Kuidas ravitakse aplastilist aneemiat?

Kaasasündinud aplastilise aneemia vormide ravi

Fanconi aneemia

• Luuüdi siirdamine.

See on Fanconi aneemia ravis valitud meetod.

HLA-identse õe või venna luuüdi siirdamine viiakse läbi leevendatud konditsioneerimise abil - rindkere-kõhu kiiritusravi annuses 6 Gy ja tsüklofosfamiid annuses 20 mg/kg. See lähenemisviis võimaldab ravida umbes 70-75% Fanconi aneemiaga patsientidest.

• Luuüdi siirdamiseks doonori puudumisel on ette nähtud konservatiivne ravi - androgeenid (steroidsed anaboolsed steroidid).

Fanconi aneemiaga patsientidel kasutatavad steroidsed anaboolsed ained

Ravimi nimi	Annus mg/kg/päevas	Manustamisviis	Manustamise sagedus
Metandrostenoloon (nerobool, dianabool)	0,2–0,4	Enteraalselt	Igapäevane
Retaboliil (deka-duraboliin; nandroloon)	1-1,5	Intramuskulaarselt	1 kord 7-14 päeva jooksul
Fenoboliin (Durabolin; Nerobolil)	0,25–0,4	Intramuskulaarselt	1 kord 7-10 päeva jooksul
Oksümetoloon (dihüdrotestosteroon)	0,5–2	Enteraalselt	Igapäevane
Testosterooni enantaat	4	Intramuskulaarselt	1 kord 7 päeva jooksul
Testosterooni propionaat (Oreton)	1-2	Sublingvaalselt	Igapäevane

Androgeenravi viiakse läbi 3-6 kuud, esimese 1,5-2 kuu jooksul manustatakse ravimite täisannus ja seejärel minnakse üle säilitusannusele, mis on 1/2 täisterapeutilisest annusest. Hematoloogiliste parameetrite paranemine toimub 6-8 nädalat pärast ravi algust - suureneb retikulotsüütide ja hemoglobiini arv ning seejärel leukotsüütide arv. Trombotsüütide arv ei suurene pikka aega.

Ravi alustatakse tavaliselt oksümetolooniga annuses 0,5–2 mg/kg/päevas suu kaudu iga päev. Ravivastus ilmneb 4–8 nädalat pärast ravi algust. Ligikaudu 50% patsientidest paranevad hematoloogilised parameetrid märkimisväärselt. Androgeenravile reageerimisel on prognostiline tähtsus: androgeenidele reageerinud patsientide keskmine elulemus on umbes 9 aastat ja neil, kes ei reageerinud, 2,5 aastat.

• Asendushemotransfusioonravi.

Asendusravi näidustused määratakse hematoloogiliste parameetrite alusel:

• hemoglobiini tase < 80 g/l;
• neutrofiilide absoluutarv < 1,0 x 109 ^/ l;
• trombotsüütide arv < 20 x 109 ^/ l.

Punaste vereliblede ja trombisuspensioonide ülekandeid alustatakse alles siis, kui indikaatorid saavutavad kindlaksmääratud taseme. Võimaliku hemosideroosi diagnoosimiseks on vaja määrata ferritiini tase iga 6 kuu tagant, et õigeaegselt määrata desferaalravi.

• Hematopoeetilised kasvufaktorid.

Neid saab määrata katseravina, kui tavapärane ravi on ebaefektiivne ja sobivat doonorit pole saadaval. Arutelu käigus käsitletakse kasvufaktorite, näiteks G-CSF-i ja GM-CSF-i kasutamist. On kindlaks tehtud, et erütropoetiini ja G-CSF-i kasutamine Fanconi aneemiaga patsientidel suurendab neutrofiilide, trombotsüütide, erütrotsüütide ja CD 34+ rakkude absoluutarvu.

• Viimastel aastatel on teatatud Fanconi aneemiaga patsientide geeniteraapia katsetest.

Aplastilise aneemia ravi kaasasündinud düskeratoosi korral

Kasutatakse luuüdi siirdamist (konditsioneeriv raviskeem on sama mis omandatud aplastilise aneemia korral), kuid hiline suremus pärast luuüdi siirdamist selles rühmas on umbes 90%. Androgeenravi on mõnedel patsientidel efektiivne.

Aplastilise aneemia ravi Shwachmani sündroomi korral

Aplastilise aneemia ravi Shwachmani sündroomi korral ei ole välja töötatud. Malabsorptsioonisündroomi raviks on ette nähtud ensüümasendusravi. Nakkuslike tüsistuste tekkimisel on antibakteriaalne ravi kohustuslik. Mõnedel patsientidel aitab prednisolooni väikeste annuste manustamine suurendada neutrofiilide arvu.

