Insuldi puhul kasutatavad ravimid

TAP (rekombinantne koeplasminogeeni aktivaator, aktivaas, alteplaas)

Intravenoosse manustamise annus - 0,9 mg/kg (mitte üle 90 mg)

Aspiriin

Määratakse annuses 325 mg/päevas tableti kujul, mis on kaetud soolestikus lahustuva kattega. Tõsise seedetrakti ebamugavustunde korral vähendatakse annust 75 mg-ni/päevas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tiklopidiin (Ticlid)

Tavaline annus on 250 mg, manustatuna suu kaudu 2 korda päevas koos toiduga. Enne ravi alustamist tehakse kliiniline vereanalüüs trombotsüütide ja leukotsüütide arvu määramiseks ning seejärel esimese 3 ravikuu jooksul iga 2 nädala järel. Seejärel tehakse hematoloogilised testid vastavalt kliinilistele näidustustele.

Klopidogreel (Plavice)

Suukaudselt manustatakse annuses 75 mg üks kord päevas

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Aspiriin/dipüridamooli pikatoimeline ravim (apreiox)

1 kapsel ravimit sisaldab 25 mg aspiriini ja 200 mg dipüridamooli toimeainet prolongeeritult vabastavat vormi. Välja kirjutatud 1 kapsel 2 korda päevas.

[ 12 ]

Hepariin

Hepariini intravenoosne manustamine täisannuses toimub osalise tromboplastiini aja kontrolli all (ravi ajal peaks see näitaja olema kontrollgrupiga võrreldes 2 korda suurem). Parim antikoagulatsiooni taseme kontroll tagatakse hepariini pideva infusiooniga infusioonipumba abil kiirusega 1000 ühikut tunnis.

Patsientidel, kellel pole ajuinfarkti diagnoositud, manustatakse hepariini boolusena annuses 2500 kuni 5000 ühikut kiirema toime saavutamiseks. Osalist tromboplastiini aega tuleb mõõta iga 4 tunni järel, kuni indikaator stabiliseerub. Kuna infarktiga patsientidel on intrakraniaalsete hemorraagiliste tüsistuste oht, alustatakse infusiooni ilma esialgse booluseta. Hemorraagiliste tüsistuste risk on suurim kohe pärast booluse manustamist. Kuna antikoagulantne toime tekib pärast ravimi intravenoosset manustamist kiiresti, tuleb ravi hoolikalt jälgida ja võimalikult individuaalselt kohandada, et minimeerida hemorraagiliste tüsistuste riski. Kui esimese 4 tunni jooksul terapeutilist toimet ei saavutata, tuleb infusioonikiirust suurendada 1200 ühikuni tunnis.

Varfariin (kumadiin)

Ravi viiakse läbi rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) kontrolli all, mis on protrombiiniaja kalibreeritud analoog. Patsientidel, kellel on suur insuldirisk (näiteks tehisklapi või korduva süsteemse emboolia korral), viiakse INR kõrgemale tasemele (3-5). Kõigil teistel patsientidel hoitakse INR madalamal tasemel (2-3).

Ravi alustatakse annusega 5 mg päevas, mida hoitakse seni, kuni INR hakkab tõusma. INR-i tuleb jälgida iga päev kuni selle stabiliseerumiseni, seejärel iganädalaselt ja lõpuks igakuiselt. Iga kord kohandatakse annust väikese koguse võrra, et saavutada soovitud INR-i väärtus.

Varfariin on raseduse ajal vastunäidustatud, kuna see võib põhjustada mitmeid loote väärarenguid ja surnult sündimist. Kuna hepariin ei läbi platsentaarbarjääri, tuleks seda eelistada juhtudel, kui antikoagulantravi on raseduse ajal absoluutselt vajalik.

Varfariini määramisel verejooksu kalduvusega patsiendile tuleb olla äärmiselt ettevaatlik.

