul sümptomite dramaatiline taandumine, võib eeldada, et TPA mõju võib olla seotud mitte ainult otsese mõjuga ummistunud arterile, vaid ka selle mõjuga primaarsetele külgharudele, mis on madala verevoolu tõttu altid sekundaarsele ummistusele. Teisest küljest pole kahtlust, et TPA soodustab kahjustatud ajupiirkonna reperfusiooni, kuna ravimi manustamise edasilükkamine on seotud reperfusioonile viitavate verejooksude tekkega.

Muud reperfusiooni soodustamise strateegiad

Rottidel teostatud pöörduva keskmise ajuarteri oklusiooni mudelis vähendas leukotsüütide adhesiooni blokeerimine isheemilise kahjustuse suurust. Pärast isheemiat suurendasid kahjustatud ajupiirkonna endoteelirakud leukotsüütide adhesioonimolekuli ICAM-1 ekspressiooni. Kuna eksperimentaalses mudelis vähendati isheemilise tsooni suurust, kasutades reperfusiooni ajal manustatud ICAM-1 vastaseid monoklonaalseid antikehi, võib eeldada, et endoteeli vastus isheemiale aeglustab taastumist reperfusiooni ajal. Seega võib perfusiooni taastumine olla täielikum leukotsüütide adhesiooni inhibeerimise korral.

Teine tegur, mis võib reperfusiooni ajal aju verevoolu vähendada, on väikeste külgveresoonte tromboos. On võimalik, et nende trombide lahustumine on tPA toime oluline komponent. Sellistel juhtudel võivad kasulikud olla ka tromboosivastased ained, näiteks aspiriin või hepariin.

Isheemiajärgse perfusiooni parandamiseks võib kasutada ka teisi strateegiaid ning nende efektiivsust on uuritud nii loommudelitel kui ka patsientidel. Neist on kõige intensiivsemalt uuritud hüpertensiooni ja hemodilutsiooni. Hüpertensiooni esilekutsumise potentsiaali on hästi uuritud traumaatilise ajukahjustuse korral, kus suurenenud koljusisene rõhk piirab aju perfusiooni. Hüpertensiooni kasutatakse sageli subarahnoidaalse hemorraagia ravis, kus aju vasospasm vähendab perfusiooni ja võib viia sekundaarse isheemilise ajukahjustuseni.

Endoteeli lämmastikoksiidil on oluline roll ka ajukoe reperfusioonis. Lämmastikoksiidi toodetakse erinevates kudedes, sealhulgas endoteelis, kus see toimib rakusisese ja rakkudevahelise mediaatorina. Lämmastikoksiid, võimas vasodilataator, säilitab tavaliselt arteriaalse verevoolu, kuid võib olla ka isheemilise neuronaalse kahjustuse mediaatoriks. Mõju lämmastikoksiidi tasemele tserebraalse isheemiat põhjustavates eksperimentaalsetes mudelites on andnud vastuolulisi tulemusi, kuna tulemus sõltub selle mõjust aju perfusioonile ja neurotoksilisele toimele.

Kliinilises keskkonnas ei ole insuldi ägedas faasis alati vaja püüda vererõhku kitsas vahemikus rangelt kontrollida, välja arvatud juba mainitud olukord, kus patsiendid saavad tPA-d. Kuigi hüpertensioon on pikaajaliselt insuldi riskitegur, võib see parandada perfusiooni insuldi ägedas faasis. Sekkumine on vajalik alles siis, kui vererõhk tõuseb ohtlikule tasemele. Antihüpertensiivsete ravimite manustamine lõpetatakse insuldi ägedas faasis sageli, kuid see on vastunäidustatud beetablokaatoreid võtvatel patsientidel, kuna nende ärajätmine võib esile kutsuda müokardi isheemiat, seega eelistatakse aineid, mis vähendavad arteriaalse oklusiooni sümptomeid. Selliste ravimite farmakodünaamiline toime peaks mõjutama veresoonte kontraktiilset reaktsiooni, aju verevoolu ja vere reoloogilisi omadusi.