Blackfan-Diamondi aneemia (BDA)

• Kortikosteroidravi on ABD peamine ravimeetod; kortikosteroididega alustatakse ravi haiguse alguses. Prednisolooni määratakse annuses 2 mg/kg/päevas 3 annusena 4 nädala jooksul; seejärel tuleb positiivse ravivastusega patsientidel (Hb tõus 100 g/l-ni) ööpäevast annust järk-järgult vähendada, kuni saavutatakse minimaalne säilitusannus (stabiilse ravivastuse säilitamiseks iga päev või ülepäeviti).

Ravivastus prednisoloonravile ilmneb enamasti 2 nädala jooksul, kuid võib avalduda hilinemisega. Mõnikord on vaja algannust suurendada. Ravi tuleb lõpetada nii ravile mitte reageerivatel kui ka kõrge ravivastuse lävega patsientidel, kui stabiilse ravivastuse säilitamiseks on pikka aega vaja annust üle 0,5 mg/kg/päevas. Ravile reageerivatel ABD-ga lastel on prednisolooni kasutamise kestus piiratud steroidravi raskete tüsistuste tekkega. Kõigil patsientidel tuleb jälgida füüsilist arengut (kasvu) ja viivituse korral tuleb steroidravi ajutiselt katkestada ning teha regulaarseid vereülekandeid. See võib taastada lapse kasvu. Tuleb meeles pidada, et kõige haavatavamad perioodid selles osas on esimene eluaasta ja puberteet. Kirjandusandmete kohaselt on hea esmase ravivastusega patsientide osakaal umbes 70%, kuid mõned patsiendid muutuvad haiguse käigus ravile allumatuks või lõpetavad ravi kõrge ravivastuse läve ja/või raskete kõrvaltoimete tõttu.

Blackfan-Diamondi aneemiaga laste ravivastust iseloomustavad näitajad

Ravivastus	Suurenenud retikulotsüütide arv	Vereülekande sõltumatus	Vähenenud vajadus vereülekannete järele	Regulaarne vereülekannete vajadus (üks kord 3-6 nädala jooksul)
Täis	+	+	-	-
Osaline	+	-	+	-
Halb osaline	+	-	-	+
Vastust pole	-	-	-	+

• Hemotransfusioonravi on asendusravi ja see on levinud alternatiiv steroidiresistentsetel patsientidel või patsientidel, kellel on kõrge prednisoloonravile reageerimise lävi.

Punaste vereliblede ülekandeid tehakse iga 4-5 nädala järel, imikutel iga 2-3 nädala järel, et säilitada hemoglobiinitaset, mis tagab lapse optimaalse kasvu. Vereülekanderavi kõige tõsisemad tüsistused on hemosideroosi teke ja viirushaiguste lisandumine.

• Luuüdi siirdamine. See on oluline terapeutiline alternatiiv steroidiresistentsetele ABD-ga patsientidele, kes vajavad vereülekannet, kui on olemas HLA-ühilduv doonor. On teateid nabaväädivere rakkude edukast siirdamisest HLA-ühilduvalt õelt-vennalt, mis tõenäoliselt viitab ABD-ga patsientide õdede-vendade nabaväädivere külmutamise otstarbekusele.
• Suurtes annustes metüülprednisolooni (HDMP) ravi on ABD-ga patsientidele veel üks alternatiiv.

Metüülprednisolooni on soovitatav manustada annuses 100 mg/kg/päevas intravenoosselt või järgmise raviskeemi kohaselt:

1.–3. päeval – 30 mg/kg/päevas; 4.–7. päeval – 20 mg/kg/päevas; 8.–14. päeval – 10 mg/kg/päevas; 15.–21. päeval – 5 mg/kg/päevas; 22.–28. päeval – 2 mg/kg/päevas. Manustatakse intravenoosselt aeglaselt 20 ml 0,9% NaCl lahuses.

Alates 29. päevast annuses 1 mg/kg/päevas 3 annusena enteraalselt 3-6 kuu jooksul, kuni hemoglobiinisisaldus tõuseb üle 100 g/l. Ravi jälgimine on kohustuslik:

1. Rinnaku punktsioon - enne kursust ja 30. päeval.
2. Kliiniline vereanalüüs retikulotsüütidega üks kord iga 5 päeva tagant.
3. Loote hemoglobiin - enne kursust ja 30. päeval.
4. Biokeemia - (ALT, AST, FMPA, suhkur, elektrolüüdid) üks kord iga 7 päeva tagant.
5. Uriinianalüüs 2 korda nädalas (glükosuuria kontroll).
6. EKG - enne kursust, seejärel üks kord iga 14 päeva tagant.
7. Vererõhk - iga päev 45 päeva jooksul.

