Leukopeenia

Leukopeenia ehk neutropeenia on sündroom, mille korral veres ringlevate neutrofiilide absoluutarv on alla 1,5x109 ^/ l. Leukopeenia äärmuslik ilming on agranulotsütoos – seisund, mille korral granulotsüütide arv veres on alla 0,5x109 ^/ l.

Sünonüümid: neutropeenia, leukopeenia, granulotsütopeenia, agranulotsütoos.

RHK-10 kood

D70 leukopeenia, agranulotsütoos.

Leukopeenia epidemioloogia

Keemiaravist tingitud leukopeenia ja agranulotsütoosi levimust määrab onkoloogiliste ja hematoloogiliste haiguste epidemioloogia. Raske krooniline leukopeenia esineb sagedusega 1 juhtum 100 000 elaniku kohta, kaasasündinud ja idiopaatiline leukopeenia - 1 juhtum 200 000 elaniku kohta, tsükliline leukopeenia - 1 juhtum miljoni elaniku kohta. Leukopeenia on aplastilise aneemia sagedane ilming. Euroopas avastatakse igal aastal 2 uut selle haiguse juhtu miljoni elaniku kohta ning Ida-Aasia ja Aafrika riikides - 2-3 korda rohkem.

Mittekemoterapeutiliste ravimite põhjustatud ravimitest põhjustatud agranulotsütoosi esinemissagedus Ühendkuningriigis on 7 juhtu miljoni elaniku kohta aastas, Euroopas - 3,4–5,3 juhtu, USA-s - 2,4–15,4 juhtu miljoni inimese kohta. Ravimitest põhjustatud agranulotsütoosi risk suureneb vanusega: ainult 10% juhtudest esineb see lastel ja noortel ning enam kui pooltel juhtudest üle 60-aastastel inimestel. Naistel tekib see tüsistus 2 korda sagedamini kui meestel. Vankomütsiini poolt indutseeritud neutropeeniat täheldatakse 2% -l ravimit saavatest patsientidest, kilpnäärmevastaseid ravimeid võtvatel patsientidel - 0,23% juhtudest, kloasapiinravi ajal - 1% juhtudest.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Leukopeenia põhjused

• Kaasasündinud leukopeenia vormide korral on haiguse põhjuseks üks või teine geneetiline defekt, mis edastatakse autosomaalselt retsessiivselt või autosomaalselt dominantselt; on täheldatud ka haiguse juhuslikke juhtumeid.
• Onkoloogilistes haigustes, sealhulgas onkohematoloogilistes, on leukopeenia tekke põhjuseks kõige sagedamini keemiaravi ja kiiritusravi (müelotoksiline agranulotsütoos).
• Aplastiline aneemia, müelofibroos - omandatud vereloome aplaasia.
• Kasvajarakkude poolt normaalse vereloome pärssimine - veresüsteemi kasvajahaigused, kasvaja metastaasid luuüdis IDR.
• Ainevahetushäired, eriti B12-vitamiini puudus, folaadipuudus, vasepuudus, kwashiorkor ja IIb tüüpi glükogeeni säilitamise häire, põhjustavad leukopeeniat.
• Infektsioonid - raske sepsis, viirusinfektsioon (Epsteini-Barri viirus, tsütomegaloviirus, HIV, hepatiit, parvoviirus B19, punetiste viirus), seen- ja algloomade (leišmaniaas, histoplasmoos, malaaria) infektsioonid, tuberkuloos, brutselloos - põhjustavad neutropeeniat.
• Kliinilises praktikas kasutatavad mittekemoterapeutilised ravimid, sealhulgas intensiivravi, põhjustavad rasket neutropeeniat - agranulotsütoosi.

