Kartsinogenees: teooriad ja etapid

Nüüd on kindlaks tehtud, et vähk või vähk - haigus geneetilise aparaadi raku, mida iseloomustab pikaajalise kroonilise patoloogilisi protsesse või lihtsamalt, kantserogeenesi mis arendavad organismis aastakümneid. Vananenud ideed kasvajaprotsessi aeglustumisest läksid kaasaegsematele teooriatele.

Tavalise raku transformeerimine kasvajarakkuni on tingitud genoomis tekitatud kahjustustest tingitud mutatsioonide akumuleerumisest. Välimus nende kahjustuste tekib tänu endogeense põhjuste, nagu replikatsiooni vead, DNA aluse keemilise ebastabiilsuse ja nende modifikatsiooni vabade radikaalide poolt või mõjul välisteguritest põhjustavatest keemiliste ja füüsikaliste iseloomuga.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Kartsinogeneesi teooriad

Kasvajarakkude transformatsiooni mehhanismide uurimisel on pikk ajalugu. Praeguseks on välja pakutud mitmeid mõisteid, mis püüavad selgitada kartsinogeneesi ja mehhanisme, mis muudavad normaalseks rakuks vähkkasvaja. Enamik neist teooriatest on ainult ajalooline huvi või on osa universaalsest kantserogeneesi teoorist, onkogeenide teoorias, mida tänapäeval enamus patolooge aktsepteerib. Kantserogeneesi onkogeenne teooria on võimaldanud lähemalt mõista, miks erinevad etioloogilised tegurid põhjustavad ühe olemuslikult haiguse. See oli esimene ühendatud kasvajate päritolu teooria, mis hõlmas keemilise, kiirguse ja viirusliku kartsinogeneesi saavutusi.

Onkogeenide teooria peamised sätted sõnastati 1970ndate alguses. R. Huebner ja Todaro G. (R. Huebner ja G.Todaro), mis näitasid, et geneetilise aparaadi rakkude iga normaalse geenid esinevad ennatliku aktiveerimise funktsiooni või lahendada mis võivad olla normaalse rakuga muutumas vähkkasvaja.

Viimase kümne aasta jooksul on kartsinogeneesi ja vähi onkogeenne teooria omandanud tänapäevase välimuse ja seda saab vähendada mitmele põhipostuule:

• onkogeenid - kasvajates aktiveeritavad geenid, mis põhjustavad rakkude surma suuremat proliferatsiooni ja reproduktsiooni ning supressiooni; onkogeenid näitavad transformeerivaid omadusi transfektsioonikatsetes;
• muundamata onkogeenid toimivad proliferatsiooni, diferentseerumise ja programmeeritud rakusurma protsesside olulistes etappides, mis on organismi signaalisüsteemide kontrolli all;
• geneetiline kahju (mutatsioonid) onkogeenides viib rakkude vabanemisele välistest regulatiivsetest mõjudest, mis on aluseks tema kontrollimatule jagunemisele;
• mutatsioon ühes onkogeensis kompenseeritakse peaaegu alati, mistõttu pahaloomulise transformatsiooni protsess nõuab mitmes inkogeensees kombineeritud häireid.

Carcinogenesis on ka teine külg probleemi, mis puudutab mehhanismid, mis sisaldas pahaloomulise muutuse ja sellega seotud funktsioonile nn anti-onkogeenid (suppressorgeenidega), mis tagavad normaalse inaktiveerivaks mõju proliferatsiooni ja apoptoosi indutseerimine soodsad. Antionkogeenid võivad transfektsioonikatsetes põhjustada pahaloomulise fenotüübi pöördumist. Peaaegu iga tuumori sisaldab mutatsioone nii anti tuumorigeensed kujul deletsioonid ja micromutations, kusjuures inaktiveerides kahjustusi suppressorgeenidega on palju sagedasem kui aktiveerivad mutatsioonid onkogeenides.

Kartsinogeneesil on molekulaardigeneetilised muutused, mis koosnevad kolmest põhikomponendist: mutatsioonide aktiveerimine onkogeenides, mutatsioonide inaktiveerimine antinokogeenides ja geneetiline ebastabiilsus.

