Krooniline B-hepatiit: patogenees

B-hepatiidi viirus ise ei ole hepatotsüütide suhtes tsütopatogeenne. Haiguse areng sõltub viiruse replikatsiooni faasis toimuvatest muutustest; immuunvastuse olemusest ja raskusastmest; autoimmuunsete mehhanismide raskusastmest; sidekoe aktivatsioonist maksas ja lipiidide peroksüdatsiooni aktivatsiooniprotsessidest.

1. Viiruse replikatsiooni faasis toimuvad muutused hepatotsüütides

Pärast B-hepatiidi viiruse sattumist vereringesse tungib see pre-Sl ja S2 valkude abil hepatotsüüti, kus toimub viiruse replikatsioonifaas ehk hepatotsüütides tekib suur hulk uusi viirusosakesi.

Viiruse replikatsioonifaasis toimuvad hepatotsüüdid muutustega ning mõnel juhul tekivad „mutantsed hepatotsüüdid” ehk hepatotsüütide pinnale ilmuvad nii viiruse kui ka viiruse poolt indutseeritud neoantigeenid.

Vastuseks sellele areneb organismi immuunvastus hepatotsüütide kahjustusega, mis määrab kroonilise hepatiidi vormi.

2. Keha immuunvastuse olemus ja raskusaste

Viirusliku etioloogiaga kroonilise hepatiidi korral tekivad immuunreaktsioonid, mille ekspressiooniaste sõltub suuresti immuunvastuse geneetilistest omadustest, samuti HLA-süsteemi omadustest; eriti HLA B8 esinemine _soodustab väljendunud immuunvastust.

Hepatoloogias on pikka aega vaieldud küsimuse üle, milline on peamine viirusantigeen, mida ekspresseeritakse hepatotsüütide membraanil ja mis toimib tsütotoksiliste efektor-T-lümfotsüütide sihtmärgina. Selle rolli jaoks võib sobida iga B-hepatiidi viiruse antigeen. Pikka aega peeti selliseks antigeeniks HBsAg-d.

Praegu on kroonilise viirushepatiidi immuunagressiooni peamiseks sihtmärgiks HBcAg, millele on suunatud T-lümfotsüütide tsütotoksilisus ja antikehadest sõltuv rakuline tsütotoksilisus. Lisaks sellele mängib suurt rolli teine antigeen HBeAg, mis on tegelikult HBcAg alamkomponent.

Peamine hepatotsüütidega seoses tekkiv immunopatoloogilise reaktsiooni tüüp on hilinenud tüüpi ülitundlikkus (DTH) HBeAg, HBcAg suhtes.

Kroonilise hepatiidi ühe või teise variandi areng sõltub DTH raskusastmest, samuti selles reaktsioonis osalevate T-lümfotsüütide alampopulatsioonide suhtest.

Kroonilist püsivat hepatiiti (CPH) iseloomustab organismi nõrk immuunvastus B-hepatiidi viiruse antigeenidele. CPH korral on T-abistajarakkude funktsioon mõnevõrra vähenenud, T-supressorite funktsioon säilinud, immunotsüütide sensibiliseerumine viirusantigeenide ja maksa lipoproteiini suhtes madal, T-tapjarakkude hüpofunktsioon, looduslike tapjarakkude (NK) normaalne funktsioon. Sel juhul luuakse tingimused B-hepatiidi viiruse püsimiseks (viirusevastaste antikehade ebapiisav moodustumine), puuduvad väljendunud autoimmuunprotsessid (madal ja mööduv sensibiliseerumine spetsiifiliste maksa lipoproteiinide suhtes, T-supressorite funktsioon säilinud), puudub väljendunud tsütolüüsi sündroom (T-tapjarakkude ja NK-rakkude funktsioon ei ole suurenenud).

Kroonilise aktiivse B-hepatiidi (CAH) korral väheneb T-supressorite funktsioon, T-lümfotsüütide sensibiliseerumine viirusantigeenide ja maksaspetsiifilise lipoproteiini suhtes suureneb, nende antikehade tootmine suureneb ning T-tapjate ja NK-rakkude funktsioon suureneb. Need asjaolud loovad tingimused aktiivse immuunpõletikulise protsessi tekkeks maksas, väljendunud tsütolüüsi sündroomiks. Kõrge aktiivsusega CAH korral on immuunvastus pingeline, RHT on väga väljendunud ja tekib märkimisväärne maksakoe nekroos.