Varfariini pikaajalisel kasutamisel on oluline arvestada võimalike koostoimetega teiste ravimitega: teatud ravimid võivad varfariini efektiivsust suurendada või vähendada. Näiteks võivad mitmed ravimid mõjutada varfariini metabolismi või vere hüübimisfaktoreid. Kuna see toime võib olla ajutine, võib teiste ravimite samaaegsel kasutamisel olla vajalik varfariini annuse korduv kohandamine.

Ravimite koostoimed võivad viia eluohtlike olukordadeni, seega peaks patsient teavitama arsti igast uuest ravimist, mida ta hakkab võtma. Alkohol ja käsimüügiravimid võivad samuti varfariiniga koostoimeid avaldada, eriti ravimid, mis sisaldavad märkimisväärses koguses K- ja E-vitamiini. Laboratoorset jälgimist tuleks suurendada, kuni uue ravimi toime on teada ja hüübimisparameetrid on stabiliseerunud.

Trombotsüütidevastaste ainete ja varfariiniga ravi väljavaated

Kuigi aspiriin vähendab insuldiriski patsientidel, kellel on varem olnud insult või TIA, on paljudel patsientidel ravist hoolimata korduvad insuldid. Selle madal hind ja soodne kõrvaltoimete profiil muudavad aspiriini eelistatud ravimiks pikaajaliseks raviks patsientidel, kellel on kõrge insuldirisk. Patsiente, kes ei talu aspiriini, saab ravida tiklopidiini või klopidogreeliga. Kui aspiriini standardannuseid ei taluta, võib kasutada väikese annuse aspiriini ja pikatoimelise dipüridamooli kombinatsiooni. Klopidogreelil ning aspiriini ja dipüridamooli kombinatsioonil on tiklopidiini ees eelised nende soodsama kõrvaltoimete profiili tõttu.

Juhtudel, kus aspiriinravi ajal tekivad korduvad isheemilised insuldid või TIA-d, kasutatakse praktikas sageli varfariini. See praktika põhineb aga eksiarvamusel, et aspiriin peaks tingimata insulti ära hoidma. Kuna mõned patsiendid on aspiriini suhtes resistentsed, on sobivam vahetada nad varfariini asemel klopidogreeli või tiklopidiini vastu.

Neuroprotektsioon

Praegu puuduvad neuroprotektiivsed ained, mille efektiivsus insuldi korral oleks veenvalt tõestatud. Kuigi paljud ravimid on katsetes näidanud märkimisväärset neuroprotektiivset toimet, pole seda kliinilistes uuringutes veel tõestatud.

Südameisheemia korral on olemas hästi välja töötatud strateegiad, mis samaaegselt taastavad perfusiooni ja kaitsevad müokardi ebapiisava energiavarustuse põhjustatud kahjustuste eest. Neuroprotektiivsed meetodid on suunatud ka ajurakkude vastupanuvõime suurendamisele isheemiale ja nende funktsiooni taastamisele pärast verevarustuse taastumist. Südameisheemia korral rakendatav kaitseravi vähendab südame koormust. Müokardi energiavajadust vähendatakse eel- ja järelkoormust vähendavate ainete määramisega. Selline ravi aitab kauem säilitada südamefunktsiooni ning edasi lükata energiapuudulikkuse ja rakkude kahjustuse teket. Võib eeldada, et ajuisheemia korral võib energiavajaduse vähenemine kaitsta rakke ka isheemia eest ja soodustada nende taastumist.

Ajuisheemiat kujutava koekultuuri mudeli loomisega sai võimalikuks kindlaks teha neuronite tundlikkust määravad tegurid. Huvitaval kombel on need tegurid sarnased südamelihase tundlikkuse seisukohalt oluliste teguritega.