Mitte-kemoterapeutilised ravimid, mis põhjustavad agranulotsütoosi

Ravimite klass	Ettevalmistused
Raskmetallid	Arseeni, kulla, elavhõbeda diureetikume sisaldavad preparaadid
Valuvaigistid MSPVA-d	Atsetüülsalitsüülhape (paratsetamool), diklofenak, indometatsiin, ibuprofeen, fenüülbutasoon, piroksikaam, tenoksikaam, fenasoon
Antipsühhootikumid, rahustid, antidepressandid	Klordiaseepoksiid, kloasapiin, diasepaam, haloperidool, imipramiin, meprobamaat, fenotiasiin, risperidoon, tiapriid, barbituraadid
Krambivastased ained
Kilpnäärmevastased ravimid	Tiamasooli kaaliumperkloraat, tiouratsiili derivaadid
Antihistamiinikumid	Bromfeniramiin, mianseriin
Erinevad LS-id	Atsetasolamiid, allopurinool, kolhitsiin, famotidiin, tsimetidiin, ranitidiin, metoklopramiid, levodopa, suukaudsed diabeedivastased ravimid (glibenklamiid), kõik retinoehappe rühma ravimid, tamoksifeen, aminoglutetimiid, flutamiid, sulfasalasiin, penitsillamiin, glükokortikoidid
Erinevad kemikaalid ja ravimid	Juuksevärv, putukamürgid, sinepigaas, DCT, ravimtaimed
Kardioloogias kasutatavad ravimid	Kaptopriil, flurbiprofeen, furosemiid, hüdralasiin, metüüldopa, nifedipiin, fenindioon, prokainamiid, propafenoon, propranolool, spironolaktoon, tiasiiddiureetikumid, lisinopriil, tiklopidiin, kinidiin, etambutool, tinidasool, gentamütsiin, isoniasiid, linkomütsiin, metronidasool, nitrofuraanid, penitsilliin, rifampitsiin, streptomütsiin, tioatsetasoon, vankomütsiin, flutsütosiin, dapsoon, klorokiin, hüdroksüklorokiin, levamisool, mebendasool, pürimetamiin, kiniin, atsükloviir, zidovudiin, terbinafiin, sulfonamiidid (salazosulfapüridiin jne)

Agranulotsütoosi tekkimise risk on eriti suur sulfasalasiini, kilpnäärmevastaste ravimite, tiklopidiini, kuldsoolade, penitsillamiini, dipüridooni, naatriummetamisooli, sulfametoksasooli + trimetoprimi (biseptooli) võtmisel. Mõnede ravimite puhul on agranulotsütoosi risk seotud histosobivusantigeeni olemasoluga. Levamisooli põhjustatud agranulotsütoos esineb HLA-B27-ga inimestel. Klosapiini võtvatel juutidel on ravimist põhjustatud agranulotsütoos seotud haplotüüpidega HLA-B38, DRB1*0402, DRB4*0101, DQB1*0201, DQB1*0302, eurooplastel kloasapiini võtvatel inimestel tekib agranulotsütoos HLA-DR*02, DRB1*1601, DRB5*02 DRB1*0502. Samuti on oluline haigus, mille vastu agranulotsütoos tekib. Agranulotsütoosi tekkimise risk on suur reumatoidartriidiga patsientidel, kes saavad kaptopriili, ja neerupuudulikkusega patsientidel, kes saavad probenetsiidi.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kuidas leukopeenia areneb?

Leukopeenia võib tekkida neutrofiilide tootmise, ringluse või ümberjaotumise häire tõttu. Neutrofiilid on kehas jaotunud kolme ruumi - luuüdisse, perifeersesse verre ja kudedesse. Neutrofiilid toodetakse luuüdis, kust nad sisenevad verre. Veres on kaks neutrofiilide kogumit - vabalt ringlev ja marginaalne, veresoone seina külge kinnitunud. Viimased moodustavad umbes poole vere neutrofiilidest. Neutrofiilid lahkuvad vereringest 6-8 tunni jooksul ja tungivad kudedesse.

Keemia- ja kiiritusravi käigus surevad noored, aktiivselt prolifereeruvad rakud ehk luuüdi kogum ja tekib müelotoksiline agranulotsütoos. Luuüdi vereloome on häiritud ka luuüdi kasvajaliste kahjustuste korral, mille puhul luuüdi vereloomet tõrjuvad ja pärsivad kasvajarakud. Aplastilise aneemia korral täheldatakse müeloidsete eelrakkude arvu vähenemist ning ülejäänud rakud on funktsionaalselt defektsed, neil puudub piisav proliferatsioonivõime ja nad on altid apoptoosile.

Sepsise korral põhjustab neutrofiilide intravaskulaarne stimulatsioon aktiveeritud komplemendi 5 (C5a) ja endotoksiini poolt neutrofiilide suurenenud migratsiooni veresoonte endoteeli ja ringlevate neutrofiilide arvu vähenemist. Sepsise korral väheneb ka G-CSF retseptorite ekspressioon ja müeloidne diferentseerumine on häiritud.

Mõnede kaasasündinud leukopeenia, aplastilise aneemia, ägeda leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi vormide korral esineb pluripotentsete müeloidsete tüvirakkude häire, mis viib neutrofiilide tootmise vähenemiseni.