Sellisel juhul täheldatakse väljendunud makrofaagide rakulist reaktsiooni, mille eesmärk on nekrootiliste hepatotsüütide resorptsiooni suurenemine. Viiruse täielikku elimineerimist aga ei toimu.

Kõrge aktiivsusega CAH-i korral tekivad ka ulatuslikud immuunkompleksreaktsioonid: vaskuliit (venuliit, kapillariit, arterioliit, arteriit). Need vaskuliidid tekivad erinevates organites ja kudedes B-hepatiidi viiruse ekstrahepaatilise replikatsiooni ja veresoonte kahjustuse tõttu immuunkomplekside poolt. Nende reaktsioonide peegelduseks on artriidi, polümüosiidi, Sjögreni sündroomi, müokardiidi ja fibroseeriva alveoliidi teke CAH-i korral.

Seega CAH-B korral põhjustab patoloogiline immuunvastus hepatotsüütide kahjustusi (väljendunud tsütolüüsi sündroom), viib HBV mutatsioonini (st mutantse viiruse tekkimiseni, mida ei saa elimineerida ja mis seetõttu toetab hepatotsüütide hävimist) ja immuunkompleksi patoloogia arenguni, mis põhjustab CAH-B ekstrahepaatilisi ilminguid.

3. Autoimmuunsete mehhanismide ekspressioon

Autoimmuunreaktsioonidel on suurim patoloogiline tähtsus kroonilise autoimmuunse hepatiidi korral, kuid neil on oluline roll ka kroonilise viirushepatiidi B puhul.

Autoimmuunsete mehhanismide tekke käivitajaks on T-supressori funktsiooni puudulikkus, mis võib olla kaasasündinud (sagedamini esinev) või omandatud defekt. T-supressori aktiivsuse puudulikkus on eriti levinud HIABg korral.

CAH-B puhul on kõige olulisem autoimmuunreaktsioonide teke maksaspetsiifilisele lipoproteiinile (LSP) ja maksamembraani antigeenidele. Maksaspetsiifilise lipoproteiini isoleerisid esmakordselt Meyer ja Buschenfeld 1971. aastal.

LSP on hepatotsüütide membraanidest pärinev heterogeenne materjal, mis sisaldab 7-8 antigeenset determinanti, millest mõned on maksaspetsiifilised, teised mittespetsiifilised. Tavaliselt ei ole LSP lümfotsüütidele kättesaadav, kuid muutub kättesaadavaks tsütolüüsi ajal. LSP antikehad põhjustavad autoimmuunreaktsiooni, mille käigus areneb hepatotsüütides antikehadest sõltuv rakuline tsütolüüs.

Krooniliste viiruslike maksahaiguste korral on LSP-le sensibiliseerimise sagedus vahemikus 48–97%.

Teised antikehad (antinukleaarsed, silelihaste, mitokondrite antikehad) on CAH-B puhul vähem levinud; neil on autoimmuunse iseloomuga CAH-s oluline roll.

Seega CAH-B-s tajuvad viirusantigeenide suhtes sensibiliseeritud T-lümfotsüüdid viiruse poolt spetsiifiliste antigeensete LSP-determinantidega modifitseeritud hepatotsüüte võõrastena. Koos hepatotsüütide immuunse T-raku tsütolüüsiga tekib autosensibiliseerumine LSP suhtes, mis säilitab maksas põletikulise protsessi.

4. Sidekoe aktiveerimine maksas

Kroonilise hepatiidi korral aktiveerub maksas sidekude. Aktiveerumise põhjus on ebaselge, kuid eeldatakse, et selle põhjustab hepatotsüütide, maksa parenhüümi surm.

Aktiveeritud sidekoe kahjustab terveid hepatotsüüte, mis aitab kaasa järkjärgulise nekroosi tekkele ja aktiivse hepatiidi eneseprogresseerumisele.