• Steroidresistentsuse korral võib välja kirjutada androgeene, 6-merkaptopuriini, tsüklofosfamiidi, tsüklosporiin A-d, ATG/ALG-d.

Omandatud aplastilise aneemia ravi

• Luuüdi siirdamine (BMT)

Täielikult histoloogiliselt ühilduvalt doonorilt luuüdi siirdamist peetakse äsja diagnoositud raske aplastilise aneemia korral eelistatud raviks ja see tuleks läbi viia kohe, kuna seda tüüpi ravi on lastel kõige tõhusam.

Kirjanduse andmetel on laste pikaajaline elulemus, kellele on haiguse algstaadiumis täielikult HLA-ühilduvalt doonorilt tehtud luuüdi siirdamine, 65–90%. Kõige levinum luuüdi siirdamise tüüp on allogeenne, mille puhul kasutatakse õdede-vendade luuüdi, st täisvendade või -õdede luuüdi, kellel on retsipiendiga suurim antigeenne lähedus. Kui õdede-vendade luuüdi saamine pole võimalik, püütakse kasutada teiste sugulaste või HLA-ühilduvate mitteseotud doonorite luuüdi. Kahjuks leitakse sobiv doonor vaid 20–30%-le patsientidest. Mittetäielikult ühilduvate tüvirakkude siirdamine doonori nabaväädiverest on võimalik.

Luuüdi siirdamine nõuab hoolikat ettevalmistust efektiivse immunosupressiooni saavutamiseks. Ettevalmistus ("konditsioneerimine") enne luuüdi siirdamist hõlmab tsüklofosfamiidi suurte annuste (200 mg/kg) manustamist koos antitümotsüütide globuliiniga (ATG) või ilma selleta ning fraktsionaalset kogu keha kiiritamist. Allogeense luuüdi siirdamise võimalikuks tüsistuseks on "transplantaadi ja peremehe" reaktsiooni esinemine, mille esinemissagedus on 25% sugulastelt pärit luuüdi ja 50% mitteseotud doonoritelt pärit luuüdi siirdamisel.

• Alternatiivsed ravimeetodid

Nende hulka kuuluvad immunosupressiivse ravi (anti-IgG/anti-IgG, tsüklosporiin A, metüülprednisolooni suured annused) ja hematopoeetiliste kasvufaktorite manustamine.

• Immunosupressiivne ravi

1. Antilümfotsüütide (antitümotsüütide) globuliin (ALG).

Seda kasutatakse aplastilise aneemiaga patsientide ravis HLA-ühilduva doonori puudumisel. Kasutatakse rindkerejuha lümfotsüütidest eraldatud ALG-d ja inimese tüümuse rakkudest eraldatud ATG-d. Meie riigis on kõige levinum ravim "Antilimfoliin", mis saadakse küülikute või kitsede immuniseerimisel inimese lümfotsüütidega.

ALG-d manustatakse intravenoosselt tsentraalse kateetri kaudu infusioonina 12 tunni jooksul annuses 15 mg/kg/päevas 10 päeva jooksul või 40 mg/kg/päevas 4 päeva jooksul. Viimane raviskeem on lihtsam kasutada ja põhjustab vähem rasket seerumtõbe. Allergiliste reaktsioonide vähendamiseks manustatakse koos ALG-ga mõõdukaid kortikosteroidide annuseid.

Ravile reageerinutel suureneb granulotsüütide arv 1-2 kuu jooksul ja vereülekandesõltuvus kaob 2-3 kuu pärast. ALG-ravi ühe kuuri ebapiisav efektiivsus on näidustus korduvateks kuurideks, kuid ravim määratakse suuremas annuses.

2. Tsüklosporiin A (sandiimmune).

Tsükliline polüpeptiid, mis koosneb 11 aminohappest; sünteesitakse kahe seenetüve poolt.

Aplastilise aneemiaga patsientidel kasutatavate ravimite toimemehhanism ja peamised kõrvaltoimed