Halidor (bentsüklaan) suurendab intravenoossel manustamisel usaldusväärselt isheemilise piirkonna ajuvereringe taset, põhjustamata "varastamise" efekti. Sellega seoses väärib mainimist andmed, mille kohaselt bentsüklaan suudab lõdvestada sklerootiliselt muutunud veresooni. Isheemia ajal suureneb erütrotsüütide liikumisvõime pärssimise tõenäosus. Bentsüklaani kasutamine põhjustab kahte patogeneetilist toimet: osmootse plasmolüüsi ja erütrotsüütide tsütosooli viskoossuse pärssimist ning kõrvaldab ka membraanvalgu ebaühtlase jaotumise.

Bentsüklaani kasutamine võib oluliselt vähendada stenoosiga veresoonte taassulgumise sagedust pärast kateetri deobliteratsiooni Dotteri meetodil. Topeltpimedas uuringus leidis Zeitler (1976), et bentsüklaan annuses 600 mg päevas suu kaudu vähendab veresoonte taastromboosi sagedust koos läbitavuse taastamisega samaväärselt ASA-ga.

Täisvere viskoossuse üksikud komponendid - trombotsüütide agregatsioon ja elastsus, hüübivus - muutuvad teatud farmakoloogilise toimega. Korrelatsioonianalüüs näitas lineaarset seost bensüklaani kontsentratsiooni ja spontaanse trombotsüütide agregatsiooni vähenemise vahel. Ravim vähendab adenosiini omastamist trombotsüütide poolt, pärssides samal ajal serotoniini poolt indutseeritud trombotsüütide sisu vabanemise reaktsiooni. See puudutab peamiselt beeta-tromboglobuliini valku (P-TG). Viimaste andmete kohaselt peaks beeta-TG sisaldus korreleeruma AG-ga. Bensüklaani kasutamisel vähenes beeta-TG tase vereplasmas oluliselt.

^{Bentsüklaan blokeerib Ca-kanaleid, vähendab Ca2 +} rakusisest kontsentratsiooni, aktiveerib NO süntaasi, suurendab NO tootmist. Samal ajal pärsib see fosfodiesteraasi, blokeerides selektiivselt 5-HT serotoniini retseptoreid erütrotsüütides ja trombotsüütides, mis viib tsüklilise AMP akumuleerumiseni, mis kaudselt mõjutab leukotsüütide adhesiooni vähenemist, võimaldades taastada verevoolu mikroveresoontes.

Seega muutub Galidori kasutamise fakt insuldihaigetel mõistetavaks. Ravimi soovitatav annus peaks olema vähemalt 400 mg päevas. Ravimi kasutamise kestus sõltub veresoonte patoloogia raskusastmest ja jääb vahemikku 3 nädalat kuni 3 kuud, millele järgnevad korduvad kuurid kuue kuu pärast.

Samal ajal ei tohiks unustada asjaolu, et bensüklaani kasutamine raske südamepatoloogiaga patsientidel võib põhjustada tahhüarütmia sagenemist, kuid on tõestatud, et 90% patsientidest ei esine bensüklaani kasutamisel kõrvaltoimeid ega tüsistusi.

Ravimi väljakirjutamise vastunäidustused on tahhüarütmia, neeru- või maksapuudulikkus, vanus alla 18 aasta.

Halidor sobib teiste farmakoloogiliste rühmade ravimitega, kuid südameglükosiidide ja diureetikumidega kombineerimisel on vaja jälgida kaaliumi taset vereseerumis võimaliku hüpokaleemia tekke tõttu. Nende ravimite ja müokardi pärssivate ravimitega kombineerimisel vähendatakse Halidori annust 200 mg-ni päevas.

Korduvate isheemiliste episoodide ennetamine

Uuringud on järjepidevalt näidanud isheemilise suurenemise või korduva insuldi suurt riski aja jooksul mõnes teises ajuosas. See on kooskõlas kontseptsiooniga, et enamik isheemilisi insulte on oma olemuselt emboolsed, kusjuures emboolia pärineb südamest või ateromatoossetest naastudest suurtes veresoontes. Seetõttu arvatakse, et varajane ravi antitrombootiliste ainetega vähendab korduvate isheemiliste sündmuste riski. Selle lähenemisviisi efektiivsust ei ole aga tõestatud, kuna enamik avaldatud uuringuid on hinnanud hilise kordumise esinemissagedust patsientidel, kes kaasati uuringusse nädalaid või kuid pärast insulti. Praegu on käimas mitu kliinilist uuringut, et hinnata varajase antitrombootilise ravi efektiivsust isheemilise suurenemise ja järgnevate isheemiliste sündmuste ennetamisel.