Leukopeenia parasiitnakkuste korral koos splenomegaaliaga (malaaria, kala-asaar) tekib neutrofiilide suurenenud sekvestratsiooni tagajärjel põrnas. HIV-nakkuse korral nakatuvad vereloome eellasrakud ja stroomarakud luuüdis, mis viib neutrofiilide tootmise vähenemiseni, autoantikehade tekkeni ja küpsete leukotsüütide apoptoosi suurenemiseni.

Kaasasündinud leukopeenia korral esineb mutatsioon G-CSF-retseptori geenis, samuti defekt teistes molekulides, mis vastutavad signaaliülekande eest G-CSF-i toimel. Selle tulemusena ei stimuleeri G-CSF füsioloogilistes annustes granulotsütopoeesi. Tsüklilist neutropeeniat põhjustab neutrofiilide elastaasi kodeeriva geeni mutatsioon, mille tagajärjel on häiritud neutrofiilide elastaasi, serpiinide ja teiste vereloomet mõjutavate ainete vastastikmõju.

Ravimitest põhjustatud agranulotsütoosi teke, mis ei ole seotud keemiaraviga, võib olla põhjustatud toksilistest, immuun- ja allergilistest mehhanismidest.

Leukopeenia sümptomid

Leukopeenial puuduvad spetsiifilised ilmingud ja see võib olla asümptomaatiline, selle ilmingud on põhjustatud nakkuslike tüsistuste lisandumisest, mille tekkerisk sõltub leukopeenia sügavusest ja kestusest. Kui neutrofiilide arv on esimesel nädalal alla 0,1x109 ^/ l, avastatakse infektsioon 25%-l patsientidest ja 6 nädala jooksul 100%-l patsientidest. Leukopeenia arengu kiirus on oluline – patsiendid, kelle neutrofiilide arv on kiiresti vähenenud, on nakkuslike tüsistuste suhtes vastuvõtlikumad kui pikaajalise neutropeeniaga patsiendid (näiteks krooniline neutropeenia, aplastiline aneemia, tsükliline neutropeenia jne).

Palaviku ilmnemine leukopeenia korral on esimene ja sageli ainus infektsiooni tunnus. 90%-l neutropeeniaga patsientidest on palavik infektsiooni ilming, 10%-l tekib see mittenakkuslike protsesside (reaktsioon ravimitele, kasvajapalavik jne) tõttu. Glükokortikoidhormoone saavatel patsientidel võib infektsioon tekkida ilma kehatemperatuuri tõusuta. Peaaegu pooltel leukopeeniaga patsientidest on palavik täpsustamata nakkusallikaga. 25%-l palavikuga neutropeeniaga patsientidest on mikrobioloogiliselt tõestatud infektsioon, enamikul neist on baktereemia. Veel 25%-l patsientidest diagnoositakse infektsioon kliiniliselt, kuid seda ei saa mikrobioloogiliselt kinnitada. Leukopeeniaga patsientide infektsioon tekib peamiselt infektsioonikollete koloniseerimiseks vajaliku endogeense floora tõttu.

Isoleeritud leukopeeniat tuleks eristada keemiaravi põhjustatud tsütostaatilise haiguse neutropeeniast. Tsütostaatiline haigus on põhjustatud luuüdi, seedetrakti epiteeli, soolte ja naha jagunevate rakkude surmast. Tsütostaatilise haiguse sagedane ilming on maksakahjustus. Lisaks nakkuslikele tüsistustele avastatakse aneemia, trombotsütopeenia, hemorraagiline sündroom, suuõõne sündroom (suu limaskesta turse, haavandiline stomatiit) ja soolesündroom (nekrootiline enteropaatia või neutropeeniline enterokoliit). Nekrootiline enteropaatia on äge põletikuline protsess, mis on põhjustatud soole epiteelirakkude surmast ja mis avaldub kõhupuhitusena, sagedase lahtise väljaheite ja kõhuvalu kujul. Enteropaatia viib mikroobse floora translokatsioonini, mille tulemuseks on sepsis ja septiline šokk. Septilise šoki tekkele agranulotsütoosi seisundis eelneb nekrootiline enteropaatia 46%-l patsientidest.

Leukopeeniaga patsientidel on nakkusprotsessi kulg oma eripäradega.

Mööduvus

Esimesest infektsiooninähust kuni raske sepsise tekkeni kulub mitu tundi. Agranulotsütoosi korral septilise šoki korral tekib kolmandikul patsientidest palavik vaid päev enne arteriaalse hüpotensiooni algust. Agranulotsütoosi korral hemoblastoosiga patsientidel tekib septilise šoki tulemus 2 korda kiiremini kui samas kategoorias leukopeeniata patsientidel.

