Krooniline B -hepatiit: patogenees

B-hepatiidi viirus ise ei ole hepatotsüütide jaoks tsütopatogeenne. Haiguse areng sõltub viiruse replikatsiooni faasis toimuvatest muutustest; immuunvastuse olemus ja raskusaste; autoimmuunhaiguste raskusaste; sidekoe aktivatsioon maksas ja lipiidide peroksüdatsiooni aktiveerimise protsessid.

1. Muudatused hepatotsüütides. Esinevad viiruse replikatsiooni faasis

Kui B-hepatiidi viirus siseneb vereringesse, tungib ta läbi hepatotsüütide Pre-Sl ja S2 valkude abil, kus esineb viiruse replikatsiooni faas, st hepatotsüütides toodetakse palju uusi viiruseosakesi.

Viiruse replikatsioonifaasi ajal muutub hepatotsüüdid, paljudel juhtudel esinevad "mutantsed hepatotsüüdid", i. Hepatotsüütide pinnal ilmnevad nii viiruse kui ka viirusega indutseeritud neoantigeenid.

Vastuseks tekib organismi immuunvastus hepatotsüütide kahjustusega, mis määrab kindlaks kroonilise hepatiidi vormi.

2. Keha immuunvastuse olemus ja tõsidus

Viiruslike etioloogiate kroonilise hepatiidi korral arenevad immuunreaktsioonid, mille ekspressiooni määr sõltub suuresti immuunvastuse geneetilisest tunnusest, samuti HLA süsteemi omadustest; eelkõige HLA ₈ predisposes rohkem väljendunud immuunvastust.

Hepatoloogias on pikk arutelu peamise viiruse antigeeni kohta, mis on ekspresseeritud hepatotsüütide membraanil ja toimib tsütotoksiliste efektor-T-lümfotsüütide sihtmärgina. Selle rolli kandidaat võib olla ükskõik milline hepatiit B viiruse antigeen. Pika aja jooksul peeti seda antigeeni HBsAg-ga.

Praegu on kroonilise viirusliku hepatiidi immuunrepressiooniks peamine sihtmärk HBcAg, millele on suunatud T-lümfotsüütide ja antikehast sõltuva rakulise tsütotoksilisuse tsütotoksilisus. Sellega mängib suurt rolli ka teine HBeAg antigeen, mis on tegelikult HBcAg subcomponent.

Hepatotsüütidega areneva immunopatoloogilise reaktsiooni peamine tüüp on hilinenud tüüpi ülitundlikkus (HRT) HBeAg-le, HBcAg-le.

Kroonilise hepatiidi selle või selle variandi areng sõltub HAR-i raskusastmest ja selle reaktsioonis osalevate T-lümfotsüütide subpopulatsioonide suhest.

Krooniline püsivad hepatiit (CPH) iseloomustab nõrk immuunreaktsioon anitgeenide B-hepatiidi viiruse KhPG Kui on olemas teatud funktsiooni kadu T-abistaja rakud, säilimist T-supressorid madala immunotsüütide tundlikul antigeenide viiruse ja maksa lipoproteiini alatalitlus T-tapjarakud, normaalseks funktsioneerimiseks loomulik tapja (NK). See loob tingimused püsimine B-hepatiidi viiruse (ebapiisav moodustumist viirusevastase antikehad), no väljendunud autoimmuunsete protsesside poolt (madal ja mööduvad ülitundlikkust oma eriti maksa- lipoproteiini salvestatud funktsiooni T-supressorid) on avaldanud tsütolüüsiga sündroom (funktsioon T-tapjarakud ja NK ole paranenud )

In krooniline aktiivne hepatiit B (AGS) on halvenenud T-supressorid kõrge ülitundlikkust T-lümfotsüütide viirusantigeenidega ja konkreetsete maksa- lipoproteiini, aktiveeritud antikehade tootmist neile, suurendades funktsioonina T-tapjarakud ja NK. Need asjaolud loovad tingimused aktiivse immuun-põletikulise protsessi tekkeks maksas, märkimisväärse tsütolüüsi sündroomiga. Kõrge aktiivsusega CAG-iga on immuunvastus pingeline, RGZT on väga väljendunud, tekib maksakudede oluline nekroos.