Trombi moodustumine ja suurenemine hõlmab trombotsüüte ja trombiini. Kuigi üks või teine võib ühes olukorras olla olulisem, aitavad mõlemad tõenäoliselt kaasa insuldi varajasele kordumisele. Enamik avaldatud uuringuid on hinnanud trombotsüütidevastaste ainete efektiivsust ja on põhinenud aspiriini või tiklopidiini pikaajalisel kasutamisel insuldi kordumise ennetamiseks patsientidel, kellel insuldi etioloogia puudub selge. Sellised uuringud peavad olema ulatuslikud, sest insuldi risk isegi selles populatsioonis on suhteliselt madal. Viimastel aastatel on mitmed uuringud hinnanud ravimite efektiivsust insuldijärgsel perioodil, mil insuldi kordumise risk on eriti suur.

Aspiriin

Aspiriin (atsetüülsalitsüülhape) pärsib pöördumatult tsüklooksügenaasi, atsetüülides ensüümi funktsionaalselt olulise seriinijäägi. Tsüklooksügenaas soodustab arahhidoonhappe muundumist paljudeks eikosanoidideks, sealhulgas prostaglandiinideks ja tromboksaanideks. Kuigi aspiriinil võib olla ka muid toimeid, on tsüklooksügenaasi pärssimine tromboosi ennetamiseks kriitilise tähtsusega. Kuna trombotsüütidel puudub tuum, ei suuda nad pärast olemasoleva tsüklooksügenaasi pärssimist aspiriiniga uut ensüümi sünteesida. Seega tuleb ravimit sel eesmärgil võtta ainult üks kord päevas, kuigi selle poolväärtusaeg ei ületa 3 tundi, kuid selle toime kestus vastab trombotsüütide elueale.

Aspiriin on ravim, mida kasutatakse kõige sagedamini korduva insuldi riski vähendamiseks. Vähemalt neli suurt kliinilist uuringut on näidanud aspiriini efektiivsust patsientidel, kellel on olnud TIA või insult. Nende uuringute piiranguks on see, et üldiselt hõlmas ravimi efektiivsuse hindamine lisaks korduvatele insultidele ka muid sündmusi, näiteks surma. Seega on aspiriini ennetav toime südame isheemiatõvele raskendanud mõnede nende korduva insuldi uuringute tulemuste tõlgendamist. Sellest hoolimata on aspiriin soovitatav kõigile patsientidele, kes ei võta teisi trombotsüütidevastaseid ega antikoagulante.

Kuigi tõendid aspiriini võime kohta vähendada korduva insuldi riski on selged, on oluline mõista konteksti, milles neid uuringuid läbi viiakse. Korduva insuldi risk on üldiselt madal, 5–10% aastas. Aspiriini puhul väheneb see risk umbes 25%. Sellisteks uuringuteks vajalikku suurt patsientide arvu tõlgendatakse mõnikord ekslikult aspiriini madala efektiivsuse märgina. Suuri patsientide rühmi tuleks uurida isegi siis, kui uuritavatel on kõrge korduva insuldi risk, kuna selliste juhtumite tõenäosus on endiselt väike. Teisest küljest on mõnikord ekslik arvamus, et trombotsüütidevastased ravimid hoiavad insuldi täielikult ära. Need ravimid vähendavad aga ainult insuldi riski ja korduva insuldi tõenäosus väheneb vähem kui poole võrra. Seetõttu tuleks insuldi üleelanud inimesi teavitada insuldi jätkuvast riskist ja aspiriini suhtelisest efektiivsusest. Patsiente, kellel on kõrge korduva insuldi risk, tuleks teavitada praegustest ravivõimalustest, mida saab kasutada uue insuldi tekkimisel. Viimastel aastatel on näidatud, et insuldi ägedas faasis (48 tunni jooksul pärast sümptomite ilmnemist) manustatud aspiriin vähendab suremust ja varajast korduvat insulti, kuid ei näi avaldavat olulist mõju jääkdefektide tasemele.

