Kolestaas - sümptomid

Kolestaasi (nii ägeda kui ka kroonilise) peamised sümptomid on naha sügelus ja imendumishäire. Kroonilist kolestaasi iseloomustavad luukahjustused (maksa osteodüstroofia), kolesterooli ladestused (ksantoomid, ksantelasmid) ja naha pigmentatsioon melaniini akumuleerumise tõttu. Erinevalt hepatotsellulaarse haigusega patsientidest on nõrkus ja väsimus haruldased. Füüsilisel läbivaatusel on maks tavaliselt suurenenud, sileda servaga, tihendatud ja valutu. Splenomegaalia on haruldane, välja arvatud juhul, kui esineb sapiteede tsirroos ja portaalhüpertensioon. Väljaheide on värvimuutusega.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Sügelev nahk ja kollatõbi

Naha sügelus ja kollatõbi ilmnevad hepatotsüütide eritusfunktsiooni väga väljendunud häirega.

Kolestaatilise sündroomi korral tekkiv naha sügelus on põhjustatud maksas sünteesitavatest pruritogeenidest, samuti endogeensetest opioidühenditest, mis mõjutavad tsentraalseid neurotransmitterite mehhanisme. Tõenäoliselt mängib naha sügeluse ilmnemisel teatud rolli sapphapete kogunemine veres ja nende ärritus naha närvilõpmetes. Siiski puudub naha sügeluse intensiivsuse ja vere sapphapete taseme vahel range otsene seos. Kolestaasi sündroomi korral tekkiv naha sügelus võib olla väga väljendunud, isegi valulik, muuta patsiendid ärrituvaks, häirida und ja põhjustada pidevat sügamist. Nahal tekivad mitmed kriimustused ja marrastused, mis võivad nakatuda, nahk pakseneb, muutub kuivaks (mida soodustab ka rasvlahustuva A-vitamiini puudus, mille imendumine kolestaasis on häiritud).

Eeldatakse, et kolestaasiga kaasnevat nahasügelust põhjustavad ühendid, mis tavaliselt erituvad sapiga ja võivad sünteesida maksas (seda toetab sügeluse kadumine maksapuudulikkuse lõppstaadiumis). Kolestüramiini võtmine on efektiivne, kuid ravimil on võime siduda paljusid ühendeid, mis muudab võimatuks isoleerida spetsiifilist ainet, mis vastutab sügeluse tekke eest.

Üha suuremat tähelepanu on pälvinud ühendid, mis võivad põhjustada sügelust, mõjutades tsentraalseid neurotransmitterite mehhanisme. Loomkatsete ja ravimiuuringute andmed viitavad endogeensete opioidpeptiidide rollile sügeluse tekkes. Kolestaasiga loomadel tekib valuvaigistav seisund endogeensete opiaatide kogunemise tõttu, mida saab naloksooniga elimineerida. Naloksoonravi vähendab kolestaasiga patsientidel sügeluse raskust. 5-HT3-serotoniini retseptori antagonist ondansetroon vähendab samuti kolestaasiga patsientidel sügelust. Vaja on täiendavaid uuringuid sügeluse patogeneesi kohta ja otsida tõhusaid ja ohutuid meetodeid selle valuliku, mõnikord kurnava kolestaasi sümptomi vastu võitlemiseks.

Kollatõbi võib ilmneda samaaegselt kolestaasiga ja mõnikord liitub see hiljem. Kollatõve peamine põhjus on bilirubiini eritumise ja selle verre sattumise häire. Liigne bilirubiin veres põhjustab vastava naha värvuse. Pikaajalise kolestaasi sündroomi korral võib kollatõbi omandada roheka või tumeda oliivrohelise varjundi. Reeglina ilmneb naha ja nähtavate limaskestade märgatav kollasus, kui bilirubiini tase veres on 50 μmol/l ja kõrgem.

Harvadel juhtudel, nn dissotsieerunud kolestaasis, ei pruugi bilirubiini eritumine olla häiritud ja kollatõbi puudub.

