Kolestaas - patogenees

Kolestaasi patogenees mehaanilise obstruktsiooni korral kivi või juha striktuuri tõttu on ilmne. Ravimid, hormoonid ja sepsis kahjustavad hepatotsüüdi tsütoskeletti ja membraani.

Nagu teada, hõlmab sapi moodustumise protsess järgmisi energiasõltuvaid transpordiprotsesse:

• sapi komponentide (sapphapete, orgaaniliste ja anorgaaniliste ioonide) püüdmine hepatotsüütide poolt;
• nende ülekandumine sinusoidaalse membraani kaudu hepatotsüütidesse;
• eritumine läbi kanalite membraani sapi kapillaaridesse.

Sappikomponentide transport sõltub sinusoidaalsete ja kanalite membraanide spetsiaalsete kandevalkude normaalsest toimimisest.

Intrahepaatilise kolestaasi teke põhineb transpordimehhanismide häiretel:

• transpordivalkude sünteesi või nende funktsiooni häire etioloogiliste tegurite mõjul;
• hepatotsüütide membraanide ja sapijuhade läbilaskvuse häire;
• tubulite terviklikkuse rikkumine.

Ekstrahepaatilise kolestaasiga kaasneb juhtiv roll sapi väljavoolu häirimisel ja sapijuhade rõhu suurenemisel.

Nende protsesside tagajärjel tekib kolestaas ja sapi komponendid suudavad liigselt verre sattuda.

Membraani voolavuse ja Na ⁺, K ⁺ -ATPaasi aktiivsuse muutustega võib kaasneda kolestaas. Etünüülöstradiool vähendab sinusoidaalsete plasmamembraanide voolavust. Rottidega läbi viidud katses saab etünüülöstradiooli toimet vältida S-adenosüülmetioniini, metüülrühma doonori, mis mõjutab membraani voolavust, sisseviimisega. Escherichia coli endotoksiin pärsib Na⁺, K ⁺ -ATPaasi aktiivsust, toimides ilmselt sarnaselt etünüülöstradiooliga.

Kanalikulaarse membraani terviklikkust võivad kahjustada mikrofilamentide (mis vastutavad kanalite toonuse ja kontraktsiooni eest) või tihedad ühenduskohad. Falloidiini mõjul tekkiv kolestaas on põhjustatud aktiini mikrofilamentide depolümerisatsioonist. Kloorpromasiin mõjutab samuti aktiini polümerisatsiooni. Tsütokalasiin B ja androgeenid avaldavad mikrofilamentidele kahjulikku mõju, vähendades kanalite kontraktiilsust. Tihedate ühenduskohtade rebenemine (östrogeenide ja falloidiini mõjul) viib hepatotsüütide vahelise eraldusbarjääri kadumiseni ja suurte molekulide otsese sisenemiseni vereringest kanalitesse, lahustunud sapiteede regurgitatsioonini verre. Tuleb märkida, et sama aine võib mõjutada mitmeid sapi moodustumise mehhanisme.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Kolestaasi võimalikud rakulised mehhanismid

Lipiidide koostis/membraani voolavus	Nad muutuvad
Na +, K + -ATPaas/teised transportvalgud	Pärsitud
Tsütoskelett	See variseb kokku
Tubulite (membraanide, tihedate ühenduskohtade) terviklikkus	See on rikutud

Vesikulaarne transport sõltub mikrotuubulitest, mille terviklikkust võivad kolhitsiin ja klorpromasiin häirida. Sapphapete ebapiisav eritumine tubulitesse või leke tubulitest häirib sapphapete sõltuvat sapivoolu. Seda soodustab ka sapphapete enterohepaatilise ringluse häirumine. Tsüklosporiin A inhibeerib sapphapete ATP-sõltuvat transportvalku kanalite membraanis.

Põletiku või epiteeli hävimise tagajärjel tekkinud sapijuhade kahjustuste korral täheldatakse sapivoolu muutusi, kuid need muutused on pigem sekundaarsed kui primaarsed. Juhakute epiteelirakkude transmembraanse juhtivuse regulaatori häirete roll tsüstilise fibroosi korral vajab edasist uurimist. Primaarse skleroseeriva kolangiidi korral ei täheldata geenimutatsioone sagedamini kui kontrollrühmas.

Mõned kolestaasis akumuleeruvad sapphapped võivad rakke kahjustada ja kolestaasi suurendada. Vähemtoksiliste sapphapete (tauroursodeoksükoliinhape) manustamisel on kaitsev toime. Kui roti hepatotsüüdid puutuvad kokku hüdrofoobsete sapphapetega (taurokenodeoksükoliinhape), täheldatakse mitokondrites hapnikuvabade radikaalide teket. Hepatotsüütide kahjustusi vähendatakse sapphapete kanalikulaarsete transportvalkude nihutamisega basolateraalsele membraanile, mille tulemusel muutub hepatotsüüdi polaarsus ja sapphapete transpordi suund ning välditakse sapphapete akumuleerumist tsütoplasmas.

Kolestaasi patomorfoloogia

Mõned muutused on otseselt põhjustatud kolestaasist ja sõltuvad selle kestusest. Morfoloogilised muutused, mis iseloomustavad teatud kolestaasiga kaasnevaid haigusi, on esitatud vastavates peatükkides.

Makroskoopiliselt on kolestaasiga maks suurenenud, roheline, ümara servaga. Hilisemates staadiumides on pinnal nähtavad sõlmed.