Insuldi sekundaarseks ennetamiseks optimaalse aspiriini annuse üle vaieldakse. Kliinilised andmed näitavad, et 75 mg aspiriini päevas võib tõhusalt vähendada insuldiriski ja müokardiinfarktist tingitud surma riski. Eksperimentaalsed laboriandmed näitavad, et aspiriini väikesed annused võivad tsüklooksügenaasi täielikult pärssida. Kuna seedetrakti kõrvaltoimed on annusest sõltuvad, tunduvad madalamad annused eelistatavamad. Siiski jääb küsimus, kas suuremad annused pakuvad täiendavat kaitset, mis kaalub üles kõrvaltoimete riski. Viimastel aastatel on ekspertide seas valitsenud üksmeel, et aspiriini väikesed annused on südame-veresoonkonna haiguste ravis tõhusad, kuid aspiriini kasutamise kohta insuldi ravis selline üksmeel puudub.

Insuldiriski vähendamiseks vajaliku aspiriini annuse osas on lahkarvamusi, kuna puuduvad uuringud, mis oleksid selle küsimuse lõplikult lahendanud. On näidatud, et suuremad aspiriini annused võivad olla efektiivsed mõnedel patsientidel, kes on resistentsed aspiriini väikeste annuste trombotsüütidevastase toime suhtes. On võimalik, et tsüklooksügenaasi aktiivsuse pärssimine ei ole aspiriini ainus toimemehhanism tserebrovaskulaarsete haiguste korral, kuna aspiriin atsetüülib ka mitmeid teisi valke. Kuna aspiriini väikesed annused on tõhusad südame isheemiatõvest tingitud surma ennetamisel ja puuduvad andmed, mis kinnitaksid, et ajuveresoonte oklusioon erineb mehhanismilt südameveresoonte oklusioonist, on tõenäoline, et väikesed aspiriini annused peaksid olema insuldihaigetel üsna efektiivsed.

Praegune praktika on määrata üldpopulatsioonis veresoonkonnahaiguste riski vähendamiseks väikeses annuses aspiriini (75 mg/päevas) ja suurema riskiga patsientidele keskmises annuses (325 mg/päevas), kusjuures annust vähendatakse oluliste kõrvaltoimete ilmnemisel. Suur aspiriini annus (1300 mg/päevas) on näidustatud ainult juhul, kui standardravi ajal tekivad tserebrovaskulaarsed sündmused.

Aspiriini kõige sagedasem kõrvaltoime on seedetrakti häired, mis esinevad 2–10%-l patsientidest, kes võtavad valuvaigisti standarddoose. See protsent suureneb märkimisväärselt (kuni 30–90%-ni), kui aspiriini määratakse inimestele, kellel on anamneesis peptiline haavand või gastriit. Seedetrakti kõrvaltoimete hulka kuuluvad kõrvetised, iiveldus ja ebamugavustunne ülakõhus. Need kõrvaltoimed on annusest sõltuvad ja neid seletatakse (vähemalt osaliselt) ravimi lokaalse ärritava toimega seedetrakti limaskestale. Üldiselt taluvad enamik patsiente, sealhulgas need, kellel on anamneesis peptiline haavand või gastriit, enterokattega ravimeid paremini. Lisaks on kõrvaltoimete vältimiseks soovitatav võtta aspiriini koos toidu või antatsiididega.

Aspiriini tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kellel on aktiivsed seedetrakti häired (näiteks gastriit või haavandid) või kellel on neid häireid anamneesis. Nendel patsientidel on soovitatav regulaarne jälgimine, väikeste aspiriini annuste manustamine ja varjatud seedetrakti verejooksu testimine. Ettevaatlik tuleb olla ka aspiriini määramisel patsientidele, kes tarbivad alkoholi või kortikosteroide. Ainsaks absoluutseks vastunäidustuseks aspiriinile on haruldane ülitundlikkus salitsülaatide suhtes.

Aspiriini pikaajalisest tarvitamisest tingitud maoärritus võib põhjustada varjatud ja valutut seedetrakti verejooksu. Märkimisväärse verekaotuse korral võib tekkida rauavaegusaneemia.