Naha ksantoomid

Naha ksantoomid on kolestaasi üsna levinud ja iseloomulik marker. Ksantoomid on lamedad või kergelt naha kohal tõusvad kollased pehmed moodustised. Tavaliselt paiknevad need silmade ümbruses (ülemise silmalau piirkonnas - ksantelasm), peopesade voldides, piimanäärmete all, kaelal, rinnal ja seljal. Ksantoomid köbrukeste kujul võivad paikneda suurte liigeste sirutajalihaste pinnal, tuharates. Võimalik on isegi närvide, kõõluste tupe ja luude kahjustus. Ksantoomid tekivad lipiidide peetumise tõttu organismis, hüperlipideemia ja lipiidide ladestumise tõttu nahasse. Ksantoomid tekivad tavaliselt hüperkolesteroleemia korral, mis ületab 11 mmol/l ja on kestnud 3 kuud või kauem. Kui kolestaasi põhjus on kõrvaldatud ja kolesterooli tase normaliseerunud, võivad ksantoomid kaduda.

Naha ksantoomid arenevad proportsionaalselt seerumi lipiidide tasemega. Ksantoomide ilmnemisele eelneb pikaajaline (rohkem kui 3 kuud) seerumi kolesteroolitaseme tõus üle 11,7 μmol/l (450 mg%). Ksantoomid kaovad kolestaasi taandumise ja kolesteroolitaseme normaliseerumisega või maksapuudulikkuse lõppstaadiumis.

Acholia väljaheited ja steatorröa

Kolestaasi sündroomi korral muutub väljaheide värvimuutuseks, valgeks (achoolia), mis on tingitud sterkobilinogeeni puudumisest, mida jämesooles ei moodustu kaksteistsõrmiksoole siseneva sapi puuduse tõttu. Samal ajal on häiritud rasvade imendumine peensooles (sapphapete puuduse tõttu), mis viib steatorröani ("rasvane" väljaheide).

Steatorröad põhjustab sapisoolade ebapiisav sisaldus soole valendikus, mis on vajalikud rasvade ja rasvlahustuvate vitamiinide A, D, K, E imendumiseks ning vastab kollatõve raskusastmele. Lipiidide mitsellaarne lahustumine ei ole piisav. Väljaheide muutub vedelaks, nõrga värvusega, mahukaks ja ebameeldiva lõhnaga. Väljaheite värvuse järgi saab hinnata sapiteede obstruktsiooni dünaamikat (täielik, vahelduv, lahenev).

Rasvade imendumise tõsine ja pikaajaline häire aitab kaasa kaalulanguse tekkele.

[ 6 ], [ 7 ]

Rasvlahustuvate vitamiinide puudus

Kolestaasi sündroomi korral on rasvlahustuvate vitamiinide A, D, E, K imendumine häiritud ja ilmnevad vastava hüpovitaminoosi kliinilised tunnused.

D-vitamiini puudus viib nn maksa osteodüstroofia tekkeni. Seda soodustab ka samaaegne kaltsiumi imendumise häire soolestikus. Maksa osteodüstroofia avaldub luukahjustustes, difuusse osteoporoosi tekkes, mida iseloomustab valu luudes, selgroos, kergesti tekkivad luumurrud, eriti ribides, selgroo kompressioonmurrud.

Osteoporoosi tekkes osalevad mitte ainult D-vitamiini puudus ja kaltsiumi imendumise häire soolestikus, vaid ka sellised tegurid nagu paratüreoidhormooni hüperproduktsioon, kaltsitoniini ebapiisav sekretsioon ja osteoblastide proliferatsiooni vähenemine liigse bilirubiini mõjul.

K-vitamiini puudus avaldub protrombiini taseme languses veres ja hemorraagilise sündroomi tekkes.

E-vitamiini puudus avaldub väikeaju talitlushäiretes (väikeaju ataksia), perifeerses polüneuropaatias (tuimus, põletustunne jalgades, jalalihaste nõrkus, tundlikkuse ja kõõluste reflekside vähenemine) ning võrkkesta degeneratsioonis.

E-vitamiini puuduse kliinilisi tunnuseid täheldatakse kõige sagedamini lastel ja palju harvemini täiskasvanutel.

A-vitamiini puudus avaldub kuiva ja ketendava nahana (eriti peopesadel) ning nägemise halvenemisena pimedas (pimeda kohanemise vähenemine – „ööpimedus“).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kivide moodustumine sapijuhades

Pikaajalise kolestaasiga võib täheldada kivide teket sapijuhades. Kliiniline ja instrumentaalne diagnostika. Sapikivitõbe võib tüsistada bakteriaalne kolangiit, mille peamised sümptomid on valu paremas hüpohondriumis, palavik koos külmavärinatega ja maksa suurenemine).

