Lümfohistioosi ravi

Valdaval enamikul juhtudest on haigus surmav. Üks esimesi hemofagotsütaarset lümfohistiotsütoosi käsitlevaid ülevaateid teatas, et keskmine elulemus haigussümptomite ilmnemisest oli ligikaudu 6–8 nädalat. Enne tänapäevaste keemiaravi ja immunosupressiivse ravi protokollide ning luuüdi siirdamise/vereloome siirdamise kasutuselevõttu oli keskmine elulemus 2–3 kuud.

G. Janka 1983. aastal kirjanduse ülevaates esitatud andmete kohaselt suri 101 patsiendist 40 esimesel haiguskuul, veel 20 teisel haiguskuul, ainult 12% patsientidest elas üle kuue kuu, ellu jäi vaid 3 last.

Esimene tõeline terapeutiline edu hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi ravis oli epipodofüllotoksiini VP16-213 (VP-16) kasutamine kahel lapsel, mis võimaldas saavutada täieliku remissiooni (1980). Hiljem tekkis aga mõlemal lapsel retsidiiv koos KNS-kahjustusega, mis lõppes surmaga 6 kuud ja 2 aastat pärast diagnoosi saamist. Lähtudes asjaolust, et VP-16 ei tungi läbi hematoentsefaalbarjääri, viisid A. Fischer jt 1985. aastal läbi nelja lapse kombineeritud ravi VP-16, steroidide ja intratekaalse metotreksaadi kombinatsiooniga või koljusisese kiiritusega. Kõik neli last olid avaldamise ajal remissioonis ja jälgimine kestis 13–27 kuud.

Epipodofüllotoksiini derivaatide suurte annuste kasutamine sekundaarsete kasvajate tekke võimaluse tõttu on arutlusel, kuid kirjanduses on seni vaid üks aruanne müelodüsplastilise sündroomi (MDS) tekke kohta primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosiga lapsel, kes sai intravenoosselt kokku 6,9 g/m2 etoposiidi ja suukaudselt 13,6 g/m2, samuti 3,4 g/m2 ^teniposiidi. Lisaks on hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi suremise risk palju suurem kui sekundaarse kasvaja tekkimise võimalus tulevikus, seega jääb etoposiid lümfohistiotsütoosi ravis põhiliseks ravimiks.

1993. aastal teatas J. L. Stephan immunosupressiivsete ravimite angiotensiinipuudulikkusega globuliini (ATG) ja tsüklosporiin A edukast kasutamisest primaarse lümfohistiotsütoosiga patsientidel. Remissioon saavutati 5-l 6-st lapsest, kes said ATG-d ja tsüklosporiin A-d, üks patsient suri raske progresseeruva kesknärvisüsteemi kahjustuse tõttu. Raviprotokollide edasine täiustamine oli seotud immunosupressiivsete ravimite - tsüklosporiin A ja ATG, sealhulgas viimase - kaasamisega ühe komponendina (koos busulfaani ja tsüklofosfamiidiga) siirdamiseelsesse ettevalmistavasse raviskeemi.

Tuleb märkida, et hoolimata kliinilise remissiooni saavutamise suurest tõenäosusest kombineeritud immunosupressiivse ravi abil, jäävad alati alles haiguse individuaalsed kliinilised või bioloogilised tunnused (hepato- või splenomegaalia, aneemia, hüpertriglütserideemia, NK-rakkude aktiivsuse vähenemine, aktiveeritud lümfotsüütide taseme tõus veres jne), mis ei võimalda rääkida hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi täielikust, vaid ainult osalisest remissioonist. Ainus radikaalne ravimeetod on luuüdi siirdamine allogeenselt doonorilt.

Praegu pakutakse primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi remissiooni esilekutsumiseks kahte ravivõimalust: HLH-94 protokoll, mis hõlmab etoposiidi, deksametasooni, tsüklosporiin A-d ja intratekaalset metotreksaati, või N. Oabado poolt 1997. aastal Pariisi Neckeri haiglast välja pakutud protokoll (ESID/EBMT töörühma soovitatud protokoll), mis hõlmab metüülprednisolooni, tsüklosporiin A-d, ATG-d ning intratekaalset metotreksaati ja depomedrooli. Mõlemad protokollid eeldavad järgnevat kohustuslikku allogeenset luuüdi siirdamist/vere siirdamist seotud või alternatiivselt - kokkusobimatu seotud või ühilduva mitteseotud - doonorilt.