Enamik aspiriinimürgistuse juhtumeid on põhjustatud annustest, mis on oluliselt suuremad kui insuldi ennetamiseks kasutatavad annused. Ägeda või kroonilise joobe esimesteks sümptomiteks on sageli tinnitus ja kuulmislangus. Need sümptomid kaovad tavaliselt aspiriini annuse vähendamisel. Äge aspiriini üledoos põhjustab metaboolset atsidoosi, mis hõlmab unisust, segasust, iiveldust ja hüperventilatsiooni. Aspiriini üledoos võib mitme organi puudulikkuse tõttu lõppeda surmaga.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Tiklopidiin

Ravim blokeerib trombotsüütide agregatsiooni, pärssides adenosiindifosfaadi rada. Nagu aspiriinil, on ka tiklopidiini toime pöördumatu.

Tiklopidiini aspiriini insuldi uuringus (TASS) võrreldi aspiriini ja tiklopidiini efektiivsust korduva insuldi ennetamisel. Tulemused näitasid, et tiklopidiin oli oma efektiivsuse poolest aspiriinist parem. Uuringus osales 3069 patsienti - korduva insuldi esinemissagedus surmaga või ilma surmaga lõppenud tulemusega pärast 3-aastast ravi oli tiklopidiini puhul 10% ja aspiriini puhul 13%, seega oli tiklopidiini kaitsev toime 21% suurem. Tiklopidiini eelis säilis kogu 5-aastase uuringuperioodi vältel.

Tiklopidiini kõige sagedasem kõrvaltoime on kõhulahtisus, millega sageli kaasnevad kõhukrambid. Tavaliselt paraneb see annuse ajutise vähendamisega. Kliinilises uuringus teatati ka verevalumitest, petehhiatest, ninaverejooksust ja mikroskoopilisest hematuuriast, kuid seedetrakti verejooks oli haruldane. Nagu aspiriini puhul, tuleb ka tiklopidiini tarvitamine lõpetada nädal enne plaanilist operatsiooni.

Väikesel protsendil patsientidest põhjustab tiklopidiin vere muutusi, tavaliselt ravi esimese 3 kuu jooksul. Neutropeenia on kõige sagedasem (2,4%). Agranulotsütoosi täheldatakse harvemini ja veelgi haruldasemate tüsistuste hulka kuuluvad aplastiline aneemia, pantsütopeenia, trombotsütopeenia, trombootiline trombotsütopeeniline purpura ja immuuntrombotsütopeenia. Tiklopidiinravi esimese 3 kuu jooksul tuleb iga 2 nädala järel teha kliiniline vereanalüüs trombotsüütide ja valgeliblede arvuga. Tiklopidiini kasutamine tuleb kohe lõpetada, kui avastatakse vere muutusi või tekib infektsioon või verejooks.

Lisaks on tiklopidiini võtmisel võimalik nahalööve ja sügelus, kuid need on harva rasked. Tiklopidiini kliinilises uuringus tuvastati lööbeid 5% patsientidest. Tavaliselt tekkisid need ravi esimese 3 kuu jooksul. Mõnel juhul võib tiklopidiini uuesti välja kirjutada pärast ravimipuhkust, mis on piisav lööbe kadumiseks - see kõrvaltoime ei pruugi uuesti tekkida.

Nagu aspiriini, tuleb ka tiklopidiini kasutada ettevaatusega ägeda peptilise haavandi või gastriidiga patsientidel. Kuna aga erinevalt aspiriinist ei ärrita tiklopidiin seedetrakti limaskesta, tuleks seda selles patsientide kategoorias aspiriinile eelistada. Tiklopidiini tuleb ettevaatusega kasutada ka suurenenud verejooksuga patsientidel. Ravimi ohutust koos aspiriini, varfariini ja trombolüütikumidega ei ole uuritud.

Kuna tiklopidiin metaboliseerub maksas, tuleb selle määramisel maksakahjustusega patsientidele olla ettevaatlik. See on vastunäidustatud maksapuudulikkuse korral.

Klopidogreel

Tiklopidiiniga keemiliselt seotud ravimil on sarnane toimemehhanism. Uuring näitas selle efektiivsust isheemiliste episoodide sekundaarse ennetamise vahendina. Insuldi, müokardiinfarkti ja perifeerse veresoonkonna haigusega patsientide uuringute tulemuste võrdlemisel selgus, et klopidogreeli võtnud rühmas täheldati veresoonkonna haigustega seotud insulti, müokardiinfarkti või surma 9,78%-l patsientidest, samas kui aspiriini võtnud rühmas esines sarnaseid episoode 10,64%-l patsientidest. Erinevalt tiklopidiinist ei põhjusta klopidogreel vere muutusi. Praegu on ravimi kasutamine insuldi sekundaarseks ennetamiseks FDA poolt heaks kiidetud.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Dipüridamool