Maksa osteodüstroofia

Luukahjustus on krooniliste maksahaiguste, eriti kolestaatiliste maksahaiguste tüsistus, mille puhul seda on kõige üksikasjalikumalt uuritud. Täheldatakse luuvalu ja luumurde. Osteomalatsia ja osteoporoos on tõenäolised põhjused. Primaarse biliaarse tsirroosi ja primaarse skleroseeriva kolangiidi uuringud on näidanud, et enamikul juhtudel on luukahjustuse põhjuseks osteoporoos, kuigi ka osteomalatsial on teatud roll.

Luukahjustused avalduvad seljavaluna (tavaliselt rindkere- või nimmelülides), lülide kõrguse vähenemisena, lülikehade kokkusurumisena, minimaalse traumaga luumurdudena, eriti ribide puhul. Lülisamba röntgenülesvõtetel on võimalik tuvastada lülikehade tiheduse vähenemist ja kokkusurumismurde.

Luu mineraalset tihedust saab määrata kahekordse absorptsioonfotomeetria abil. 123-st primaarse biliaarse tsirroosiga naisest 31%-l tuvastati selle meetodi abil raske luukahjustus. Seejärel täheldati 7%-l luumurde. Luu mineraalse tiheduse vähenemist tuvastati ka kaugelearenenud primaarse skleroseeriva kolangiidiga patsientidel, kellel oli kõrgenenud bilirubiini tase.

Luukahjustuste patogeneesi ei ole täielikult selgitatud. Eeldatakse, et sellega on seotud mitu tegurit. Luukoe normaalne struktuur säilib kahe vastandlikult suunatud protsessi tasakaalu abil: luu resorptsioon osteoklastide poolt ja uue luu moodustumine osteoblastide poolt. Luukoe ümberkujunemine algab rakkude arvu vähenemisega inaktiivsetes luutsoonides. Luud resorbeerivad osteoklastid moodustavad lünke. Need rakud asenduvad seejärel osteoblastidega, mis täidavad lünki uue luuga (osteoidiga), kollageeni ja teiste maatriksvalkudega. Seejärel toimub kaltsiumist ja sellest tulenevalt ka D-vitamiinist sõltuv osteoidi mineralisatsiooni protsess. Metaboolsed luuhaigused hõlmavad kahte peamist vormi: osteomalaatsiat ja osteoporoosi. Osteoporoosi korral täheldatakse luukoe kadu (maatriks ja mineraalelemendid). Osteomalaatsia korral on osteoidi mineralisatsioon häiritud. Kroonilise kolestaasi korral teostati luuhaiguste kontrollimine biopsia ja luukoe uuringu abil, kasutades spetsiaalseid tehnikaid.

Uuringud on näidanud, et enamikul juhtudel avaldub maksa osteodüstroofias osteoporoos. Krooniliste kolestaatiliste haiguste korral on tuvastatud nii uue luu moodustumise vähenemine kui ka luu resorptsiooni suurenemine. On oletatud, et kahjustuse varajases, prekrootilises staadiumis on luu moodustumise protsess häiritud, samas kui tsirroosi korral resorptsioon suureneb. Maksahaiguseta naistel on menopausi ajal uue luu moodustumise ja luu resorptsiooni protsessid intensiivistunud, kusjuures viimane on domineeriv. See võib mängida rolli luukahjustuses primaarse biliaarse tsirroosi korral menopausijärgsetel naistel.

Krooniliste kolestaatiliste maksahaiguste korral esineva osteoporoosi põhjust ei ole lõplikult kindlaks tehtud. Patogeenset tähtsust võib omada paljudel luu ainevahetuses osalevatel teguritel: D-vitamiin, kaltsitoniin, paratüreoidhormoon, kasvuhormoon, suguhormoonid. Kroonilise kolestaasiga patsientide luude seisundit mõjutavad sellised välised tegurid nagu piiratud liikuvus, halb toitumine ja lihasmassi vähenemine. D-vitamiini tase langeb imendumishäire, ebapiisava toidutarbimise ja ebapiisava päikesevalguse käes viibimise tõttu. D-vitamiinravi ei mõjuta aga luukoe seisundit. D-vitamiini aktiveerimise protsessid maksas (25-hüdroksüülimine) ja neerudes (1-hüdroksüülimine) ei ole häiritud.

