Krüptokokkoos: põhjused, sümptomid, diagnoos, ravi

Krüptokokoos- haigus, mille põhjustab perekonna Cryptoccocus pärmilaadsete seente esindaja ja mis on seotud oportunistlike infektsioonidega. Immuunkompetentsetel inimestel lokaliseerub patogeen kopsudes; immuunpuudulikkuse korral protsess üldistub, haarates ajukelmeid, neere, nahka ja luuaparaati. Krüptokokoos on seotud AIDS-i markerhaigustega.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Krüptokokoosi epidemioloogia

Perekonna Cryptoccocus seened on kõikjal levinud ja neid leidub keskkonnas pidevalt. Neoformansi varianti leidub peamiselt Põhja-Ameerikas, Euroopas ja Jaapanis. Gatti variant on levinud Austraalias, Vietnamis, Tais, Kambodžas, Nepalis ja Kesk-Ameerikas. Seeni on eraldatud piimast, võist, erinevatest köögiviljadest ja puuviljadest ning siseõhust. Arvatakse, et inimeste nakkuse peamine allikas on tuvide väljaheited ja nende väljaheidetega tugevalt saastunud pinnas. Nakatumine toimub õhus väikeste pärmrakkude sissehingamise teel koos tolmuosakestega, kuid teatud tingimustel on nakatumine võimalik ka kahjustatud naha, limaskestade ja seedetrakti kaudu. Emakasisest ülekannet, samuti inimeselt inimesele ülekannet, pole kirjeldatud. Arvestades krüptokoki laialdast levikut, on üldtunnustatud, et peaaegu kõik inimesed on nakkusele vastuvõtlikud, kuid manifestsete kliiniliste vormide tekkimise oht on väga väike. Kliiniliselt väljendunud haiguse vormide tekke riskirühmadesse kuuluvad erinevate immuunpuudulikkusega isikud.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mis põhjustab krüptokokoosi?

Krüptokokoosi põhjustavad pärmilaadsed seened perekonnast Cryptoccocus, mis hõlmab suurt hulka liike, millest ainult C. neoformans peetakse inimestele patogeenseks. See kasvab hästi enamikul toitainekeskkondadel laias temperatuurivahemikus -20 °C kuni +37 °C. Patogeenil on märkimisväärne vastupidavus keskkonnateguritele ja see püsib mullas pikka aega.

C. neoformansil on kaks teisendit. Euroopas ja Põhja-Ameerikas on levinud C. neoformans var. neoformans, troopilistes ja subtroopilistes vööndites aga C. neoformans var. gatti. Mõlemad teisendid on inimestele patogeensed. AIDSi patsientidel on domineeriv C. neoformans var. neoformans (isegi troopilistes piirkondades, kus varem oli levinud ainult C. neoformans var. gatti, nüüd leidub C. neoformans var. neoformansi peamiselt HIV-positiivsetel patsientidel). C. neoformansi pärmseene faas on kerakujuline, ümmargune või ovaalne, keskmise raku suurusega 8 µm kuni 40 µm ja samalt patsiendilt saab eraldada nii väikeseid kui ka suuri variante. Patogeen paljuneb pungumise teel. Seene paksu seina ümbritseb valgust murdev mukopolüsahhariidi kapsel, mille suurus varieerub praktiliselt tuvastamatust kuni paksuseni, mis võrdub seeneraku enda kahekordse läbimõõduga. Kirjeldatakse C. neoformansi filamentatsiooni nähtust aju- ja kopsukoe lõikudes. Kultuuris võivad moodustuda seeneniidistik ja pseudomütseel. Täiuslikel vormidel on hüüfid, millel moodustub suur hulk külgmisi ja terminaalseid basiide, millest moodustuvad haploidsed basidiospoorid.

Kudedes on kõige levinum vorm ümmargused, kapseldatud rakud. Kuigi krüptokokoosi tekitajal on võime mõjutada kõiki keha kudesid, toimub peamiselt paljunemine kesknärvisüsteemis. Selle parasiidi neurotropismi selgitamiseks on mitu oletust. Arvatakse, et inimese vereseerumis on antikrüptokokiline (teiste allikate kohaselt universaalsem - fungistaatiline) faktor, mis tserebrospinaalvedelikus puudub. Patogeeni kasvu soodustab ka tiamiini, glutamiinhappe ja süsivesikute kõrge kontsentratsioon, mida on tserebrospinaalvedelikus liigselt. Kesknärvisüsteemil puuduvad rakulise immuunsuse faktorid, millel oleks juhtiv roll seenfloora kasvu piiramisel. Krüptokoki peamine patogeensusfaktor on aga polüsahhariidkapsel, mis soodustab selle sissetoomist, paljunemist ja üldistumist nakatunud organismis. Lisaks kapsli antigeenidele on patogeenil somaatilised antigeenid, millel on gramnegatiivsete bakterite endotoksiini omadused. Tuleb märkida, et kõigil krüptokoki antigeenidel on vaatamata oma väljendunud patogeensele toimele madal immunogeensus.