Vigastuskindlust määrab võime säilitada ja taastada rakulist homöostaasi. Rakkude peamised funktsioonid on säilitada ioongradiente ja oksüdeerida rakulist "kütust" energia saamiseks. Eeldatakse, et NMDA retseptoril on isheemiatõusu tekkes võtmeroll, kuna selles sisalduv ioonkanal laseb avatud olekus läbi tohutul hulgal ioonidel. Lisaks, nagu joonisel näidatud, on see kanal läbilaskev nii naatriumi kui ka kaltsiumi jaoks. Mitokondrite poolt ATP kujul toodetud energiat tarbib Na ⁺ /K ⁺ ATPaas, mis pumpab naatriumioonid rakust välja. Mitokondrid täidavad kaltsiumiioonide suhtes puhverdusfunktsiooni, mis võib mõjutada raku energeetilist seisundit. Joonis ei kajasta paljusid potentsiaalselt olulisi interaktsioone naatriumi, kaltsiumi, sekundaarsete virgatsainete süsteemide ja energiavarustusprotsesside vahel.

NMDA retseptori keerukat struktuuri esindavad kolm nummerdatud piirkonda. Piirkond 1 on ligandi, ergastava neurotransmitteri glutamaadi, seondumiskoht. Seda piirkonda saavad blokeerida konkureerivad retseptori antagonistid, näiteks APV või CPR. Piirkond 2 on ioonkanali seondumiskoht. Kui see piirkond blokeeritakse mittekonkureeriva antagonisti, näiteks MK-801 või tserestaadi poolt, siis ioonide liikumine läbi kanali peatub. Piirkond 3 on moduleerivate piirkondade kompleks, mis hõlmab glütsiini ja polüamiinide seondumiskohta. Samuti on kirjeldatud oksüdatsiooni ja redutseerimise suhtes tundlikku piirkonda. Kõik need kolm piirkonda võivad olla neuroprotektiivsete ainete sihtmärkideks. Mitmete ioonide kontsentratsioonigradient ja kaltsiummradiendi häirimine näib olevat kõige olulisem rakkude kahjustusi põhjustav tegur. Oksüdatiivsete protsesside range kontroll on ka rakustruktuuride terviklikkuse säilitamise tingimus. Redokstasakaalu häirimine oksüdatiivse stressi tekkega on rakkude kahjustuse kõige olulisem tegur. Eeldatakse, et oksüdatiivne stress on kõige väljendunud reperfusiooni ajal, kuid rakulist homeostaasi häirib ka isheemia ise. Vabad radikaalid, mille taseme tõus on iseloomulik oksüdatiivsele stressile, tekivad mitte ainult mitokondriaalsete oksüdatiivsete reaktsioonide käigus, vaid ka rakusiseste signaalimisprotsesside kõrvalproduktina. Seega võivad kaltsiumi homöostaasi säilitamine ja vabade radikaalide tekke piiramise meetmed vähendada rakkude kahjustusi ajuisheemia korral.

Eputamaadi ja NMDA retseptorid.

Üks olulisemaid tegureid neuronite kahjustuses on ergastavad aminohapped, millest kõige olulisem on glutamiinhape (glutamaat). Ergastavat toimet omavad ka teised endogeensed ühendid, sealhulgas asparagiinhape (aspartaat), N-atsetüülaspartüülglutaamhape ja kinoliinhape.

Farmakoloogilised ja biokeemilised uuringud on tuvastanud neli peamist ergastavate aminohapete retseptorite perekonda. Kolm neist on ionotroopsed retseptorid, mis on ioonkanalid, mille olekut moduleerivad retseptori-ligandi interaktsioonid. Neljas tüüp on metabotroopne retseptor, mis on G-valgu kaudu seotud teise virgatsaine süsteemiga.