Hiljutised uuringud on näidanud osteoblastide proliferatsiooni vähenemist vastusena kollatõvega patsientide plasmale; konjugeerimata bilirubiin, kuid mitte sapphapped, avaldasid pärssivat toimet |451. Need andmed võivad aidata selgitada luukoe moodustumise häireid kroonilise kolestaasi korral, kuid vajavad täiendavat kinnitamist.

Ravi ursodeoksükoliinhappega ei peata luukadu primaarse biliaarse tsirroosiga patsientidel. Pärast maksasiirdamist suureneb luutihedus alles 1-5 aasta pärast. Esimese aasta jooksul on spontaansed luumurrud sagedased 35%-l primaarse skleroseeriva kolangiidiga patsientidest. Üks kõrge luumurdude esinemissageduse põhjuseid võib olla kortikosteroidide kasutamine immunosupressiooniks. D-vitamiini tase ei normaliseeru mitu kuud pärast siirdamist. Seetõttu on soovitatav asendusravi.

D-vitamiini taseme määramine kroonilise kolestaasiga patsientidel on väga oluline, kuna osteomalatsia on vaatamata oma haruldusele kergesti ravitav. Seerumi aluselise fosfataasi isoensüümide uurimisel võib lisaks maksafraktsioonile olla suurenenud ka ensüümi luufraktsioon. Luumuutuste arengut ei ole võimalik ennustada seerumi kaltsiumi ja fosfori taseme järgi. Radiograafia abil on näha osteomalatsiale iseloomulikke muutusi: pseudomurde, lõdvemaid tsoone. Käte röntgenülesvõte näitab luukoe hõrenemist. Luubiopsia abil on näha trabeekulume ümbritsevaid laiu mittelubjastunud osteoidmasse. D-vitamiini taseme langusel on palju põhjuseid. Kroonilise kolestaasiga patsiendid ei veeda piisavalt aega õues päikese käes ja järgivad ebapiisavat dieeti. Kolestüramiini pikaajaline kasutamine võib süvendada steatorröad ja imendumishäireid.

Teine luupatoloogia ilming on pahkluude ja randmete valulik osteoartropaatia - kroonilise maksahaiguse mittespetsiifiline tüsistus.

Vase ainevahetuse häire

Ligikaudu 80% imendunud vasest eritub tavaliselt sapiga ja elimineeritakse väljaheitega. Kõikide kolestaasi vormide, eriti krooniliste vormide (nt primaarne biliaarne tsirroos, primaarne skleroseeriv kolangiit, sapiteede atresia) korral akumuleerub vask maksas Wilsoni tõvele tüüpilistes või isegi ületavates kontsentratsioonides. Harvadel juhtudel võib tuvastada Kayser-Fleischeri rõngast meenutava pigmenteerunud sarvkesta rõnga.

Vaseladestused maksas tuvastatakse histokeemia abil (rodaniini värvimine) ja neid saab kvantifitseerida biopsia abil. Vase siduv valk tuvastatakse ortseiini värvimise teel. Need meetodid kinnitavad kaudselt kolestaasi diagnoosi. Kolestaasis akumuleeruv vask ei tundu olevat hepatotoksiline. Elektronmikroskoopia tuvastab vase elektrontihedas lüsosoomides, kuid Wilsoni tõvele iseloomulikke tsütosoolse vasega seotud organellide muutusi ei täheldata. Kolestaasis akumuleerub vask hepatotsüütides mittetoksilisel kujul.

Hepatotsellulaarse puudulikkuse teke

Hepatotsellulaarne puudulikkus areneb aeglaselt, maksafunktsioon kolestaasis püsib pikka aega muutumatuna. Maksapuudulikkus tekib siis, kui kollatõbi kestab 3-5 aastat; seda näitab kollatõve kiire süvenemine, astsiidi teke, tursed ja albumiini taseme langus seerumis. Naha sügelus väheneb, verejooks ei reageeri ravile K-vitamiini parenteraalse manustamisega. Terminaalses staadiumis tekib maksaentsefalopaatia.