Valgusmikroskoopia näitab märgatavat bilirubiini staasi hepatotsüütides, Kupfferi rakkudes ja 3. tsooni tuubulites. Võib tuvastada hepatotsüütide "sulgjat" düstroofiat (ilmselt põhjustatud sapphapete akumuleerumisest), vahutaolisi rakke, mida ümbritsevad mononukleaarsete rakkude klastrid. Hepatotsüütide nekroos, regeneratsioon ja nodulaarne hüperplaasia on minimaalselt väljendunud.

Tsooni 1 portaaltraktides tuvastatakse sapphapete mitogeense toime tõttu sapijuhade proliferatsioon. Hepatotsüüdid transformeeruvad sapijuhade rakkudeks ja moodustavad basaalmembraani. Sapijuhade rakkude poolt sapi komponentide reabsorptsiooniga võib kaasneda mikroliitide moodustumine./P>

Sapijuhade ummistuse korral tekivad hepatotsüütide muutused väga kiiresti. Kolestaasi tunnused avastatakse 36 tunni pärast. Alguses täheldatakse sapijuhade proliferatsiooni, hiljem tekib portaaltraktide fibroos. Umbes 2 nädala pärast ei sõltu maksa muutuste aste enam kolestaasi kestusest. Sapijärved vastavad interlobulaarsete sapijuhade rebenditele.

Tõusva bakteriaalse kolangiidi korral leitakse sapijuhades ja sinusoidides polümorfonukleaarsete leukotsüütide klastreid.

Fibroos tekib 1. tsoonis. Kui kolestaas taandub, toimub fibroosi pöördareng. Kui 1. tsooni fibroos laieneb ja külgnevate tsoonide fibroosipiirkonnad ühinevad, leitakse 3. tsoon sidekoe rõngana. Maksa- ja portaalveenide vaheline suhe haiguse algstaadiumis ei muutu, kuid see on häiritud biliaarse tsirroosi korral. Jätkuv periduktaalne fibroos võib viia sapijuhade pöördumatu kadumiseni.

1. tsooni turse ja põletik on seotud sapi-lümfisüsteemi refluksiga ja leukotrieenide moodustumisega. Siin võivad tekkida ka Mallory kehakesed. Vase siduv valk tuvastatakse periportaalsetes hepatotsüütides ortseiiniga värvimisel.

HLA I klassi antigeene ekspresseeritakse tavaliselt hepatotsüütidel. HLA II klassi antigeenide ekspressiooni kohta hepatotsüütidel on teated vastuolulised. Need antigeenid puuduvad tervetel lastel hepatotsüütide pinnal, kuid neid on tuvastatud mõnedel primaarse skleroseeriva kolangiidi ja autoimmuunse maksahaigusega patsientidel.

Pikaajalise kolestaasiga tekib sapiteede tsirroos. Portaalvööndites olevad kiulise koe väljad ühinevad, mis viib lobulite suuruse vähenemiseni. Sildfibroos ühendab portaaltrakte ja tsentraalseid piirkondi, tekib hepatotsüütide sõlmeline regeneratsioon. Sapiteede obstruktsiooni korral tekib tõeline tsirroos harva. Ühise sapijuha täieliku kokkusurumise korral kõhunäärmepea vähkkasvaja poolt surevad patsiendid enne sõlmelise regeneratsiooni teket. Osalise sapiteede obstruktsiooniga seotud sapiteede tsirroos tekib sapijuhade striktuuride ja primaarse skleroseeriva kolangiidi korral.

Biliaarse tsirroosi korral on maks suurem ja intensiivsema rohelise värvusega kui teist tüüpi tsirroosi korral. Maksa pinnal olevad sõlmed on selgelt eristuvad (mitte koikõrbenud). Kolestaasi taandudes kaovad aeglaselt portaalfibroos ja sapiteede kogunemine.

Sapijuhade elektronmikroskoopilised muutused on mittespetsiifilised ja hõlmavad laienemist, turset, paksenemist ja looklevust ning mikrovillide kadu. Täheldatakse Golgi aparaadi vakuoliseerumist, endoplasmaatilise retiikulumi hüpertroofiat ja vaske sisaldavate lüsosoomide proliferatsiooni koos valguga. Sappi sisaldavate kanalite ümber olevad vesiikulid annavad hepatotsüütidele valgusmikroskoopial " sulgjas" välimuse.

Kõik ülaltoodud muutused on mittespetsiifilised ega sõltu kolestaasi etioloogiast.

Muutused teistes organites kolestaasiga

Põrn on suurenenud ja kõvastunud retikuloendoteliaalsüsteemi hüperplaasia ja mononukleaarsete rakkude arvu suurenemise tõttu. Portaalhüpertensioon tekib maksatsirroosi hilisemas staadiumis.

Soole sisu on mahukas ja rasvase välimusega. Sapijuhade täieliku obstruktsiooni korral täheldatakse väljaheidete värvimuutust.

Neerud on paistes ja sapiga värvunud. Distaalsetes tuubulites ja kogumiskanalites leidub bilirubiini sisaldavaid valandid. Valandid võivad olla rohkelt rakkudega infiltreerunud, tubulaarne epiteel on hävinud. Väljendunud on sidekoe turse ja põletikuline infiltratsioon. Armide teket ei täheldata.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]