Kolmest ionotroopsest retseptorist on kõige intensiivsemalt uuritud NMDA (N-metüül-D-aspartaat) retseptorite perekonda. See retseptoritüüp võib mängida võtmerolli neuronaalses kahjustuses, kuna selle ioonkanal on läbilaskev nii naatriumile kui ka kaltsiumile. Kuna kaltsiumil on rakulise kahjustuse tekkes juhtiv roll, pole üllatav, et NMDA retseptorite blokeerimisel on laboriloomadel tehtud ajuisheemia eksperimentaalses mudelis neuroprotektiivne toime. Kuigi on tõendeid, et teiste ionotroopsete ergastavate aminohapete retseptorite blokeerimisel võib olla kaitsev toime koekultuuris ja insuldi eksperimentaalsetes mudelites, on praegu ainult NMDA retseptori antagonistid ulatuslikes kliinilistes uuringutes. Arvestades ergastavate aminohapete olulist rolli ajufunktsioonis, võib eeldada, et ravimitel, mis blokeerivad nende ainete retseptoreid, on arvukalt ja võimalik, et väga tõsiseid kõrvaltoimeid. Prekliinilised ja kliinilised uuringud näitavad, et kuigi neil ainetel on negatiivne mõju kognitiivsele funktsioonile ja need põhjustavad sedatsiooni, on nad üldiselt suhteliselt ohutud, võib-olla seetõttu, et väljaspool KNS-i on väga vähe ergastavaid aminohappe retseptoreid.

Südamelihase puhul on töökoormuse vähendamine piisav, et suurendada müotsüütide vastupanuvõimet vigastustele. Selleks võib võtta üsna radikaalseid meetmeid, sarnaseid neile, mida kasutatakse südame kaitsmiseks siirdamise ajal. Sellel lähenemisviisil on aga oma piirid, kuna töökoormust ei tohiks vähendada tasemeni, mis kahjustaks südamefunktsiooni. Ajus ei ole neuronite isheemia eest kaitsmiseks vaja kõiki erutussüsteeme täielikult blokeerida ja koomat esile kutsuda. Loomulikult ei ole eesmärk muuta neuroneid isheemia suhtes haavamatuks, vaid pigem suurendada nende vastupanuvõimet arteriaalse oklusiooni tagajärjel vähenenud perfusiooni negatiivsetele mõjudele.

Koekultuuridest ja loommudelitest on leitud palju tõendeid selle kohta, et glutamaadi retseptori antagonistid suurendavad neuronite vastupidavust isheemilisele kahjustusele. Esialgsed loomkatsed põhinesid globaalse isheemia tekitamisel, simuleerides südameseiskust. Sel juhul vähendati perfusiooni lühikeseks ajaks (vähem kui 30 minutit) väga madalale tasemele. Sel juhul piirdub kahjustus aju kõige tundlikumate piirkondadega ja on kõige märgatavam hipokampuses. Selle mudeli eripäraks on neuronaalse kahjustuse hilinenud iseloom: hipokampuse neuronid näivad pärast isheemiat mitu päeva terved olevat ja alles seejärel degenereeruvad. Kahjustuse hilinenud iseloom jätab võimaluse neuroneid mõneks ajaks päästa glutamaadi retseptorite blokeerimise teel. Selles mudelis näidati, et isheemiaga kaasneb rakuvälise glutamaadi taseme järsk tõus. Kõrge glutamaadi tase võib mängida olulist rolli neuronaalse kahjustuse algatamisel. Selle kõrvaltoimed võivad aga püsida ka taastumisperioodil, kuna glutamaadi retseptori antagonistid pakuvad kaitsvat toimet isegi siis, kui neid manustatakse mitu tundi pärast isheemilist episoodi.

Insuldi ajal toimuvate protsesside adekvaatsemaks mudeliks on fokaalne isheemia, mis tekib ühe veresoone blokeerimisel. Glutamaadi retseptori antagonistid on selles mudelis samuti efektiivseks osutunud.

On tõenäoline, et isheemiline kahjustus poolvarjus asuvatele neuronitele tekib aeglaselt madala perfusiooni, metaboolse ja ioonse stressi taustal, mis on põhjustatud ergastavate aminohapete toimest, mis suurendab kudede tundlikkust isheemia suhtes ja süvendab energiadefitsiiti. Penvarjus registreeritud neuronite korduv depolarisatsioon, mis on seotud ioonide liikumise ja pH nihkega, võib kaasa aidata isheemilise koe kahjustusele.