ESPS2 uuring näitas, et 200 mg dipüridamooli kaks korda päevas (pikatoimeliste tablettidena) oli TIA või kerge insuldiga patsientidel insuldi, müokardiinfarkti ja vaskulaarse surma ennetamisel sama efektiivne kui aspiriin (25 mg kaks korda päevas). Võrreldes platseeboga oli insuldi või surma suhteline riski vähenemine aspiriini puhul 13% ja dipüridamooli puhul 15%. Dipüridamooli (pikatoimeliste tablettidena) ja aspiriini kombinatsioon osutus samuti korduva insuldi riski vähendamisel efektiivsemaks (37%) kui platseebo ja ainult aspiriin (22%). FDA on praegu heaks kiitnud sekundaarse insuldi ennetamiseks ravimvormi, mis sisaldab 200 mg dipüridamooli (pikatoimeline) ja 25 mg aspiriini.

[ 17 ], [ 18 ]

Hepariin

See on looduslikult esinev molekulide perekond, mida leidub nuumrakkudes. Ravimit saadakse tavaliselt veiste kopsu- või seedetrakti koest. Hepariin on glükosaminoglükaan. Selle keskmine molekulmass on umbes 12 000. Kuna hepariini manustatakse intravenoosselt ja seetõttu on selle toime kiire algus, kasutatakse seda siis, kui on vaja kiiret antikoagulantset toimet, näiteks insuldi koheseks sekundaarseks ennetamiseks. Hepariini kasutatakse patsientidel, kellel on laboratoorse jälgimise all suurim insuldirisk. Varfariin, suukaudne antikoagulant, kasutatakse pikaajaliseks raviks.

Kuigi trombotsüütidevastased ained blokeerivad trombotsüütide agregatsiooni ning aeglustavad trombi teket ja kasvu, pärsivad hepariin ja varfariin otseselt vere hüübimist. Piisavate annuste manustamisel võib hepariin vere hüübimisprotsessi täielikult blokeerida.

Hepariin toimib katalüsaatorina, kiirendades reaktsiooni, mille käigus antitrombiin III neutraliseerib trombiini, ensüümi, mis aitab fibrinogeeni fibriiniks muuta. Kuna fibriin on plasmas peamine hüüvet moodustav valk, hoiab selle tootmise blokeerimine ära trombi tekke. Väiksemate annuste korral takistab hepariin X faktori muundumist protrombiiniks ja seejärel trombiiniks.

Kuigi puuduvad otsesed kliinilised tõendid hepariini efektiivsuse kohta insuldi ägedas faasis, toetavad selle kasutamist andmed, mis näitavad varfariini terapeutilist efektiivsust, kuna mõlemad ravimid pärsivad hüübimist, ehkki erinevate mehhanismide kaudu. Kuna varfariini antikoagulantne toime avaldub aeglaselt, kasutatakse hepariini erakorralistes olukordades, kui on vaja kiiret toimet (näiteks kui on oht korduva emboolse insuldi tekkeks esimestel päevadel pärast tserebrovaskulaarset avariid). Hepariin on kiiretoimeline antikoagulant, mida kasutatakse kuni varfariini täieliku terapeutilise toime avaldumiseni.

Kuna väike hepariini annus takistab vaid trombiini aktivatsiooni, on see tõenäoliselt kõige kasulikum trombi tekke ennetamisel ja võib oma toimelt olla analoogne trombotsüütidevastaste ainetega trombotsüütide agregatsiooni ennetamisel (International Stroke Trial, 1996). Suur hepariini annus inaktiveerib trombiini ja on seetõttu kasulikum juhtudel, kus trombiini aktivatsioon on juba toimunud ja ravi eesmärk on trombi kasvu ennetamine. Seega on teoreetilisest vaatenurgast hepariini peamine eesmärk ennetada osaliselt trombeerunud arteri täielikku oklusiooni või takistada trombi levikut ühest arterist teise.