Leukopeenia korral esineva põletikulise protsessi tunnused

Pehmete kudede infektsiooni korral mädanemist ei esine, lokaalsed põletiku ilmingud (punetus, turse, valu) võivad olla ebaolulised, samas kui üldine joove on väljendunud. Nekrootiline enteropaatia viib sageli perianaalse kahjustuse ja põletikuni, mida avastatakse 12%-l agranulotsütoosiga patsientidest. Agranulotsütoosi korral tekib kopsupõletik ilma kopsukoe neutrofiilse infiltratsioonita. 18%-l juhtudest ei ole bakteriaalse kopsupõletiku esimese 3 päeva jooksul röntgenülesvõtetel muutusi, seda saab tuvastada ainult kompuutertomograafia abil. Peritoniit, mis raskendab nekrootilise enteropaatia kulgu, esineb sageli kustutatud kujul, ilma väljendunud valusündroomita, kõhukelme sümptomid võivad puududa.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeenide omadused

Agranulotsütoosi seisundis võivad koos tavaliste bakteriaalsete patogeenidega nakkuslikke tüsistusi põhjustada patogeenid, mis on leukopeeniata patsientidel haruldased. Pikaajalise leukopeenia korral võib tekkida spontaanne müoklostridiaalne nekroos, mis avaldub lihasvalu, turse, fulminantse sepsise ja septilise šokina. Diagnoos pannakse röntgen- või ultraheliuuringul vaba gaasi tuvastamise teel lihastevahelises koes, identifitseerides patogeeni veres ja kahjustatud kudedes. Sageli registreeritakse herpesviiruse tüsistusi, mida põhjustavad herpes simplex viirused, tsütomegaloviirus ja Epsteini-Barri viirus. Candida spp ja Aspergillus spp põhjustatud seeninfektsioonide esinemissagedus on kõrge. Igal kümnendal agranulotsütoosi korral tekkinud ägeda neerupuudulikkusega patsiendil on kopsukahjustuse põhjuseks Pneumocystis carinii. Enam kui pooltel agranulotsütoosiga patsientidest on ägeda neerupuudulikkuseni viiv kopsupõletik põhjustatud korraga mitmest patogeenist.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Leukopeenia klassifikatsioon

Kestuse järgi:

• Äge leukopeenia - kestus ei ületa 3 kuud.
• Krooniline leukopeenia - kui selle kestus ületab 3 kuud.

Kroonilist neutropeeniat on neli peamist tüüpi:

1. kaasasündinud
2. idiopaatiline
3. autoimmuunne
4. tsükliline.

Esinemise aja järgi:

• Leukopeenia võib olla kaasasündinud (Kostmanni sündroom, tsükliline neutropeenia) või omandatud elu jooksul.

Leukopeenia raskusastme järgi:

• Neutrofiilide taseme languse sügavus määrab nakkuslike tüsistuste tekkimise riski.

Leukopeenia klassifikatsioon raskusastme järgi

Absoluutne neutrofiilide arv	Leukopeenia aste	Nakkuslike tüsistuste oht
1–1,5 x 10⁻¹ / l	Lihtne	Miinimum
0,5–1 x 109 / l	Mõõdukas	Mõõdukas
<0,5x109 / l	Raske (agranulotsütoos)	Kõrge risk

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Leukopeenia etiopatogeneetiline klassifikatsioon

Neutrofiilide moodustumise häire luuüdis

• pärilikud haigused (kaasasündinud, tsükliline leukopeenia),
• kasvajalised haigused,
• mõned ravimid (ravimid), kiiritusravi,
• B12-vitamiini või folaadi puudus,
• aplastiline aneemia.

Neutrofiilide suurenenud hävimine

• autoimmuunne leukopeenia,
• keemiaravi
• neutrofiilide sekvestreerimine - kunstliku vereringe aparaadis, "kunstneeru" aparaadis HD ajal,
• Leukopeenia viirusnakkuste korral.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Leukopeenia diagnoosimine

Leukopeenia diagnoosimiseks on vaja lugeda veres neutrofiilide absoluutarvu; ainuüksi leukotsüütide arvu määramisest ei piisa. Mitmete haiguste korral võib neutrofiilide absoluutarv olla järsult vähenenud, samas kui leukotsüütide arv veres jääb normaalseks või isegi suurenenud näiteks lümfotsüütide, blastrakkude jne tõttu. Selleks arvutatakse leukotsüütide valem, seejärel summeeritakse kõigi granulotsüütide protsent ja saadud summa jagatakse 100-ga, korrutades selle leukotsüütide arvuga. Neutropeenia diagnoositakse, kui neutrofiilide arv on alla 1,5x109 ^/ l. Samuti on vaja lugeda erütrotsüüte ja trombotsüüte. Leutropeenia seos aneemia, trombotsütopeeniaga viitab võimalikule vereloomesüsteemi kasvajalisele haigusele. Diagnoosi kinnitab blastrakkude tuvastamine perifeerses veres või luuüdis.