Sellisel juhul täheldatakse märgatavat makrofaagide rakulist reaktsiooni, mis on suunatud nekrootiliste hepatotsüütide paranenud resorptsioonile. Siiski pole viirust täielikult kõrvaldatud.

Kui kõrge aktiivsusega XAG-iga tekivad ka ulatuslikud immunokomplekssed reaktsioonid: vaskuliit (venulead, kapillaliit, arteriooliit, arteriit). Need vaskuliit areneb mitmesugustes organites ja kudedes B-hepatiidi viiruse ja immunokomplekssete vaskulaarsete kahjustuste ekstrahepaatilise replikatsiooni tõttu. Nende reaktsioonide peegelduseks on artriit, polümüosiit, Sjogreni sündroom, müokardiit, fibroosne alveoliit koos XAG-ga.

Seega, kui CAG-B põhjustab patoloogilise immuunvastuse maksarakkude kahjustuse (väljendatuna tsütolüüsil sündroom), viib HBV mutatsioonid (st välimusele mutantviirus et ei ole võimalik kõrvaldada ning seega toetab maksarakkude hävimist) ja arengut immuunokompleksidega patoloogiate põhjuste XAG-B ekstrahepaatilised manifestatsioonid.

3. Autoimmuunhaiguste raskusaste

Autoimmuunreaktsioonidel on suurim patoloogiline tähtsus kroonilise autoimmuunse hepatiidi korral, kuid neil on oluline roll kroonilises viirushepatitis B.

Autoimmuunsete mehhanismide arendamise käivitusmehhanism on T-supressori funktsiooni defitsiit, mis võib olla kaasasündinud (sagedamini) või omandatud defekt. Eriti sageli esineb T-supressori aktiivsuse puudulikkus HIABg-ga.

XAG-B-ga on kõige olulisem autoimmuunsete reaktsioonide tekkimine maksa spetsiifilisele lipoproteiinile (LSP) ja maksa membraani antigeenidele. Esmakordselt eraldas Meyer, Buschenfeld, 1971. Aastal maksa spetsiifiline lipoproteiin

LSP on hepatotsüütide membraanide heterogeenne materjal, mis sisaldab 7-8 antigeenset determinanti, millest mõned on maksa spetsiifilised, teised ei ole spetsiifilised. Tavaliselt LSP pole lümfotsüütide jaoks saadaval, see muutub kättesaadavaks tsütolüüsiga. LSP antikehad põhjustavad autoimmuunreaktsiooni hepatotsüütide antikehast sõltuva rakulise tsütolüüsi tekkimisega.

Kroonilise viirusliku maksahaiguse korral on LSP sensibiliseerivus sagedus vahemikus 48-97%.

Teised antikehad (tuumavastased, silelihased, mitokondrid) XAG-B-ga on vähem levinud, neil on XAG-i autoimmuunse olemuse oluline osa.

Seega, XAG-B-ga viiruse antigeenidega sensibiliseeritud T-lümfotsüüdid tajuvad viirusega modifitseeritud hepatotsüüte spetsiifiliste antigeensete LSP-i determinantidega, nagu võõrad. Hepatotsüütide immuun-T-rakkude tsütolüüs koostab LSP-i autosensitiivsuse, mis toetab maksa põletikulist protsessi.

4. Sidekoe aktivatsioon maksas

Kroonilise hepatiidi korral aktiveeritakse maksa sidekoe. Aktiveerimise põhjus ei ole selge, kuid eeldatakse, et see on põhjustatud hepatotsüütide, maksa parenhüümi surmast.

Aktiveeritud sidekude avaldab kahjulikku mõju terviklikele hepatotsüütidele, mis aitab kaasa aktiivse hepatiidi etapi nekroosi ja aktiivse hepatiidi iseeneslikule arengule.