Ravimite mikrosomaalne oksüdatsioon. Intrahepaatilise kolestaasiga patsientidel täheldatakse tsütokroom P450 taseme langust proportsionaalselt kolestaasi raskusastmega.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kolestaasi ekstrahepaatilised sümptomid

Lisaks sellistele ilmsetele sümptomitele nagu kollatõbi ja sügelus kaasnevad kolestaasiga ka muud, vähem märgatavad ilmingud, mida uuritakse peamiselt sapiteede obstruktsiooni korral. Tõsised tüsistused võivad tekkida patsiendi nõrgenemise korral (dehüdratsioon, verekaotus, operatsioonid, meditsiinilised ja diagnostilised manipulatsioonid). Südame-veresoonkonna aktiivsus muutub, arteriaalse hüpotensiooni (vasokonstriktsioon) korral on häiritud veresoonte reaktsioonid. Neerude tundlikkus arteriaalse hüpotensiooni ja hüpoksia kahjulike mõjude suhtes suureneb. Keha kaitsevõime on sepsise ja haavade paranemise korral häiritud. Protrombiiniaja pikenemist korrigeeritakse K-vitamiini sissetoomisega, kuid trombotsüütide düsfunktsioon võib olla hüübimishäirete põhjuseks. Mao limaskest muutub haavanditele vastuvõtlikumaks. Selliste muutuste põhjused on mitmekesised. Sapphapped ja bilirubiin häirivad ainevahetust ja rakkude funktsiooni. Seerumi lipiidide koostise muutused mõjutavad membraanide struktuuri ja funktsiooni. Endotokseemial võib olla kahjulik mõju. Seega võivad kolestaasiga ja raske kollatõvega patsientidel esinevad metaboolsed ja funktsionaalsed häired teatud tingimustel (operatsioonid, terapeutilised ja diagnostilised manipulatsioonid) põhjustada ägeda neerupuudulikkuse, verejooksu teket, millega kaasneb halb haavade paranemine ja suur sepsise oht.

Haruldaste pärilike kolestaasi vormide hulka kuuluvad Summerskilli sündroom ja Byleri tõbi (sündroom).

Summerskilli sündroom on healoomuline korduv perekondlik kolestaas, mida iseloomustavad korduvad kolestaatilise ikteruse episoodid, mis algavad varases lapsepõlves ja kulgevad soodsalt (ilma maksatsirroosita).

Byleri tõbi (sündroom) on progresseeruv intrahepaatiline perekondlik kolestaas, mis on põhjustatud XVIII kromosoomi geeni patoloogiast ja mida iseloomustab surmav kulg koos maksa biliaarse tsirroosi varajase tekkega ja surmaga.

Raseduse intrahepaatiline kolestaas on healoomuline haigus, mis tekib raseduse ajal ja avaldub kolestaasi sündroomina.

Haiguse patogenees on tingitud progesterooni, östrogeenide, platsentahormoonide suurenenud sekretsioonist ja kolesterooli kõrgest sünteesist maksas. On võimalik, et rasedus soodustab eelnevalt olemasolevate geneetiliste defektide ilmnemist sapi sekretsioonis. Raseduse intrahepaatiline kolestaas tekib raseduse viimastel kuudel ja avaldub kollatõve, naha sügeluse ja kolestaasi laboratoorsete tunnustena.

Maksa histoloogilisel uuringul ilmneb tsentrilobulaarne kolestaas ilma hepatotsüütide nekroosita.

Viimastel aastatel on räägitud "kaduvate sapijuhade" sündroomist. See hõlmab haigusi, mida iseloomustab sapijuhade kokkutõmbumine:

• primaarne biliaarne maksatsirroos;
• primaarne skleroseeriv kolangiit;
• autoimmuunne kolangiit (vastab kliiniliste ja morfoloogiliste ilmingute poolest primaarsele biliaarsele maksatsirroosile, kuid erineb sellest antimitokondrite antikehade puudumise poolest);
• teadaoleva etioloogiaga kolangiit (tsütomegaloviiruse infektsiooni, krüptosporidioosi, immuunpuudulikkuse seisundite, sealhulgas AIDSi taustal);
• korduv bakteriaalne kolangiit, mis on tingitud intrahepaatiliste kanalite tsüstide infektsioonist (Caroli tõve korral);
• sapiteede kaasasündinud atresia või hüpoplaasia;
• kolestaas, tsüstiline fibroos ja sarkoidoos.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]