Luuüdi punktsiooni ja trefiini biopsia uuring võimaldab diferentsiaaldiagnoosi ja leukopeenia arengu mehhanismi kindlakstegemist (neutrofiilide tootmise häire luuüdis, suurenenud hävimine veres, atüüpiliste või blastrakkude tuvastamine jne).

Kui diagnoos on ebaselge, on vaja lisaks teha vereanalüüsid tuumavastaste antikehade, reumatoidfaktori, granulotsüütidevastaste antikehade suhtes, teha maksakatseid (transaminaasid, bilirubiin, viirushepatiidi markerid jne) ning uurida B12-vitamiini ja folaatide taset.

Raskusi võib tekkida ravimitest põhjustatud agranulotsütoosi diagnoosimisel, mis ei ole seotud keemiaravi ravimite manustamisega. Peaaegu 2/3 patsientidest võtab rohkem kui kahte ravimit, seega on alati raske selgelt kindlaks teha, milline neist põhjustas agranulotsütoosi.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

Mitte-kemoterapeutiliste ravimite poolt esilekutsutud agranulotsütoosi kriteeriumid

• Neutrofiilide arv <0,5x109 ^/ l koos palavikuga või ilma, infektsiooni kliiniliste tunnuste ja/või septilise šokiga.
• Agranulotsütoosi teke ravi ajal või 7 päeva jooksul pärast ravimi esimest annust ja granulotsütopoeesi täielik taastumine (>1,5x10 ⁹ /l neutrofiile veres) hiljemalt üks kuu pärast ravimi kasutamise lõpetamist.
• Välistamiskriteeriumid: kaasasündinud või immuunleukopeenia anamnees, hiljutine nakkushaigus (eriti viirusinfektsioon), hiljutine keemiaravi või kiiritusravi, immuunravi, verehaigused.
• Ravimitest põhjustatud mittetsütotoksilise agranulotsütoosi korral on trombotsüütide arv, punaste vereliblede arv ja hemoglobiini tase tavaliselt normaalsed. Luuüdi uuring võib välistada agranulotsütoosi muud võimalikud põhjused.
• Ravimitest põhjustatud agranulotsütoosi korral on luuüdis tavaliselt normaalne või mõõdukalt vähenenud rakkude koguarv ja müeloidseid eellasrakke pole.
• Mõnel juhul täheldatakse küpsete müeloidrakkude defitsiiti, samal ajal kui ebaküpsed vormid (kuni müelotsüütide staadiumini) säilivad - nn müeloidne blokaad, mis võib olla ravimi/antikeha selektiivse interaktsiooni tagajärg küpsetel rakkudel või olla taastumise algstaadium.
• Müeloidsete prekursorite puudumine tähendab, et perifeerse vere leukotsüütide taastumiseni peab mööduma vähemalt 14 päeva.
• Seevastu müeloidblokaadi korral võib valgete vereliblede arvu taastumist oodata 2–7 päeva jooksul.

Palaviku esinemine agranulotsütoosiga patsientidel on näidustus nakkustekitaja diagnostiliseks otsimiseks. Mikrobioloogiline diagnostika määrab sobiva antibakteriaalse raviskeemi valiku. Agranulotsütoosiga patsientide infektsioon on sageli polüetioloogiline, seega ei tohiks ainult ühe patogeeni tuvastamine diagnostilist otsingut peatada. Lisaks traditsioonilistele mikrobioloogilistele uuringutele hõlmab agranulotsütoosiga patsiendi uuring järgmist:

• seente antigeenide (mannaanid, galaktomannaanid) tuvastamine veres, kuseteede limavedelikus (BAL), tserebrospinaalvedelikus (CSF),
• herpes simplex viiruse, tsütomegaloviiruse, Epstein-Barri viiruse, samuti nende antikehade tuvastamine vereseerumis vererakkudes, loputusvedelikus ja tserebrospinaalvedelikus.