Ravimite rühm	Toimemehhanism	Peamised kõrvaltoimed
Antilümfotsüütide globuliin	Lümfotsütotoksiline toime aktiveeritud T-supressoritele. Immunostimuleeriv toime granulotsütopoeesile (GM-CSF ja IL-3 suurenenud produktsioon) Mõju tüvirakkudele	Keemiline flebiit perifeersesse veeni manustamisel. Allergilised reaktsioonid: anafülaksia (esimese 1-3 päeva jooksul), seerumtõbi (7-10 päeva pärast esimest annust) KNS: palavik, krambid CVS: hüpertensioon, südamepuudulikkus, kopsuödeem Nakkuslikud (bakteriaalsed) tüsistused Hematoloogilised tüsistused: hemolüüs, DIC-sündroom, neutropeenia süvenemine, trombotsütopeenia
Kortikosteroidid (prednisoloon, metüülprednisoloon)	Immunosupressiivne toime (T- ja B-lümfotsüütide sisalduse vähenemine, seerumi immunoglobuliinide tiitri ja spetsiifiliste antikehade tiitri vähenemine). Erütropoeesi ja granulotsütopoeesi eest vastutavate tüvirakkude arvu vähenemine. Tüvirakkude migratsiooni pärssimine luuüdist vereringesse. Hemostaatiline toime	Endokriinsüsteem: Itsenko-Cushingi sündroom Ainevahetus: süsivesikute ainevahetuse häire, kehakaalu tõus, osteoporoos. Seedetrakt: mao- ja soolehaavandid KNS: vaimsed häired, silmasisese rõhu tõus KKK: hüpertensioon Immuunpuudulikkuse sündroom
Anaboolsed steroidid (androgeenid)	Erütropoetiini suurenenud tootmine neerude poolt. Mõju tüvirakkudele G o - G 1 faasis ja nende sisenemise stimuleerimine mitootilisse faasi, tundlik erütropoetiini suhtes. Granulotsütopoeesi stimuleerimine luuüdi makrofaagide poolt kolooniaid stimuleeriva faktori tootmise suurendamise kaudu	Endokriinsüsteem: virilisatsioon, luu kasvuplaatide enneaegne sulgumine, kehakaalu tõus. Seedetrakt: hepatotoksilisus koos võimaliku maksakasvajate tekkega, kolestaas
Tsüklosporiin A (sandimmuunne)	Pärsib rakuliste reaktsioonide ja T-lümfotsüütidest sõltuvate antikehade moodustumise arengut. Rakutasandil blokeerib see rakutsükli G0 ja G1 lümfotsüüte, pärsib aktiveeritud T-lümfotsüütide poolt lümfokiinide (interleukiinid 1, 2, beeta- ja y-interferoon) sekretsiooni ja tootmist .	Neerufunktsiooni häire (suurenenud seerumi uurea ja kreatiniini kontsentratsioon). Seedetraktist: hepatotoksilisus, isutus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, pankreatiit. KKK: hüpertensioon. KNS: peavalu, paresteesia, krambid. Endokriinsüsteem: pöörduv düsmenorröa ja amenorröa, hirsutism. Allergilised reaktsioonid: anafülaktilised ja anafülaktoidsed reaktsioonid, lööbed, sügelus. Igemete hüpertroofia. Nakkuslikud tüsistused

Ravim on saadaval kahes vormis: ampullid intravenoosseks manustamiseks ja suukaudseks manustamiseks. Suukaudseks manustamiseks mõeldud ravimid:

• Neoral suukaudne lahus - lahus, 100 mg/ml
• Neoral kapsel või Sandimmun kapsel nr 10, 25, 50 ja 100 mg kapslites

Lahust võib toatemperatuuril segada piima või apelsinimahlaga.

Tsüklosporiini määratakse annuses 5 mg/kg/päevas kogu ravikuuri vältel või annuses 8 mg/kg/päevas ravi 1.-14. päeval, seejärel suurendatakse annust lastel 15 mg/kg/päevas (kahes annuses) ja täiskasvanutel 12 mg/kg/päevas (kahes annuses). Terapeutilise annuse tase veres on 200-400 ng/ml. Ravi jälgimine on kohustuslik: vererõhku iga päev, biokeemiat (ALAT, ASAT, FMPA, bilirubiin, suhkur, uurea, kreatiniin, kolesterool, elektrolüüdid) iga 7 päeva tagant. Tsüklosporiini taset vereseerumis määratakse radioimmuunmeetodil üks kord nädalas ravi esimesel kahel nädalal, seejärel üks kord iga 2 nädala tagant.

Oluline on jälgida plasma kreatiniini taset: kreatiniini taseme tõus enam kui 30% normist nõuab tsüklosporiini annuse vähendamist 2 mg/kg/päevas igal nädalal, kuni kreatiniini tase normaliseerub. Kui tsüklosporiini tase on > 500 ng/ml, lõpetatakse ravi. Kui tase on langenud 200 ng/ml-ni või vähem, jätkatakse ravi annusega, mis on 20% väiksem esialgsest annusest.

Tsüklosporiini maksimaalne toime ilmneb 3-6 kuud pärast ravi algust.

