Lümfohistsütoosi patogenees

Primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi pärilikku olemust oletati juba varajastes uuringutes. Veresugulusabielude suur esinemissagedus hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosiga peredes, haiguse mitu juhtumit ühes põlvkonnas tervete vanematega, viitas autosoom-retsessiivsele pärandumisviisile, kuid alles tänapäevaste geneetilise analüüsi meetodite väljatöötamisega oli võimalik osaliselt dešifreerida perekondliku hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi (FHLH) teket.

Esimesed katsed geneetilise defekti lokaliseerimiseks tehti 1990. aastate alguses, tuginedes T-lümfotsüütide ja makrofaagide aktivatsiooni regulatsioonis osalevate geenidega seotud polümorfsete markerite seoseanalüüsile. Nende uuringute andmed võimaldasid kandidaatide nimekirjast välja jätta sellised geenid nagu CTLA-4, interleukiin (IL)-10 ja CD80/86. 1999. aastal tuvastati enam kui kahekümnes perekondlikus hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosiga perekonnas sadade polümorfsete markerite seoseanalüüs kaks olulist lookust: 9q21.3-22 ja 10qHl-22. Lookus 9q21.3-22 kaardistati neljas Pakistani perekonnas, kuid teiste rahvuste patsientidel ei tuvastatud selle lookuse osalust, mis viitab võimalikule "asutajaefektile"; selles piirkonnas asuvaid kandidaatgeene pole tänaseni tuvastatud. Kaudsete hinnangute kohaselt ei ole 9q21.3-22-ga seotud hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi esinemissagedus suurem kui 10% kõigist patsientidest. 17 erineva etnilise päritoluga perekonna analüüsi käigus identifitseeriti lookus 10q21-22. Esialgse analüüsi käigus ei tundunud ükski selles piirkonnas paiknevatest geenidest olevat ilmne kandidaat hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi tekkes juhtiva rolli mängimiseks, kuid 10q21 piirkonnas paikneva perforiini geeni järjestuse otsene analüüs 10q21-22-ga seotud perekondliku hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosiga patsientidel näitas selle geeni teises ja kolmandas eksonis nonsense ja missense mutatsioone. Perforiini mutatsioonide patogeneetilist rolli kinnitas valgu ekspressiooni puudumine PRF1-HLH-ga patsientide tsütotoksilistes rakkudes ja nende tsütotoksilise aktiivsuse järsk langus. On tuvastatud umbes 20 erinevat perforiini mutatsiooni, millest enamik on seotud hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi klassikalise fenotüübiga, kuid on teateid PRF1-HLH tekkest ka 22- ja 25-aastaselt, mis viitab selle geneetilise defekti laiale kliiniliste ilmingute spektrile. Selle mutatsiooni isoleerimise olulisus on seotud võimalusega välistada haigus potentsiaalsel sugulusdoonoril allogeense luuüdi siirdamise jaoks (selliseid traagilisi juhtumeid on kirjeldatud), samuti sünnieelse diagnoosimise võimalusega. Erinevate hinnangute kohaselt on perforiinmutatsioonide sagedus hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosiga patsientidel umbes 30%. 2003. aastal lisaks perforiin 1 (PRF1) geenide mutatsioonidele, mis põhjustavad hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi varianti nimega FHL2. Feldmann J. jt. 10 perforiinpositiivse FHL-iga patsiendil kirjeldati mutatsioone Мunc13-4 (UNC13D) geenis. Selgus, et 17q25 lookus sisaldab Muncl3-4 valku, mis kuulub Мunc13 valkude perekonda, ja selle defitsiit viib tsütolüütiliste graanulite tasemel eksotsütoosi häireni. Hemofagotsütaarset lümfohistiotsütoosi, mis on selle mutatsiooni tagajärg, nimetati FHL3-ks. Lõpuks, üsna hiljuti, lisaks neile mutatsioonidele,Seoses kahe perekondliku hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi variandiga - FHL2 ja FHL3 - kirjeldasid zur Stadt jt veel ühte varianti, mis vastutab haiguse veel ühe variandi - FHL4 - eest. Fakt on see, et suures lähedalt suguluses olevas kurdi perekonnas homosügootide analüüsimisel tuvastati viis last, kellel esines hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos. Kaasatud lookus oli 6q24, mis defineeriti kui "uue FHL lookus". Kandidaatgeenide skriinimise käigus tuvastasid teadlased süntaksiin 11 geenis (STX11) homosügootse 5bp deletsiooni ja nad suutsid näidata, et süntaksiin 11 valk puudus homosügootse 5bp deletsiooniga patsientide mononukleaarse fraktsiooni rakkudes. Lisaks sellele perekonnale leiti homosügootsed STX11 mutatsioonid viies teises lähedalt suguluses olevas türgi-kurdi perekonnas. Lähtudes asjaolust, et viimastel aastatel on mõnedel hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosiga patsientidel tuvastatud mutatsioone Мunc13-4 ja STX11 geenides, pakuvad autorid välja, et endo- ja giotsütoosi häired, milles osalevad vastavad valgud, on FHL3 ja FHU patogeneesis võtmetähtsusega.