Kuna hepariin peaks olema eriti kasulik trombi tekke korral, kasutatakse seda tavaliselt progresseeruvate või virvendavate sümptomitega ajuisheemiaga patsientidel, kui on haaratud ainult osa kahjustatud arteribasseinist. Seega on hepariin näidustatud juhul, kui ajuisheemia sümptomid on mööduvad, korduvad või süvenevad pidevalt ("TIA crescendo") või püsivaks muutudes kipuvad progresseeruma (insult on käimas). Kui isheemia sümptomid on stabiliseerunud ja insulti peetakse täielikuks, siis hepariini ei kasutata. Kuna on raske ennustada, kuidas konkreetne vaskulaarne episood tulevikus areneb, on mõistlik hepariini määrata isheemilise insuldi ägedas faasis. Pärast sümptomite ilmnemist sümptomid sageli süvenevad ja insult, mis näib olevat lõppenud, võib tegelikult progresseeruda. Pärast isheemilise tsooni järsku laienemist veresoonte täiendava osa kaasamise tõttu võib olla liiga hilja alustada ravi, mille eesmärk on insuldi leviku ennetamine.

Madala molekulmassiga hepariini kasutamine laiendab oluliselt ravivõimalusi. Madala molekulmassiga hepariini fraktsiooni uuring alajäsemete süvaveenitromboosiga patsientidel näitas, et selles seisundis on see efektiivsem ja mugavam ravim kui tavaline hepariini preparaat.

Väikeses randomiseeritud kliinilises uuringus manustati insuldihaigetele madalmolekulaarset hepariini. Tulemused näitasid, et see võis parandada neuroloogilist tulemust 6 kuu möödudes (võrreldes platseeboga) madala verejooksu tüsistuste riskiga. Ravi alustati 48 tunni jooksul pärast sümptomite ilmnemist ja jätkati 10 päeva, mille järel manustati aspiriini (kuigi aspiriini manustamist ei lükata tavaliselt edasi enne 10.–12. päeva). Kuna varajane aspiriinravi on tunnistatud efektiivseks, on oluline võrrelda madalmolekulaarse hepariini ja aspiriini efektiivsust selles olukorras.

Hepariini kõrvaltoimed on seotud ainult selle antikoagulantse toimega. Peamine kõrvaltoime on hemorraagia, mille raskusaste võib varieeruda väiksematest verevalumitest kuni suuremate verejooksudeni. Eriti murettekitav on hepariini võime põhjustada koljusisest hemorraagiat ja soodustada infarkti hemorraagilist transformatsiooni. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik antikoagulantravi manustamisel kardioemboolse insuldiga patsientidele. Hemorraagilise transformatsiooni risk on suurim esimese 3 päeva jooksul pärast infarkti. Sellega seoses on soovitatav antikoagulantide manustamist edasi lükata raske kardioemboolse insuldiga patsientidele. Insuldi ulatuse kohta puudub üldtunnustatud kriteerium, kuid on üldiselt aktsepteeritud, et iga infarkt, mis hõlmab rohkem kui kolmandikku ajupoolkerast, tuleks sellesse kategooriasse lisada.

Eriti ettevaatlik tuleb olla hepariini määramisel patsientidele, kellel on suur hemorraagiliste tüsistuste risk. Sellesse kategooriasse kuuluvad postoperatiivsed patsiendid, patsiendid, kellel on seedetrakti haigused, näiteks peptiline haavandtõbi, divertikuliit või koliit. Usaldusväärse teabe puudumine hepariini terapeutilise efektiivsuse kohta insuldihaigetel raskendab hepariini riski ja kasu suhte hindamist. Kui verejooksu oht on märkimisväärne, on soovitatav hepariini asemel kasutada trombotsüütidevastaseid aineid või varfariini väikeseid annuseid.

Hepariin võib põhjustada ka ägedat pöörduvat trombotsütopeeniat, mõjutades otseselt trombotsüüte või stimuleerides antikehade tootmist, mis soodustavad hepariinist sõltuvat trombotsüütide agregatsiooni. Kuna trombotsütopeenia võib isegi pikaajalise ravi korral olla kerge, tuleks hepariinravi lõpetada ainult siis, kui trombotsüütide arv langeb oluliselt (alla 100 000/mm3 ⁾. Kuigi allergilised reaktsioonid on võimalikud, on need haruldased.

Varfariin

Mitmed vere hüübimisfaktorid läbivad aktiveerimise ajal karboksüleerimise, mis on K-vitamiini hõlmav ensümaatiline reaktsioon. K-vitamiini metabolismi häirimisega vähendab varfariin nende faktorite tootmist ja seega pärsib trombi teket.