3. Kortikosteroidravi - metüülprednisolooni (HDMP) suured annused.

Metüülprednisolooni manustatakse intravenoosselt annuses 20 mg/kg/päevas 3 päeva jooksul, millele järgneb annuse järkjärguline vähendamine 1 kuu jooksul.

Tsüklosporiini koostoimed ravimitega

Farmakokineetika

Vähendab seerumi tsüklosporiini taset	Suurendab seerumi tsüklosporiini taset
Karbamasepiin	Erütromütsiin
Fenobarbitaal	Flukonasool
Rifampiin	Ketokonasool
Trimetotrieen (intravenoosne)	Nifedipiin
Metoklopramiid (Raglan)	Imipeneem-tselastiin
Fenütoiin	Metüülprednisoloon
	Prednisoloon

Farmakoloogilised koostoimed

• Aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, MSPVA-d, trimetoprim - suurendavad nefrotoksilisust
• Metüülprednisoloon - krambid
• Asatiopriin, kortikosteroidid, tsüklofosfamiid - suurendavad immunosupressiooni, suurendavad infektsiooniriski ja pahaloomulisuse riski.

Metüülprednisolooni võib manustada enteraalselt või intravenoosselt järgmise raviskeemi kohaselt: 1.–9. päev: 1 mikrogramm/kg/päevas 10.–11. päev: 0,66 mg/kg/päevas 12.–13. päev: 0,5 mg/kg/päevas 14.–16. päev: 0,33 mg/kg/päevas 17.–18. päev: 0,16 mg/kg/päevas 19. päev: 0,04 mg/kg/päevas 20. päev: 0,33 mg/kg/päevas 21. päev: ei manustata 22. päev: 0,16 mg/kg/päevas 23. päev: ei manustata 24. päev: 0,08 mg/kg/päevas 25. päev: ravi lõpetada (kuur läbitud).

Lisaks metüülprednisoloonile, eriti ATG manustamise päevadel, on ette nähtud trombotsüütide kontsentraadi ülekanded, et tagada trombotsüütide arvu suurenemine üle 20 x 109 ^/ l. 4.

Tsüklofosfamiidi suured annused.

Määratakse raske AA-ga patsientidele, kellel puudub histoloogiliselt ühilduv doonor. Kõige levinum skeem on järgmine:

1.–3. päev – 45 mg/kg/päevas intravenoosselt; 4.–9. päev – 5 mg/kg/päevas intravenoosselt; 10.–20. päev – 3,75 mg/kg/päevas intravenoosselt; 21.–27. päev – 2,5 mg/kg/päevas intravenoosselt; 28.–31. päev – 1,5 mg/kg/päevas intravenoosselt; 32. päev – suukaudselt 5 mg/kg/päevas; 33.–56. päev – suukaudselt 10 mg/kg/päevas; 57.–100. päev – suukaudselt 7,5 mg/kg/päevas.

• Hematopoeetilised kasvufaktorid

Rekombinantseid inimese hematopoeetilisi kasvufaktoreid kasutatakse ainult aplastilise aneemiaga patsientide keerulises ravis, kuna need põhjustavad ainult leukotsüütide arvu mööduvat suurenemist ega mõjuta haiguse loomulikku kulgu, kuid vähendavad nakkuslike tüsistuste riski.

1. Granulotsüütide-makrofaagide kolooniat stimuleeriv faktor (GM-CSF).

GM-CSF-i kasutamisel suureneb neutrofiilide, monotsüütide ja eosinofiilide tase ning luuüdi rakkude arv. Ravi oluline toime ilmneb 2 nädala pärast, tavaliselt on ravi pikem. Efekt on parem patsientidel, kellel on esialgu kõrge neutrofiilide tase. Seda määratakse annuses 5 mcg/kg päevas alates immunosupressiivse ravi esimesest päevast.

2. Granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor (G-CSF).

Kasutamisel suureneb neutrofiilide arv, ravi mõju on märgatav 2 nädala pärast. Lapsed, kellel on algselt madal neutrofiilide tase, reageerivad ravile halvemini. Annus on 5 mcg/kg/päevas.

3. Interleukiin 3 (IL-3).

Alates 1990. aastast on teatatud IL-3 efektiivsusest aplastilise aneemiaga patsientidel. Arvestades, et IL-3 mõjutab pluripotentseid rakke, eeldati ravimi väljakirjutamisel selle kasutamise bi- või trilineaarset efekti. Hematoloogiline efekt piirdus aga müeloidse komponendiga ja IL-3 oli neutropeenia korrigeerimisel vähem efektiivne kui GM-CSF ja G-CSF. Ravimil on väljendunud toksilisus, kõige sagedasemad kõrvaltoimed on palavik, verejooks ja peavalu. Praegu on tehtud järeldus IL-3 madala terapeutilise väärtuse kohta.