Krüptokokoosi patogenees

Nakkuse sisenemispunktiks on hingamisteed. Patogeeni (tolm, patsiendi või kandja limaskesta eritised) sisaldav aerosool hingamisteedesse sattudes põhjustab kopsudes primaarse kahjustuse tekke, mis immuunpuudulikkusega inimestel võib olla edasise hematogeense leviku allikaks organitesse ja kudedesse. Arvatakse, et nakkusrakud on väikesed, kapslita, pärmilaadsed rakud läbimõõduga alla 2 μm, mis on võimelised õhuvooluga alveoolidesse jõudma. Eeldatakse, et basidiospoore võib oma väiksuse tõttu pidada ka patogeenseteks. Krüptokokid võivad inimkehasse sattuda ka kahjustatud naha, limaskestade ja seedetrakti kaudu. Immuunkompetentsetel inimestel on haigus latentne, lokaalne ja lõpeb spontaanselt keha sanitaarprotsessidega. Krüptokokknakkuse arengut soodustav tegur on kaasasündinud või omandatud immuunpuudulikkus, peamiselt selle rakulise seose osas. Säilinud immuunsüsteemiga inimestel püsib kopsudesse sattunud krüptokokkide tekitaja seal kuid või aastaid ning alles muutunud tingimustes (immunosupressioon) hakkab organismis paljunema ja levima, mõjutades erinevaid kudesid ja organeid. Selle seisukoha kaudseks tõendiks on krüptokokoosi kõrge esinemissagedus AIDS-i patsientidel.

Krüptokokoosi sümptomid

Krüptokokoosi sümptomid määratakse nakatunud inimese immuunsüsteemi seisundi järgi. Manifestsete vormide hulgas eristatakse kroonilist infektsiooni kulgu praktiliselt tervetel inimestel (krooniline korduv meningoentsefaliit) ja ägedat, sageli äkilist kulgu erinevate immuunsüsteemi defektidega inimestel.

Immuunkompetentsetel inimestel on infektsiooni kulg tavaliselt latentne, krüptokokoosi sümptomid on mittespetsiifilised - peavalud, algul perioodilised ja seejärel püsivad, pearinglus, iiveldus, oksendamine, ärrituvus, väsimus, mälukaotus, vaimsed häired. Suurenenud koljusisese rõhu tagajärjel tekivad nägemisnärviketta ummistus ja meningismi sümptomid. Kraniaalnärvide kahjustuse tõttu võib nägemisteravus väheneda, tekkida kahelinägemine, neuroretiniit, nüstagm, anisokaaria, ptoos, nägemisnärvi atroofia ja näonärvi halvatus. Temperatuur võib olla veidi kõrgenenud, kuid mõnikord täheldatakse püsivat subfebriilset seisundit; esineb öine higistamine, valu rinnus. Tervetel inimestel on mõnikord võimalikud hingamisteede ilmingud - kerge köha, aeg-ajalt rögaeritusega. Paljudel juhtudel on haigus iseenesest kõrvaldatav, avastatakse peamiselt ennetava röntgenuuringu käigus kopsude jääknähtudena. Immuunpuudulikkuseta inimestel võivad nahakahjustused tekkida, kui need on kahjustatud. Üldiselt on krüptokokkinfektsioon normaalse immuunseisundiga inimestel healoomuline, lõpeb paranemisega ja jätab järelejäänud muutusi, eriti pärast meningoentsefaliiti.