Oluline on kindlaks määrata periood sümptomite ilmnemisest, mille jooksul on mõttekas ravi alustada. On teada, et trombolüütiline ravi tuleks läbi viia võimalikult varakult. Vastasel juhul suureneb järsult hemorraagiliste tüsistuste risk, mis tühistab kõik reperfusiooni saavutused. Neuroprotektiivsete ainete "terapeutilise akna" kestust pole aga veel kindlaks määratud. Eksperimendis sõltub neuronite kahjustuse vähendamise perioodi kestus isheemia mudelist ja raskusastmest, samuti kasutatavast neuroprotektiivsest ainest. Mõnel juhul on ravim efektiivne ainult siis, kui seda manustatakse enne isheemia algust. Teistel juhtudel saab kahjustusi vähendada, kui ravimit manustatakse 24 tunni jooksul pärast isheemiaga kokkupuudet. Kliiniline olukord on keerulisem. Erinevalt eksperimentaalse mudeli standardtingimustest võib patsiendi veresoonte oklusiooni aste aja jooksul muutuda. Samuti on oht isheemilise tsooni laienemiseks esimestel päevadel pärast insulti. Seega võib edasilükatud ravi pigem kaitsta piirkondi, mis lähitulevikus kahjustuvad, kui soodustada juba kahjustatud piirkondade taastumist.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Neuroprotektiivsed ained

Kui kaitset vaadeldakse metaboolse stressi kontekstis, saab selgeks, miks nii mitmekesised ained võivad koekultuurides või katseloomadel isheemilist rakukahjustust leevendada. Mitmed oletatava neuroprotektiivse toimega ained on praegu kliinilistes uuringutes, sealhulgas III faasi uuringutes.

Cerestat

Cerestat on mittekonkureeriv NMDA retseptori antagonist. Ravimit testiti hiljuti III faasi uuringus, kuid see peatati. NMDA retseptori blokaadiga seotud peamised kõrvaltoimed olid unisus ja psühhotomimeetiline toime. Tuleb meeles pidada, et fentsüklidiin (psühhoaktiivne aine, mis põhjustab kuritarvitamist) ja ketamiin (dissotsiatiivne anesteetikum) on samuti mittekonkureerivad NMDA retseptori antagonistid. Üks olulisemaid NMDA retseptori antagonistide väljatöötamisega seotud probleeme on annuse määramine, mis tekitab neuroprotektiivse, kuid mitte psühhotomimeetilise toime.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Querven (nalmefeen)

Querven on opioidretseptori antagonist, mida arstid on juba kasutanud opioidide toime blokeerimiseks. Opioidretseptori antagonistil on insuldi loommudelites neuroprotektiivne toime, mis on võimalik, et tingitud selle võimest pärssida glutamaadi vabanemist.

[ 27 ], [ 28 ]

Seisuaeg (lubelusool)

Prosynapi toimemehhanism on teadmata, kuigi on näidatud, et see nõrgestab glutamaadi retseptori aktiveerimise vahendatud koekultuuri kahjustusi.

[ 29 ]

Tsitikoliin (tsütidüüldifosfokol)

Tsütikoliini toime ei näi olevat seotud glutamaatergilise ülekande pärssimisega. Tsütikoliin on looduslik aine, mis toimib lipiidide sünteesi protsessis eelkäijana. Farmakokineetilised uuringud näitavad, et pärast suukaudset manustamist metaboliseerub see peamiselt kaheks komponendiks - tsütidiiniks ja koliiniks. Rottidel muudab suukaudne tsitikoliini manustamine aju lipiidide koostist. Hiljutistes kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi ravimi neuroprotektiivsete omaduste testimiseks, osutus ravim 24 tunni jooksul pärast sümptomite ilmnemist manustatud ravimi manustamisel ebaefektiivseks.

Hiljutised topeltpimedad, platseebokontrolliga kliinilised uuringud insuldihaigetega ei suutnud samuti näidata GABA retseptori agonisti klometiasooli neuroprotektiivset aktiivsust.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]