5. Lipiidide peroksüdatsiooni protsesside aktiveerimine

Lipiidide peroksüdatsioon (LPO) on olulisel määral aktiveeritud kroonilise B-hepatiidi korral, eriti kroonilise autoimmuunse hepatiidi korral.

LPO aktiveerimise tulemusena moodustuvad vabad radikaalid ja peroksiidid, mis stimuleerivad fibroosi protsesse maksas ja soodustavad hepatotsüütide tsütolüüsi.

Kroonilise hepatiit B ekstrahepaatiliste ilmingute patogenees on järgmine:

• hepatiit B viiruse replitseerimine mitte ainult hepatotsüütides, vaid ka perifeersetes mononukleaarides, pankrease rakkudes, endoteelis, leukotsüütides ja muudes kudedes;
• erineva lokaliseerimisega mikrotromboos, mis areneb immuunkomplekside ringluse tagajärjel;
• HBsAg-vastane HBs-immuunkompleks on suurim kui suurim. Immuunkompleks HBeAg-anti-HBe ja teised on väiksema väärtusega ja seetõttu on neil vähem kahjulikku mõju;
• HBV otsene inhibeeriv toime teatud organite ja süsteemide funktsioneerimisele.

Chroniseerimismehhanismid

Progressioon sõltub viiruse jätkuvast replikatsioonist maksas ja patsiendi seisundist (eriti immuunsüsteemist). Viirusel puudub otsene tsütopaatiline toime ja nakatunud hepatotsüütide lüüs määratakse peremehe immuunvastusega. Viiruse püsivus võib seostuda spetsiifilise T-rakkudega, mis takistab HBV antigeenide äratundmist.

Arenenud kroonilise hepatiidiga patsientidel tuvastatakse viiruse ebapiisav rakkude vahendatud immuunvastus. Kui vastus on liiga nõrk, siis on maksakahjustus ebaoluline või puudub ja viirus jätkab normaalse maksafunktsiooni taustandmete taastumist. Sellised patsiendid saavad enamasti terveteks kandjateks. Maksa korral tuvastatakse hepatotsellulaarse nekroosi puudumisel märkimisväärne kogus HBsAg-d. Patsientidel, kellel on rohkem rakulist vahendatud immuunvastust, tekib hepatotsellulaarne nekroos, kuid vastus ei ole selle viiruse kõrvaldamiseks piisav, mistõttu krooniline hepatiit areneb.

Humoraalse ja rakulise immuunsuse rikkumine määrab seega B-hepatiidi tulemuse. Kui viiruse jätkuvaks replikatsiooniks on defekt, tekib kroonilise hepatiidi kandja seisund või ilma selleta. See on eriti oluline leukeemia, neerupuudulikkuse või elundite siirdamise korral, samuti patsientidel, kes saavad AIDS-i ja vastsündinutega homoseksuaalsete patsientide jaoks immunosupressiivset ravi.

Hepatotsüütidega nakatatud viiruste lüüsi puudumine on seletatav erinevate mehhanismidega. Seda võib seostada tõhustatud supressori (regulatoorse) T-raku funktsiooniga, tsütotoksiliste (killer) lümfotsüütide defektiga või rakumembraanil blokeerivate antikehade esinemisega. Vastsündinutel võib infektsioon olla tingitud emaka emakasisestest emakasisestest anti-HB-dest, mis on saadud uteros, mis blokeerib hepatotsüütide membraanil viiruse tuumarütmi antigeeni ekspressiooni.

Mõnedel täiskasvanueas kroonilise B-hepatiidiga haigetel on interferoonide (IFN) tootmisel vähenenud võime, mis häirib hepatiidist membraanile klassi I kuuluvate HLA-antigeenide ekspressiooni.

Kuid IFN-a puudumist ei ole tõestatud. Hepatotsüütide membraaniga viiruse Ag võib olla HBc, HBe või HBs.

Tsütokiinide võimalik kaasamine. IFN-a, interleukiin-1 (IL-1) ja kasvaja nekroosifaktor a (TNF-a) toodetakse maksas aktiivse HBV-nakkusega. Siiski võib see lihtsalt põletiku mittespetsiifiline peegeldus.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]