Oluline on märkida, et varfariin ei mõjuta otseselt vere hüübimisprotsessi ega inaktiveeri juba funktsioneerivaid hüübimisfaktoreid, seega sõltub selle toime algus ajast, mis kulub aktiveeritud faktorite metaboliseerimiseks. Varfariini maksimaalse toime saavutamiseks kulub tavaliselt mitu päeva regulaarset kasutamist. Suurema annuse võtmine ravi esimestel päevadel ei kiirenda toime algust, kuid võib raskendada stabiilse annuse saavutamist.

Varfariini võime vähendada kardioemboolse insuldi riski on hästi teada. Selle efektiivsust on tõestatud paljude aastate jooksul südameklapihaiguse ja tehisklappidega patsientidel, kellel on suurim insuldirisk. Kuni viimase ajani ei peetud südameklapihaigusega mitteseotud kodade virvendust varfariini näidustuseks. Mitmed hiljutised kliinilised uuringud on aga näidanud, et selles patsientide kategoorias vähendab varfariin insuldiriski 68% võrra, suurendamata suurte hemorraagiliste tüsistuste tõenäosust. Kahes neist uuringutest võrreldi varfariini aspiriiniga. Ühes uuringus ei avaldanud aspiriin annuses 75 mg päevas olulist kasulikku toimet, samas kui teises uuringus vähendas aspiriin annuses 325 mg päevas insuldiriski selles patsientide kategoorias, kusjuures mõju oli eriti väljendunud arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Varfariin on osutunud efektiivsemaks kui aspiriin ning selle kasutamisega kaasnevate hemorraagiliste tüsistuste risk ei ole nii suur, kui üldiselt arvatakse. Seega võib varfariini pidada eelistatud ravimiks ravijärlevatele kodade virvendusega patsientidele. Erandiks on nooremad isikud, kellel puuduvad muud insuldi riskifaktorid (nt hüpertensioon, diabeet, suitsetamine, südamehaigused). Nendel isoleeritud kodade virvendusega patsientidel ei ole insuldi risk nii suur, et õigustaks varfariini kasutamist.

Varfariin põhjustab harva olulisi kõrvaltoimeid, mis pole seotud selle antikoagulantse toimega. Nagu hepariini puhul, on varfariini peamine kõrvaltoime hemorraagia, mis ulatub väiksematest verevalumitest kuni massiivsete verejooksude episoodideni.

Varfariini pikaajalise kasutamise ohutust on kinnitatud paljudes uuringutes erinevate näidustuste korral. Hemorraagilised tüsistused on tavaliselt seotud antikoagulandi kõrgenenud tasemega plasmas, mis nõuab patsiendi seisundi regulaarset jälgimist. Hemorraagilised tüsistused võivad aga tekkida isegi ravimi terapeutiliste kontsentratsioonide korral veres - maohaavandi või vigastuse korral.

Varfariin võib esile kutsuda nekroosi, kuid see tüsistus on haruldane. Enamik juhtumeid esineb naistel ja ravi alguses, kuigi mitte alati pärast esimest annust. Nekroos hõlmab nahka ja nahaaluseid kudesid piirkondades, kus nahaalust rasva on kõige rohkem - kõht, rind, tuharad ja reied.

Varfariinravi ajal esineb harva allergilisi reaktsioone ja dermatiiti. Samuti on kirjeldatud mitmeid seedetrakti häireid (iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus).

Muud insuldiravi meetodid

Insuldi kirurgiline ravi

Põhja-Ameerika sümptomaatilise unearteri endarterektoomia uuring (NASCET) näitas endarterektoomia efektiivsust patsientidel, kellel oli kahjustatud poolel üle 70% unearteri stenoos. Oluline on see, et uuringus ei tehtud vahet suurte ja väikeste veresoonte kahjustuste ega insuldi ja TIA vahel. Uuring näitas, et sellel rühmal on suur risk korduva insuldi tekkeks, eriti esimestel nädalatel pärast isheemilist episoodi. See toetab ideed, et endarterektoomia maksimaalne kasu saavutatakse siis, kui operatsioon tehakse võimalikult kiiresti – mõne päeva jooksul pärast esimest isheemilist episoodi.