Krüptokoktoosi kulg immuunpuudulikkusega inimestel on äge. Kõige sagedamini algab krüptokoktoosi ägeda meningoentsefaliidiga, millega kaasneb palavik ja kiiresti süvenevad aju düsfunktsiooni tunnused: apaatia, ataksia, teadvusehäired, unisus, kooma. Protsess muutub kiiresti üldiseks. Patsiendil tekib kiiresti hüpotensioon, atsidoos koos kiiresti süveneva perfusiooni-ventilatsiooni parameetrite tasakaalutusega, mis on seotud kopsu interstitsiumi sekundaarse kaasamisega protsessi. Mõnikord lokaliseerub primaarne kahjustus kopsudes, sellisel juhul algab protsess tuima, valutava valu ilmnemisega rinnus, köhaga koos röga ja veretriipudega. Arvestades, et protsess hõlmab kopsukoe interstitsiumi, tuleb esile kiiresti süvenev hingamispuudulikkus (tahhüpnoe, lämbumine, kiiresti süvenev akrotsüanoos). Kopsu krüptokoktoosi röntgenülesvõtetel on näha isoleeritud parenhümatoosseid infiltraate, väga iseloomulik on isoleeritud infiltraatide ilmumine "müntide" kujul, mis on hästi välja toodud kopsu keskmises või alumises sagaras (läbimõõduga 2-7 cm). Kuid võib leida ka suuri, ebaselgeid infiltraate, mis sageli meenutavad kopsude pahaloomulist kahjustust. Kaseoossed õõnsused on äärmiselt haruldased ja mitteiseloomulikud, kuid mõnikord leitakse väikeseid fokaalseid laialt levinud kopsukahjustusi, mis meenutavad miliaarset tuberkuloosi. Samal ajal ei ole kaltsifikatsioon krüptokokoosile iseloomulik ja fibroos puudub. Generaliseerunud vormiga patsientidel võib näo, kaela, kere ja jäsemete nahk kahjustada saada väikeste papulite, pustulite, haavandilis-vegetatiivsete fookuste või naha basalioomi sarnaste haavandiliste defektide kujul. Lümfisõlmed ei ole suurenenud. Levinud kahjustuste korral võivad krüptokokid sattuda kolju luudesse, ribidesse, suurtesse torukujulistesse luudesse. Kahjustuse kohas tuvastatakse turse ja valulikkus, võivad tekkida nn külmad abstsessid, nagu luude tuberkuloosi korral. Röntgenuuring visualiseerib reeglina destruktiivseid fokaalseid muutusi. Levinud krüptokokoosi korral on võimalik neerupealiste, müokardi, maksa, neerude ja eesnäärme kahjustus.

HIV-patsientide nakkuse kulg on ainulaadne. Kesknärvisüsteemi krüptokoktoos moodustab 60–90% kõigist HIV-i krüptokoktoosi juhtudest. Kesknärvisüsteemi kahjustus tekib HIV-patsientidel AIDS-i staadiumis generaliseerunud krüptokoktoosi vormi taustal. Temperatuurireaktsioon ületab harva 39 °C, peamine sümptom on tugev, kurnav peavalu. Krüptokoktoosi sümptomid liituvad kiiresti: iiveldus, oksendamine, krambid, hüperesteesia (valgus-, kuulmis-, kombamistunne). Meningiidi tunnused võivad olla tuvastatavad või mitte. Meningiidi kliiniline pilt on sarnane bakteriaalse meningiidi kliinilise pildiga. Kesknärvisüsteemi krüptokoktoosi korral hõlmab protsess meningeaalmembraani, subarahnoidaalset ruumi ja perivaskulaarseid piirkondi, mis on meningoentsefaliidile tüüpiline. Krüptokokkmeningoentsefaliidi eripäraks on tserebrospinaalvedeliku iseloomulik pilt: see on kergelt hägune või kreemikas ja ei ole mädase iseloomuga; kui selles on palju krüptokokke, võib see omandada tarretiselaadse iseloomu. Kõigi nende tserebrospinaalvedeliku muutuste tagajärjel on tserebrospinaalvedeliku väljavool vatsakestest subarahnoidaalruumi häiritud, mille tagajärjel tekib oklusiivne hüdrotsefaalia ja ependümatiit. Lokaliseeritud KNS-i kahjustus võib avalduda selgelt piiritletud igeme meenutava granuloomina.

HIV-positiivsetel patsientidel esineb kopsude krüptokoktoosi, millega kaasneb kaalulangus, palavik, köha, mõnikord ka vähene röga, õhupuudus ja pleura kahjustusest tingitud valu rinnus. Radioloogiliselt tuvastatakse nii üksikuid kui ka difuusseid interstitsiaalseid infiltraate, mis kahjustavad kopsujuurt ja mõnikord esineb pleuraefusioon. Levinud kopsude krüptokoktoosi korral tekib äge interstitsiaalne kopsupõletik, mille korral krüptokokid kogunevad alveolaarsesse interstitsiumi.