4. Muud hematopoeetilised kasvufaktorid.

Kirjanduses on teateid interleukiin 1 (IL-1) kasutamise kohta, kuid on näidatud ravimi kõrget toksilisust ja ebapiisavat hematoloogilist toimet. Erütropoetiini manustatakse tavaliselt kombinatsioonis G-CSF-iga, ravivastust täheldatakse 10 päeva või kauem pärast. Trombopoietiini (megakarüotsüütide kasvufaktor) kliinilised uuringud on väga varajases staadiumis ja ei hõlma aplastilise aneemiaga patsiente.

Immunosupressiivse ravi ja kasvufaktorite kombineeritud kasutamine hoiab ära varajase suremuse agranulotsütoosi korral infektsioonidest. Neutrofiilide taseme tõstmine juba kasvufaktoritega ravikuuri alguses võimaldab pikendada patsientide elulemust piisavalt kaua, kuni luuüdi taastub immunosupressiivsete ravimite abil (või kuni BMT-ni).

Praegu on parimaid tulemusi saavutatud ATG, tsüklosporiin A ja G-CSF kombineeritud kasutamisel. Kombineeritud immunosupressiivse ravi kohesed tulemused ei erine luuüdi siirdamise tulemustest, kuid on täheldatud, et pärast edukat immunosupressiooni on nii aplaasia kordumise risk kui ka hiliste klonaalsete anomaaliate - müelodüsplastilise sündroomi ja ägeda müeloidleukeemia - tekkerisk (kuni 32%) suur.

Hematopoeetilised kasvufaktorid

Teguri nimi	Toimemehhanism	Vabastusvorm	Tootja	Peamised kõrvaltoimed
Granotsüüt (lenograstim)	G-CSF	33,6 miljoni RÜ (263 mikrogrammi) viaal	Rhône-Poulenc-Rorer, Prantsusmaa	Seedetrakti anafülaksia: isutus, iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus.
Neupogen (filgrastiim)	G-CSF	Viaal või süstlanõel 30 miljoni RÜ (300 mikrogrammi) ja 48 miljoni VD (480 mikrogrammi) lahusega	Hoffman LaRoche, Šveits	KKK: arteriaalne hüpotensioon, südame rütmihäired, südamepuudulikkus, perikardiit. KNS: palavik, tserebrovaskulaarne atakk, segasus, krambid, koljusisese rõhu tõus.
Leukomax (molgramosgym)	G-CSF	Viaal 150, 300, 400 mikrogrammi toimeainega	Schering-Plough, USA	Süstekohal esinevad reaktsioonid (subkutaanse manustamise korral). Parenhüümsete organite suurenemine, tursed (GM-CSF-i suurte annuste kasutamisel)

• Androgeenid

Neid ei kasutata iseseisvalt, kuid on ALG-ga koos kasutamisel osaliselt tõhusad.

• Sümptomaatiline ravi

Hõlmab hemokomponentse (asendus)ravi, antibakteriaalse ravi, sümptomaatilise hemostaatilise ravi ja desferaali määramist aplastilise aneemiaga patsientidele.

• Hemokomponentide ravi

Seda kasutatakse aneemiliste ja hemorraagiliste sündroomide raviks. Kasutatakse pestud (EMOLT) või sulatatud erütrotsüüte, trombokontsentraati ja värskelt külmutatud plasmat.

Praegu põhineb aplastilise aneemiaga patsientide hemoteraapia järgmistel põhimõtetel:

• keeldumine pangavere kasutamisest;
• verekomponentide kasutamise rangelt diferentseeritud näidustused;
• verekomponentide efektiivsete annuste kasutamine;
• doonori ja retsipiendi vere immunoloogilise ühilduvuse maksimaalne järgimine;
• peamiselt patsiendi sugulastest doonoritelt saadud komponentide kasutamine;
• vastavus sättele „üks doonor – üks saaja”.

Pestud või sulatatud punaseid vereliblesid kasutatakse aneemilise sündroomi raviks. Neid iseloomustab madal leukotsüütide, plasmavalgu antigeenide, antikehade, naatriumtsitraadi ja trombotsüütide sisaldus, mis vähendab oluliselt vereülekandejärgsete tüsistuste riski. Nende manustamise sagedus sõltub patsiendi seisundist ja aneemia raskusastmest. Raske aneemia sündroomi (hemoglobiin alla 60 g/l, punaseid vereliblesid alla 2,0 x 1012 ^/ l) leevendamiseks kantakse pestud või sulatatud punaseid vereliblesid üle kiirusega 10 ml/kg kehakaalu kohta päevas. Seejärel, punaste vereliblede arvu paranemisel, tehakse vereülekandeid kaks korda nädalas, et hoida vere hemoglobiinitase vähemalt 90 g/l juures, mis on piisav kudede hüpoksia kõrvaldamiseks.