HLH Therapy Protocol (Nada Jabado, Hopital Necker – Enfants Halades), 1997

Diagnoosimisest alates:

1. Metüülprednisoloon:

• 1.–2. päev: 5 mg/kg/päevas 2 manustamisena (48 tunni jooksul);
• 3.–4. päeval: 3 mg/kg/päevas (48 tundi);
• 4. päeval: 2 mg/kg/päevas,
• seejärel järkjärguline vähendamine kuni ravi lõpetamiseni, kui haigus on kontrolli all (1 kuu jooksul).

2. ATG küülik:

• 10 mg/kg/päevas 5 päeva jooksul;
• intravenoosse infusioonina 6-8 tunni jooksul (50 ml 5% glükoosi 25 mg ATG kohta), alustades 1. päevast.

3. Tsüklosporiin A:

• algab 48–72 tundi pärast ATG algust;
• 3 mg/kg/päevas pideva intravenoosse infusioonina kuni tsüklosporineemia taseme 200 ng/ml saavutamiseni; võimalusel suukaudne ravi.

4. Intratekaalne MTX:

Annused: Vanus:

6 mg / 0-1 aastat

8 mg / 1-2 aastat

10 mg / 2-3 aastat

12 mg / 3 aastat

+ Depomedrol 20 mg või dexa sobivas annuses

4. Intratekaalse ravi skeem:

• kui kesknärvisüsteem on mõjutatud:
  • 2 korda nädalas 2 nädala jooksul
  • 1 kord nädalas 1 nädala jooksul
  • Seejärel kohandage annust vastavalt ravivastusele: reeglina üks kord nädalas kuni HSCT-ni;
• kesknärvisüsteemi kaasatuse puudumisel:
  • Üks kord iga 6 nädala järel kuni HSCT-ni
  • Intratekaalne ravi lõpetatakse, kui HSCT-i lähitulevikus ei planeerita.
  • Mitte rohkem kui 8 IT süsti.

2002. aastal võttis Rahvusvaheline Histiotsütaarsete Haiguste Uurimise Selts protokolli tulemused kokku. 113 analüüsitud patsiendist 88-l oli ravi efektiivne: patsiendid elasid kuni HSCT-ni või püsisid viimase vaatluse ajal remissioonis. Muljetavaldavad andmed avaldasid 2006. aastal Chardin M jt (Prantsuse teadlaste rühm, mida juhtis A. Fischer Necker-Enfants Malades'i haiglast) 48 HLH-ga patsiendi HSCT tulemuste analüüsi kohta nii sugulus- kui ka alternatiivdoonoritelt, mis viidi läbi nende keskuses. Üldine elulemus oli 58,5% (mediaanne jälgimisperiood 5,8 aastat, maksimaalne jälgimisperiood 20 aastat). Autorite sõnul on haiguse aktiivses faasis patsientidel, kes saavad HSCT haploidentiliselt doonorilt, halvem prognoos, kuna nendes tingimustes on HLH seotud siiriku äratõukereaktsiooni suurema esinemissagedusega. Kaksteist patsienti said kumbki 2 siirdamist äratõukereaktsiooni (n = 7) või sekundaarse siiriku kaotuse tõttu, mis viis HLH retsidiivini (n < 5). Stabiilne remissioon saavutati kõigil patsientidel, kelle doonori kimärism oli >20% (leukotsüütide järgi). Samuti on varem korduvalt rõhutatud, et HLH-ga patsientide puhul (erinevalt enamikust teistest HSCT näidustustest) piisab segatud kimärismist remissiooni säilitamiseks ja lümfotsüütide/makrofaagide aktivatsioonisündroomi taastekke vältimiseks. Mis puutub HSCT-i järgsetesse hilisnähtudesse, siis ainult 2-l 28-st ellujäänud patsiendist (7%) esines kergeid neuroloogilisi häireid. See uuring kinnitab arstide arvamust, et HSCT on praegu ainus radikaalne HLH-ravi meetod, olenemata „ideaalse”, st HLA-ga ühilduva sugulusdoonori olemasolust või puudumisest.