5. Lipiidide peroksüdatsiooniprotsesside aktiveerimine

Lipiidide peroksüdatsioon (LPO) aktiveerub märkimisväärselt kroonilise B-hepatiidi, eriti kroonilise autoimmuunse hepatiidi korral.

LPO aktiveerimise tulemusena tekivad vabad radikaalid ja peroksiidid, mis stimuleerivad maksas fibroosi moodustumise protsesse ja soodustavad hepatotsüütide tsütolüüsi.

Kroonilise B-hepatiidi ekstrahepaatiliste ilmingute patogenees on järgmine:

• B-hepatiidi viiruse replikatsioon mitte ainult hepatotsüütides, vaid ka perifeersetes mononukleaarsetes rakkudes, pankrease rakkudes, endoteelis, leukotsüütides ja teistes kudedes;
• immuunkomplekside ringluse tagajärjel tekkiv mitmesuguste lokalisatsioonide mikrotromboos;
• HBsAg-anti-HBs immuunkompleks on esmase tähtsusega, kuna see on suurim. HBeAg-anti-HBe immuunkompleks ja teised on väiksema suurusega ja seetõttu on neil vähem kahjulik mõju;
• HBV otsene pärssiv toime mõnede organite ja süsteemide funktsioonile.

Krooniseerimise mehhanismid

Progresseerumine sõltub viiruse replikatsioonist maksas ja patsiendi seisundist (eriti immuunsüsteemist). Viirusel puudub otsene tsütopaatiline toime ja nakatunud hepatotsüütide lüüsi määrab peremeesorganismi immuunvastus. Viiruse püsivus võib olla tingitud spetsiifilisest T-rakkude defektist, mis takistab HBV antigeenide äratundmist.

Kroonilise hepatiidiga patsientidel on viiruse suhtes ebapiisav rakuline immuunvastus. Kui reaktsioon on liiga nõrk, on maksakahjustus vähene või puudub üldse ning viirus paljuneb jätkuvalt hoolimata normaalsest maksafunktsioonist. Sellised patsiendid on tavaliselt terved viirusekandjad. Neil on maksas märkimisväärne kogus HBsAg-d ilma hepatotsellulaarse nekroosita. Patsientidel, kellel on väljendunud rakuline immuunvastus, tekib hepatotsellulaarne nekroos, kuid reaktsioon ei ole viiruse elimineerimiseks piisav, mille tulemuseks on krooniline hepatiit.

Seega määrab humoraalse ja rakulise immuunsuse kahjustus B-hepatiidi tulemuse. Kui viiruse replikatsiooni taustal on defekt, tekib krooniline kandja seisund koos kroonilise hepatiidiga või ilma. See on eriti oluline leukeemia, neerupuudulikkusega või elundisiirdamise saanud patsientidel, samuti immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel, AIDS-i põdevatel homoseksuaalsetel inimestel ja vastsündinutel.

Viirusega nakatunud hepatotsüütide lüüsi ebaõnnestumist seletatakse mitmete mehhanismidega. See võib olla tingitud supressor- (regulatoorsete) T-rakkude suurenenud funktsioonist, tsütotoksiliste (tapja) lümfotsüütide defektist või blokeerivate antikehade olemasolust rakumembraanil. Vastsündinutel võib infektsioon olla tingitud emakasisesest anti-HBc-st, mis on saadud emakas ja mis blokeerib viiruse tuumaantigeeni ekspressiooni hepatotsüütide membraanil.

Mõnedel patsientidel, kellel tekib täiskasvanueas krooniline B-hepatiit, on vähenenud võime toota interferoone (IFN), mis häirib HLA I klassi antigeenide ekspressiooni hepatotsüütide membraanil.

IFN-α puudulikkust pole siiski tõestatud. Hepatotsüütide membraanil olev viirusantigeen võib olla HBc, HBe või HBs.

Tsütokiinide kaasamine on võimalik. Aktiivse HBV-infektsiooni ajal toodetakse maksas lokaalselt IFN-α, interleukiin-1 (IL-1) ja tuumorinekroosifaktor-α (TNF-α). See võib aga olla lihtsalt põletiku mittespetsiifiline peegeldus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]