HIV-positiivsetel patsientidel esinevad krüptokokkide põhjustatud nahakahjustused pigmenteerunud papulite, pustulite ja haavandilis-nekrootilise kolde kujul. Nahakahjustused on nii lokaalsed kui ka hajusad.

HIV-positiivsetel patsientidel esineb sageli neerukahjustusi ja protsess on asümptomaatiline, kuid võib kulgeda püelonefriidina koos neerude medullaarse nekroosiga. Lisaks võib pärast esmast ravi eesnääre muutuda püsiva infektsiooni allikaks.

Krüptokokoosi diagnoosimine

Krüptokokoosi sümptomid on nii polümorfsed, et diferentsiaaldiagnoos tuleb teha kahjustuse lokaliseerimise põhjal ning tuleb meeles pidada, et see haigus võib lihtsalt peegeldada põhihaiguse või immunosupressioonile viivate ebasoodsate tegurite põhjustatud immunosupressiivset seisundit või toimida HIV-nakkuse markerina. Krüptokokkmeningiiti eristatakse tuberkuloosse meningiidi, viirusliku meningoentsefaliidi, metastaatilise protsessi, mitmesuguse seenhaiguse meningiidi ja bakteriaalse meningiidi vahel. Kopsukahjustused sunnivad meid välistama kopsukasvaja, pahaloomuliste kasvajate metastaasid, tuberkuloosi ja sarkoomi. Krüptokokoosi nahakahjustused nõuavad oma mittepatognoomilise olemuse tõttu süüfilise, naha tuberkuloosi ja basalirakkude nahavähi välistamist. Luukahjustusi tuleks eristada osteomüeliidist ja bakteriaalse või tuberkuloosse päritoluga periostiidist.

Krüptokokoosi diagnostika põhineb kliiniliste ja laboratoorsete andmete kogumil. HIV-nakkusega patsientidel on meningoentsefaliidi ja meningiidi tekkimisel alati näidustatud krüptokokoosi uuring, kuna see patogeen on nende patsientide kesknärvisüsteemi kahjustuste üks peamisi põhjustajaid. Laboratoorsete diagnostiliste meetodite hulka kuulub tserebrospinaalvedeliku, röga, mäda, muude bioloogiliste eritiste ja kehakudede tindiga värvitud preparaatide mikroskoopiline uurimine. C. neoformansi antigeeni on võimalik tuvastada lateks-aglutinatsioonireaktsiooni abil samas bioloogilises keskkonnas.

Diagnoos pannakse, kui tindiga värvimisel leitakse läbipaistva kapsliga ümbritsetud punguvaid pärmrakke. Diagnoosi saab kinnitada puhaskultuuri saamise ja patogeeni identifitseerimise teel, kuna C. neoformansi on AIDS-i patsientide verest lihtne eraldada.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Krüptokokoosi ravi

Krüptokokkmeningiidi tekke korral HIV-nakkuseta inimestel on soovitatav manustada amfoteritsiin B-d intravenoosselt annuses 0,7–1,0 mg/kg üks kord päevas kombinatsioonis flutsütosiiniga intravenoosselt annuses 25 mg/kg 4 korda päevas 2 nädala jooksul, seejärel flukonasooli suukaudselt 0,4 g üks kord päevas 10 nädala jooksul, seejärel määratakse säilitusravi flukonasooliga suu kaudu 6–12 kuu jooksul annuses 0,2–0,4 g üks kord päevas või intrakonasooliga suu kaudu 0,2 g 2 korda päevas või amfoteritsiin B-ga intravenoosselt annuses 1 mg/kg 1–3 korda nädalas. HIV-nakkuse taustal on ette nähtud: amfoteritsiin B intravenoosselt 0,7–1,0 mg/kg üks kord päevas kombinatsioonis flutsütosiiniga intravenoosselt annuses 25 mg/kg 4 korda päevas 3 nädala jooksul, seejärel määratakse flukonasool suukaudselt annuses 0,4 g üks kord päevas 10 nädala jooksul, seejärel kasutatakse krüptokokoosi säilitusravi flukonasooliga suu kaudu 0,2 g üks kord päevas kogu eluks. HIV-nakkuseta pulmonaalset krüptokoktoosi ravitakse flukonasooliga suu kaudu 0,2–0,4 g üks kord päevas 3–6 kuu jooksul. HIV-nakkuse taustal oleva pulmonaalse krüptokoktoosi korral on näidustatud flukonasool suu kaudu 0,2–0,4 g üks kord päevas või itrakonasool suu kaudu 0,2 g 2 korda päevas kogu eluks.