Seega, arvestades primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi patogeneesis osalevate geenide ja mutatsioonide mitmekesisust, tuleks seda pidada geneetiliselt heterogeenseks haiguseks, mille puhul erinevate geenide defekt, millest mõned on tuvastatud, võib viia sarnase kliinilise fenotüübi tekkeni. FHL2 kõige heterogeensemad kliinilised ilmingud, kuna need sõltuvad perforiini geeni mutatsioonide olemusest. Homogeensemad on FHL3, mis on hМunc13-4 geeni mutatsioonide tagajärg, ja FHL4, mis on süntaksiini-11 puudulikkuse tagajärg. Võib-olla aitab primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi arengu molekulaarsete mehhanismide dešifreerimine mõista pärilike tegurite rolli sekundaarsete hemofagotsütaarsete sündroomide tekkes. Sellega seoses tuleks meie arvates primaarset, eriti perekondlikku hemofagotsütaarset lümfohistiotsütoosi pidada lümfohistiotsütoosi haiguste prototüübiks.

Hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi patogeneesi keskseks elemendiks on T-lümfotsüütide ja koe-makrofaagide aktiveerimise ja proliferatsiooni kontrolli häire. Infektsiooni immuunvastuse füsioloogiline areng, mis enamikul juhtudel "vallandab" kliiniliselt avalduva hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi tekke, piirab immunokompetentsete rakkude aktiveerimist, kuna nakkusetekitaja on tõhusalt hävitatud. Immuunvastuse negatiivse regulatsiooni molekulaarsed mehhanismid on vaid osaliselt mõistetavad ja hõlmavad selliseid protsesse nagu aktivatsioonist tingitud efektorrakkude surm, klonaalne anergia ja immunosupressiivsete mediaatorite tootmine. Primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosiga patsientide uuringud näitavad rakulise tsütotoksilisuse olulist rolli immuunvastuse negatiivses regulatsioonis. T-lümfotsüütide kontrollimatu aktiveerimine viib mitmete tsütokiinide, peamiselt Th1-tsütokiinide hüperproduktsioonini: INF-γ, IL-2, IL-12, TNF-α ja kaudselt makrofaagide monotsüütide aktiveerimiseni ja põletikku soodustavate tsütokiinide IL1α, IL-6, TNF-α tootmiseni. Elundite lümfohistiotsütaarne infiltratsioon ja hüpertsütokineemia süsteemne toime põhjustavad elundikahjustusi ja hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi iseloomulikke kliinilisi ilminguid. Hüpertsütokineemia selgitab selliseid hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi ilminguid nagu palavik, hüpofibrinogeemia, hüpertriglütserideemia (lipoproteiini lipaasi pärssimine), hüperferritineemia, turse sündroom, hemofagotsütoos. Luuüdi hüpotsellulaarsus on teatud määral seotud ka tsütokiinide toimega.

NK-rakkude võimetus täita tsütotoksilisi efektorfunktsioone on primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi korral universaalne nähtus ning see on mõnedel patsientidel seotud perforiini geeni mutatsiooniga, mis on T- ja NK-rakkude tsütotoksiliste graanulite peamine komponent. Sekundaarsete hemofagotsütaarsete sündroomide korral võib tuvastada ka NK-rakkude funktsiooni langust, kuid seda defekti ei avastata kõigil patsientidel ja see pole peaaegu kunagi täielik.

T-lümfotsüütide hüperaktivatsioon on primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi korral kohustuslik leid. Aktivatsioonimarkerite hulka kuuluvad aktiveeritud (CD25+HLA-DR+CD69+) T-lümfotsüütide sisalduse suurenemine perifeerses veres, lahustuva IL-2 retseptori kõrge tase ja mitmete tsütokiinide sisaldus seerumis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]