Üldiselt kartsinogeneesiga peetakse siiani tulemusena häireid rakulise homeostaasi, mis väljendub kontrolli kadumine üle paljunemist ja suurendada raku kaitse- toimemehhanisme apoptootilist signaale, st programmeeritud rakusurma. Selle tulemusena aktiveerimise onkogeenide ja väljaspool suppressorgeenidega vähirakkude omandada ebatavaline omadused, mis ilmuvad immortaliseerumisest (surematuse) ja võimet ületada nn replitsceruv senestseen. Mutatsioon vähiraku häireteks geenirühmade eest vastutavate kontrolli vohamist, apoptoosi, angiogeneesi, haardumist transmembraanse signalisatsiooni, DNA reparatsiooni ja genoomide stabiilsust.

Millised on kartsinogeneesi etapid?

Kartsinogenees, see tähendab vähktõve areng toimub mitmel etapil.

Esimese etapi kartsinogenees - transformatsiooni staadium (initsiaat) - normaalse raku transformeerimine kasvaja (vähkkasvaja) protsessi. Transformatsioon on normaalse raku ja transformeeriva aine (kantserogeen) vastasmõju tulemus. Kartsinogeneesi esimese etapi jooksul toimub normaalse raku genotüübi pöördumatu häire, mille tulemusena see läbib transformatsiooni eelsoodumatu oleku (latentne rakk). Initsieerimisetapil mõjutab kantserogeen või selle aktiivne metaboliit nukleiinhappeid (DNA ja RNA) ja valke. Rakkude kahjustus võib olla geneetiline või epigeneetiline. Geneetilisi muutusi käsitletakse mis tahes modifikatsioonina DNA järjestustes või kromosoomide arvus. Need hõlmavad DNA primaarstruktuuri kahjustust või ümberasetamist (nt geenimutatsioonid või kromosomaalsed aberratsioonid) või geenide eksemplaride arvu muutumist või kromosoomide terviklikkust.

Teise astme kartsinogenees - aktiveerimise või edutamise etapp, mille sisuks on transformeeritud rakkude proliferatsioon, vähirakkude klooni moodustumine ja kasvaja. See kartsinogeneesi faas on erinevalt algatusest pöörduv, vähemalt neoplastilise protsessi varases staadiumis. Edutamise ajal omandab initsiatsiooniline rakk muudetud transformeeritud rakkude fenotüübilisi omadusi muudetud geeniekspressiooni (epigeneetilise mehhanismi) tulemusena. Vähiraku välimus organismis ei paratamatult kaasa tuua kasvajahaigust ega organismi surma. Tuumori esilekutsumiseks on vaja promootori pikaajalist ja suhteliselt püsivat toimet.

Toimetajatel on rakkudele erinev mõju. Need mõjutavad rakumembraanide seisundit, millel on spetsiifilised retseptorid promootorite jaoks, eelkõige aktiveerivad membraani proteiinkinaasi, mõjutavad rakkude diferentseerumist ja blokeerivad raku-raku sidemeid.

Kasvav kasvaja ei ole muutumatute omadustega külmutatud statsionaarne koostis. Kasvu protsessis muutuvad selle omadused pidevalt muutumatuks: mõned märgid on kadunud, mõned tekivad. Seda kasvaja omaduste arengut nimetatakse "kasvaja progressiooniks". Progressioon on tuumori kasvu kolmas etapp. Lõpuks on neljas etapp kasvajaprotsessi tulemus.

Carcinogenesis ei põhjusta vaid püsivad muutused genotüüpi rakud, kuid on ka mitmesugused mõju koe, organi ja organismi tase, mõningatel juhtudel, luues soodsa keskkonna transformeerunud rakkude eluspüsimise ja sellele järgnenud kasvu ja neoplastiliste progresseerumist. Mõne teadlase sõnul tekivad need seisundid neuroendokriinsete ja immuunsüsteemide funktsioonide sügavate rikkumiste tagajärjel. Mõned neist nihkest võivad varieeruda sõltuvalt kantserogeensete ainete omadustest, mis võivad olla tingitud eelkõige farmakoloogiliste omaduste erinevustest. Kõige tavalisemad reaktsioonid kartsinogeneesis hädavajalikke tekkimist ja kasvaja arengut on taseme muutuste ja suhe biogeensete amiinide kesknärvisüsteemis, eriti hüpotaalamuse mõjutavad muuhulgas, hormoon-vahendatud lisaseadmete rakkude vohamise ja häired süsivesikute ja rasvade vahetus, muutused immuunsüsteemi erinevate osade funktsioonis.