Selle patsientide kategooria sepsise diagnoosimine on sageli tõenäosuslik. Sepsise usaldusväärne diagnoos põhineb järgmistel tunnustel:

• nakkuse kliinilised ilmingud või patogeeni isoleerimine,
• SSVR
• Süsteemse põletiku laboratoorsete markerite identifitseerimine.

Siiski tekib 44%-l agranulotsütoosiga patsientidest palavik ilma kindlakstehtud nakkusallikata ja ainult 25%-l palavikuga neutropeeniaga patsientidest on mikrobioloogiliselt tõestatud infektsioon. Nendel patsientidel esineb alati üks SIRS-i kriteeriumidest, neutropeenia. Palaviku teket agranulotsütoosiga patsiendil, isegi nakkusallika puudumisel, tuleks pidada sepsise võimalikuks ilminguks. Sellist põletikulise reaktsiooni laboratoorset markerit nagu vere prokaltsitoniini saab kasutada sepsise diagnoosimiseks agranulotsütoosiga patsientidel. Seen- või viirusinfektsioonide lisandumisega, mis esinevad raske sepsise kliinilise pildi korral, võib aga kaasneda normaalne või veidi kõrgenenud vere prokaltsitoniini tase.

Agranulotsütoosiga patsientidel on kõige sagedasem nakkuslik tüsistus kopsupõletik. Agranulotsütoosiga patsientide nakkuslike kopsukahjustuste diagnoosimine peaks hõlmama ka kõige tõenäolisemate patogeenide väljaselgitamist.

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Leukopeenia sõeluuring

Leukotsüütide arvu lugemine veres, leukotsüütide valem, granulotsüütide absoluutarv veres.

Leukopeenia ravi

Patsient paigutatakse eraldi palatisse (isolatsiooniruumi). Patsiendiga suheldes peab personal hoolikalt järgima aseptilisi ja antiseptilisi meetmeid (näomaskide kandmine, käte pesemine antiseptikumidega jne).

Enamikul leukopeenia ja agranulotsütoosi juhtudest ei ole spetsiifilist ravi vaja. Peamised ennetavad ja terapeutilised meetmed piirduvad nakkuse ennetamise, juba tekkinud nakkuslike tüsistuste ja leukopeeniat põhjustanud põhihaiguse ravimisega. Leukopeenia raviks ette võetud täisvere või punaste vereliblede massi ülekandeid, leukotsüütide suspensiooni ja glükokortikoidhormoonide manustamist tuleks pidada ekslikuks. Viimast saab kasutada ainult osana leukopeenia tekkeni viinud põhihaiguse, näiteks süsteemse erütematoosse luupuse, reumatoidartriidi, mõnede ägeda leukeemia vormide, autoimmuunse leukopeenia jne ravist. Tuleb meeles pidada, et glükokortikoidide manustamine agranulotsütoosi korral suurendab dramaatiliselt nakkuslike tüsistuste riski. Sõltuvalt põhihaigusest (näiteks aplastiline aneemia, Felty sündroom, autoimmuunne agranulotsütoos) võib leukopeenia raviks kasutada splenektoomiat ja immunosupressiivset ravi (tsüklosporiin, tsüklofosfamiid, asatiopriin, metotreksaat jne).

Folaadipuuduse korral on näidustatud vitamiin B12, vitamiin B12, foolhape annuses kuni 1 mg/päevas, leukovoriin annuses 15 mg päevas. Ravimitest põhjustatud mittekemoterapeutilise agranulotsütoosi korral on vaja lõpetada ravimi manustamine, mis seda võib põhjustada.

Nakkuslike tüsistuste ravi tunnused

Neutropeenia põhjustatud tüsistuste vastu võitlemise peamine meetod on infektsioonide ennetamisele ja ravile suunatud meetmete rakendamine. Nakkuslike tüsistuste korral tuleb agranulotsütoosiga patsiendid paigutada isoleeritud palatitesse. Enamasti on infektsiooni allikaks, peamiselt bakteriaalse ja seenhaigusega, seedetrakt, mistõttu agranulotsütoosi tekkimisel puhastatakse sooled. Selleks kasutatakse gramnegatiivse floora suhtes tundlikke antibakteriaalseid ravimeid (tsiprofloksatsiin), trimetoprim/sulfametoksasooli. Viimane on aktiivne ka pneumotsüstilise infektsiooni vastu.

Bakteriaalse infektsiooni puudumisel antibiootikume profülaktilistel eesmärkidel ei määrata. Infektsiooninähtude ilmnemisel alustatakse kohe empiirilist antibakteriaalset ravi, mida saab seejärel muuta, võttes arvesse kliiniliselt tuvastatud nakkusallikat ja/või mikrobioloogiliselt kinnitatud patogeene. Antibiootikumide hiline manustamine agranulotsütoosi korral, eriti gramnegatiivsete infektsioonide korral, suurendab oluliselt suremust sepsise ja septilise šoki korral.