Trombotsüütide kontsentraadi ülekanded on näidustatud järgmistel juhtudel:

• trombotsüütide arv < 5,0 x ¹⁰⁹ /l, olenemata hemorraagia olemasolust või puudumisest;
• trombotsüütide arv 5-10 x 10 ⁹ /l isegi minimaalsete hemorraagiate ja/või hüpertermia korral 38 ^o C või rohkem;
• trombotsüütide arv 20 x ¹⁰⁹, l koos spontaanse verejooksuga;
• trombotsüütide arv < 30 x ¹⁰⁹ /l koos väljendunud verejooksu tunnustega (verejooks suu, nina, suguelundite limaskestadelt; lokaalsed vistseraalsed - seedetrakti, urogenitaalsüsteemi ja aju hemorraagiad);
• trombotsüütide arv lastel 20-50 x ^{109 /l või vähem enne punktsioone (rinnaku-, nimme- ja muud), suurte venoossete tüvede kateetri paigaldamist ja muid traumaatilisi protseduure;}
• Trombotsüütide arvu järsk langus rohkem kui 50 x 109 ^/ l 24 tunni jooksul või 2,5 x ¹⁰⁹ /l 1 tunni jooksul, olenemata verejooksu olemasolust või puudumisest.

Vereülekanneteks kasutatakse iga 10 kg kehakaalu kohta 1 annus trombotsüütide kontsentraati 0,5–0,7 x 109 rakku, mis on saadud 500 ml säilitatud verest, või 4 annust 1 m ^2lapse kehapinna kohta.

Trombotsüütide kontsentraatide ülekandmisel on oluline jälgida terapeutilist efektiivsust: hemorraagilise sündroomi leevendamine, trombotsüütide arvu määramine perifeerses veres.

Aplastilise aneemiaga patsientidel on värskelt külmutatud plasma vereülekande peamised näidustused hemorraagilised tüsistused, mis on põhjustatud vere hüübimisfaktorite puudulikkusest, mida täheldatakse DIC-sündroomi ja maksafunktsiooni häirete korral.

• Antibakteriaalne ravi

Seda määratakse tekkivate nakkuslike tüsistuste leevendamiseks. Infektsioonirisk suureneb märkimisväärselt, kui neutrofiilide arv on alla 0,5 x 109 ^/ l, ja see sõltub otseselt neutropeenia kestusest. Raske neutropeenia korral võivad infektsiooninähud olla ebamäärased, seega võib sellistele patsientidele määrata profülaktilisi antibiootikume. Aplastilise aneemia ja 0,5 x 109 ^/ l neutropeeniaga patsiendi antibakteriaalse ravi absoluutsed näidustused on palaviku teke kuni 38 ^° C, mida tuleks pidada infektsiooni ilminguks. Füüsilise läbivaatuse käigus on vaja püüda kindlaks teha infektsiooniallikas, pöörates erilist tähelepanu veenikateetri sisestamise kohale, paranasaalsetele siinustele, suuõõnele ja anorektaalsele piirkonnale. Enne ravi alustamist on kohustuslikud verekultuurid perifeersest veenist (kahest erinevast kohast), uriin, väljaheited, röga, tampoon kurgust ja ninast, samuti materjali kultuurid võimalikest infektsioonikolletest; tehakse rindkere röntgenülesvõte. Empiiriline antibiootikumravi algab kohe pärast materjali kogumist kultuuri jaoks. Kui nakkusallikat ei ole võimalik kindlaks teha, määratakse laia toimespektriga antibiootikumid, mis on efektiivsed gramnegatiivsete kepikeste ja grampositiivsete kokkide vastu. Kombineeritud ravi määratakse kolmanda põlvkonna aminoglükosiididega: amikatsiin, tobramütsiin, sisomütsiin, netilmitsiin ja kolmanda põlvkonna tsefalosporiinid tsefotaksiim (klaforan), tseftriaksoon (rotsefiin), tseftasidiim (fortaz, tazidiim, tazicef), tseftisoksiim (tsefisoks, epotsilliin) jne või ureidopenitsilliinamiiniga: aslotsilliin, mezlotsilliin, piperatsilliin, võimalik on monoteraapia kolmanda põlvkonna tsefalosporiinide või karbapeneemidega: tienam, imipeneem, meropineem. Pärast külvitulemuste saamist või ravi ebaefektiivsuse korral võib osutuda vajalikuks antibiootikumravi režiimi muuta. Kui palavik kestab kauem kui 72 tundi, määratakse seenevastased ravimid (amfotretsiin B 0,5-1 mg/kg/päevas). Pärast infektsiooni peatumist jätkatakse antibiootikumravi seni, kuni neutrofiilide arv ületab 0,5x10 ⁹ /l.