Sepsise ja septilise šoki ravi toimub vastavalt üldtunnustatud reeglitele. Septilise šoki korral invasiivse monitooringu teostamiseks isegi trombotsütopeenia korral pärast trombotsüütide kontsentraadi transfusiooni kateetritakse radiaal- või reiearter ja tsentraalne veen on kohustuslik. Nendel patsientidel, hoolimata leukopeeniast, saab invasiivse monitooringu teostamiseks kasutada kopsuarteri kateetrit Swan-Ganzi kateetri abil või transpulmonaalset termodilutsiooni spetsiaalse arteriaalse kateetri abil.

16%-l septilise šoki tagajärjel surnud patsientidest leitakse agranulotsütoosi korral massiivseid neerupealiste verejookse; valdaval enamusel keemiaravi kuurides glükokortikoidhormoone saanud patsientidest leitakse septilise šoki korral suhteline neerupealiste puudulikkus. Seetõttu on septilise šoki ravis väikeste hüdrokortisooni annuste (250–300 mg päevas) kaasamine patogeneetiliselt õigustatud.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Hingamisteraapia omadused

Hingamisteraapia edu leukopeeniaga patsientidel ägeda neerupuudulikkuse korral on seotud peamiselt mitteinvasiivse ventilatsiooni kasutamisega. See võimaldab vältida trahhea intubatsiooni kolmandikul patsientidest, kelle agranulotsütoos on tüsistusena tekkinud ägeda neerupuudulikkuse korral.

Trahhea intubeerimisel ja patsiendi mehaanilisele ventilatsioonile üleviimisel on soovitatav teha varajane (esimese 3-4 päeva jooksul) trahheostoomia, mis on eriti oluline, kui patsiendil esineb trombotsütopeeniast tingitud samaaegne hemorraagiline sündroom.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

Toitumisalase toetuse omadused

Leukopeenia ei ole enteraalse toitmise vastunäidustus. Agranulotsütoosiga patsientidele määratakse leebe dieet ilma konserveeritud toitude ja liigse kiudaineteta. Nagu leukopeeniata patsientidel, hoiab enteraalne toitmine ära mikrofloora ümberpaigutamise soolestikust, düsbakterioosi tekke, suurendab limaskesta kaitsvaid omadusi, vähendades sekundaarsete nakkuslike tüsistuste riski. Lisaks üldtunnustatud näidustustele patsientide üleviimiseks täielikule parenteraalsele toitmisele määratakse see agranulotsütoosiga patsientidele raske mukosiidi, nekrootilise enteropaatia ja klostriidiaalse enterokoliidi korral.

Oluline on enteraalse toitmise ligipääsu küsimus. Raske mukosiidi ja ösofagiidi korral, mis esinevad sageli agranulotsütoosiga patsientidel, saab enteraalset toitmist manustada nasogastraalsondi kaudu ning kaasuva gastropareesi korral, mis tekib pärast keemiaravi kuure, eriti vinkristiini, metotreksaadi kasutamisel ja sepsise korral - nasointestinaalse sondi kaudu. Pikaajalise mukosiidi ja ösofagiidi korral on enteraalse toitmise valikmeetodiks gastrostooma. Mõnel juhul on pärast keemiaravi kuure (eriti metotreksaadiga) mukosiit, süljeeritus ja köharefleksi vähenemine nii tugev, et trahheostoomia tehakse patsientidele isegi ilma hingamispuudulikkuse tunnusteta, et eraldada hingamisteed ja vältida aspiratsiooni. Kasutatakse kolooniaid stimuleerivaid faktoreid.

Leukopeenia kestust ja sügavust saab vähendada tserebrospinaalvedeliku (CSF), eriti G-CSF-i abil. CSF-i kasutamise efektiivsus ja näidustused varieeruvad sõltuvalt agranulotsütoosi põhjusest ja patsiendi seisundist.

Onkoloogias sõltuvad tserebrospinaalvedeliku (CSF) kasutamise näidustused leukopeenia ennetamiseks ja febriilse leukopeenia korral patsiendi seisundist, vanusest, keemiaravi intensiivsusest, nosoloogiast ja põhihaiguse staadiumist.

Ravimitest põhjustatud agranulotsütoosi korral võib tserebrospinaalvedeliku (CSF) kasutamine lühendada ravimist põhjustatud agranulotsütoosi kestust keskmiselt 3-4 päeva võrra. G-CSF-i või granulotsüüt-makrofaag-CSF-i (GM-CSF, filgrastiim, molgramostiim) määratakse annuses 5 mcg/kg päevas, kuni granulotsüütide (leukotsüütide) tase tõuseb üle 1,5-2x109/l. G-CSF-i ei saa siiski ravimist põhjustatud agranulotsütoosi korral rutiinseks kasutamiseks soovitada, kuna lisaks selle ravimi efektiivsust kinnitavatele andmetele on ka tulemusi selle ebarahuldavast kasutamisest ravimist põhjustatud agranulotsütoosi korral. Granulotsüütide kontsentraadi transfusioonide kasutamine.

Agranulotsütoosi ajal tekkivate nakkuslike tüsistuste raskust saab vähendada granulotsüütide kontsentraadi vereülekandega. Erinevalt leukotsüütide kontsentraadist ja leukotsüütide suspensioonist saadakse granulotsüütide kontsentraat pärast doonorite spetsiaalset ettevalmistamist. Doonoritele manustatakse glükokortikoidhormoone (tavaliselt 8 mg deksametasooni) ja 5-10 μg/kg G-CSF-i subkutaanselt 12 tundi enne granulotsüütide kogumist, mille järel teostatakse granulotsüütide aferees spetsiaalsetel automaatsetel verefraktsioneerijatel. See raviskeem võimaldab koguda ühelt doonorilt kuni (70-80)x109 ^rakku. Venemaal puuduvad seadusandlikud normid, mis lubaksid doonoritele hormonaalsete ravimite ja CSF-i manustamist. Andmed granulotsüütide transfusioonide efektiivsuse kohta sepsise ravis agranulotsütoosiga patsientidel on vastuolulised. Lisaks on sellel ravimeetodil suur hulk kõrvaltoimeid (viirusnakkuse ülekande oht, alloimmuniseerimine, kopsutüsistused). Seega ei saa granulotsüütide kontsentraatide transfusiooni veel soovitada rutiinseks kasutamiseks sepsise ravis agranulotsütoosiga patsientidel.

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

Kuidas leukopeeniat ennetatakse?

Keemiaravist põhjustatud leukopeenia ennetamist üldiselt ei teostata. Neeru- ja/või maksafunktsiooni häirete korral tuleb keemiaravi ravimite annuseid vähendada, kuna on võimalik ravimite akumuleerumine, mis võib viia pikaajalise, mõnikord pöördumatu agranulotsütoosini. Teatud onkoloogiliste ja onkohematoloogiliste patsientide kategooriates manustatakse keemiaravi ajal profülaktiliselt granulotsüütide kolooniat stimuleerivat faktorit (G-CSF), et ennetada leukopeeniat ja/või lühendada selle kestust.

Mitte-kemoterapeutiliste ravimite põhjustatud agranulotsütoosi vältimiseks on ravimite väljakirjutamisel vaja arvestada anamneesiandmetega, leukopeenia tekke näidustustega.

Leukopeenia prognoos

Onkoloogiliste haiguste ravis tekkivate leukopeenia tüsistuste suremus on vahemikus 4–30%. Ravimitest põhjustatud mittekemoterapeutilise agranulotsütoosi suremus on viimastel aastakümnetel vähenenud 10–22%-lt 1990. aastatel 5–10%-ni praegu. See langus on tingitud paremast patsiendihooldusest, piisavast antibakteriaalsest ravist nakkuslike tüsistuste korral ja mõnel juhul ka tserebrospinaalvedeliku kasutamisest. Suuremat suremust täheldatakse ravimitest põhjustatud agranulotsütoosi korral eakatel, samuti patsientidel, kellel see tekkis neerupuudulikkuse taustal või kellel esines bakteremieemia või septiline šokk.

Patsiendi teave

Leukopeenia või agranulotsütoosi diagnoosimisel peab arst patsienti teavitama, et ta peaks vältima alaküpsetatud liha, toorest vett, kasutama mahlu, ainult tehasepakendis piimatooteid ja pastöriseeritud tooteid. Keelatud on süüa pesemata tooreid puu- ja köögivilju. Avalikes kohtades külastades peaks patsient kandma näomaski ja vältima kontakti hingamisteede haigustega inimestega. Kõrge kehatemperatuuri ilmnemisel tuleb viivitamatult pöörduda meditsiinitöötaja poole ja reeglina erakorralise haiglaravi poole.