Neutropeeniaga aplastilise aneemiaga patsientide nakkuse vältimiseks on vaja patsient paigutada eraldi ruumi, kvartseerida tuba, vahetada linasid iga päev, loputada kurku ja teha soolestiku selektiivne dekontaminatsioon.

• Sümptomaatiline hemostaatiline ravi

Hõlmab adroksooni, ditsinooni, epsilon-aminokaproonhappe manustamist vanusele sobivates annustes; kohalike hemostaatiliste ainete (hemostaatiline käsn, trombiin) kasutamist.

• Kelaatimisravi

Seda on ette nähtud aplastilise aneemiaga patsientidel tekkiva hemosideroosi ilmingute vähendamiseks. Desferal (deferoksamiin) seob ja eemaldab kudedest uriiniga kolmevalentse raua. Ravim lõhustab rauda ferritiinist, hemosideriinist ja transferriinist ning ei ekstraheeri seda heemiühenditest. Desferali väljakirjutamise näidustused on suurenenud ferritiini tase > 1000 ng/ml ja desferali testi positiivsed tulemused (suurenenud raua eritumine uriiniga). Desferali määratakse annuses 20 mg/kg/päevas intravenoosselt tilguti kaudu iga päev 30 päeva jooksul. Pärast neljanädalast pausi korratakse ravikuure.

• Splenektoomia

Varem tehti seda sageli "meeleheiteteraapiana", praegu pole sellel iseseisvat väärtust, see on abimeetod. Päriliku aplastilise aneemia korral seda praktiliselt ei kasutata. Omandatud aplastilise aneemiaga patsientidel võivad splenektoomia näidustused olla sügav refraktaarne trombotsütopeenia, raske hemorraagiline sündroom ja sagedase trombotsüütide ülekande vajadus, hüpersplenism.

Aplastilise aneemiaga patsientide ravi tulemuste hindamiseks kasutatakse remissiooni olemasolu iseloomustamiseks järgmisi kriteeriume.

1. Täielik kliiniline ja hematoloogiline remissioon.
   • Haiguse kliiniliste sümptomite puudumine ja hemorraagilise sündroomi ilmingud.
   • Hemoglobiinisisaldus veres on üle 110 g/l.
   • Granulotsüütide sisaldus on üle 2 x 109 ^/ l.
   • Trombotsüütide arv on üle 100 x 109 ^/ l.
   • Hematokrit on üle 0,35.
   • Nakkuslike tüsistuste oht puudub.
2. Osaline kliiniline ja hematoloogiline remissioon.
   • Haiguse kliiniliste sümptomite puudumine ja hemorraagilise sündroomi ilmingud.
   • Hemoglobiinisisaldus veres on üle 80 g/l.
   • Granulotsüütide sisaldus on üle 0,5 x 109 ^/ l.
   • Trombotsüütide arv on üle 20 x 109 ^/ l.
   • Nakkuslike tüsistuste puudumine.
   • Patsiendid ei sõltu verekomponentide ülekannetest.
3. Kliiniline ja hematoloogiline paranemine.
   • Perifeerse vere parameetrid võimaldavad patsientide ambulatoorset ravi.
   • Väljendatud hemorraagiliste ilmingute puudumine.
   • Granulotsüütide sisaldus on üle 0,5 x 109 ^/ l.
   • Trombotsüütide arv on üle 20 x 109 ^/ l.
   • Hemokomponentravi vajadus püsib.
4. Ei mingit mõju.

Kliiniliste ja hematoloogiliste sümptomite progresseerumine, hemorraagiliste ilmingute suurenemine, nakkuslike tüsistuste esinemine.

Ambulatoorne vaatlus

Remissiooni staadiumis aplastilise aneemiaga patsientide ambulatoorset jälgimist teostab hematoloog.

• Kliiniline vereanalüüs iga 10 päeva tagant.
• Püsiv meditsiiniline vabastus vaktsineerimisest.
• Vabastus kehalise kasvatuse tundidest.
• Koolitunnid on lubatud, kuid olenevalt olukorrast on võimalikud nii individuaaltunnid kui ka kodutunnid.
• Järgmised ravimid on vastunäidustatud: kloramfenikool, salitsülaadid ja muud mittesteroidsed põletikuvastased ravimid, trombotsüütidevastased ained (kurantiil jne); FTL on vastunäidustatud.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]