Lümfohistiootsütoosi diagnoosimine

Lümfohistiotsütoosi olulisemad laboratoorsed tunnused on: muutused perifeerse vere pildis, mõnedes biokeemilistes parameetrites ja lümfotsütaarse-monotsütaarse iseloomuga tserebrospinaalvedeliku mõõdukas pleotsütoos. Kõige sagedamini avastatakse aneemiat ja trombotsütopeeniat. Aneemia on tavaliselt normotsütaarne, ebapiisava retikulotsütoosiga, mis on põhjustatud punaste vereliblede intramedullaarsest hävimisest ja TNF pärssivast toimest. Trombotsütopeenia on diagnostiliselt olulisem element, mis võimaldab meil hinnata sündroomi aktiivsuse astet ja ravi aktiivsust. Leukotsüütide arv võib varieeruda, kuid kõige sagedamini avastatakse leukopeenia neutrofiilide tasemega alla 1000 μl kohta; leukotsüütide valemis avastatakse sageli hüperbasofiilse tsütoplasmaga atüüpilisi lümfotsüüte.

Perifeerse vere tsütopeenia ei ole tavaliselt seotud luuüdi hüpotsellulaarsuse ega düsplaasiaga. Vastupidi, luuüdi on rikas rakuliste elementide poolest, välja arvatud haiguse hilisemad staadiumid. G. Janka andmetel ei esine 2/3-l 65-st patsiendist luuüdis muutusi ega spetsiifilisi muutusi ilma küpsemise ja hüpotsellulaarsuse häireteta. Hemofagotsütoosi fenomeni ei avastata kõigil patsientidel ja sageli võimaldavad ainult luuüdi ja teiste kahjustatud organite korduvad uuringud tuvastada hemofagotsüütide rakke.

Vere biokeemilise koostise muutused on mitmekesisemad. Nende hulgas on domineerivad lipiidide ainevahetuse ja maksafunktsiooni häireid iseloomustavad näitajad. Seega lipiidide ainevahetuse häireid, mis avastatakse 90–100% patsientidest, näitab hüperlipideemia, mis on tingitud triglütseriidide taseme tõusust, IV või V tüüpi väga madala tihedusega prelipoproteiinide osakaalu suurenemisest ja suure tihedusega lipoproteiinide vähenemisest, mis on tõenäoliselt seotud lipoproteiini lipaasi TMF sünteesi pärssimisega, mis on vajalik triglütseriidide lipiidhüdrolüüsi läbiviimiseks. Triglütseriidide taseme tõus on haiguse aktiivsuse usaldusväärne kriteerium.

Hüpertransaminaseemia (5–10 korda normist) ja hüperbilirubineemia (kuni 20 korda normist) esinemissagedus, mis haiguse progresseerudes suureneb, avastatakse 30–90%-l lastest. Sageli esinevad mitmesugustele põletikulistele protsessidele iseloomulikud muutused, näiteks ferritiini ja laktaatdehüdrogenaasi (LDH) taseme tõus, hüponatreemia ja hüpoproteineemia/hüpoalbumineemia.

Hemostaasi süsteemi parameetritest on diagnostiliselt oluline fibrinogeeni taseme langus, mis avastatakse haiguse algstaadiumis 74–83%-l lastest. Hüpofibrinogeemia on arvatavasti seotud makrofaagide poolt suurenenud plasmageeni aktivaatorite tootmisega. Samal ajal ei avastata tavaliselt koagulogrammi parameetrite kõrvalekaldeid, mis võimaldavad kahtlustada DIC-sündroomi või protrombiinkompleksi faktorite puudulikkust. Hemorraagiline sündroom hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi korral on põhjustatud trombotsütopeeniast ja hüpofibrinogeemiast.

Immunoloogilisi häireid esindab rakulise tsütotoksilisuse aktiivsuse vähenemine, mis on peamiselt tingitud NK-rakkude aktiivsuse vähenemisest. Remissiooni ajal võib nende funktsioon osaliselt normaliseeruda, kuid taastub täielikult alles pärast luuüdi siirdamist. Haiguse aktiivses faasis määratakse veres suurenenud arv aktiveeritud lümfotsüüte (CD25+HLA-DR+) ja tsütokiine (IFNy, TNF, lahustuvad retseptorid IL-2, 1L-J, C-6).

Patomorfoloogilised muutused

Lümfohistiotsütoosi morfoloogiliseks substraadiks on difuusne lümfohistiotsütaarne infiltratsioon koos hemofagotsütoosiga, peamiselt luuüdis, põrnas, lümfisõlmedes, kesknärvisüsteemis, maksas ja tüümuses.

Histiotsüüdid kannavad küpsete harilike makrofaagide markereid ning neil puuduvad pahaloomulisuse või suurenenud mitootilise aktiivsuse tsütoloogilised tunnused. Hemofagotsütoos on hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi peamine, kuid mittespetsiifiline patomorfoloogiline tunnus. Histopatoloogiline hindamine on 30–50% patsientidest keeruline hemofagotsütoosi puudumise tõttu haiguse algstaadiumis või selle kadumise tõttu ravi mõjul. Mõned autorid seostavad lümfohistiotsütaarse infiltratsiooni astet ja hemofagotsütoosi esinemist patsiendi vanuse ja haiguse kestusega.

Reeglina uuritakse luuüdi õigeaegselt tsütopeenia ja splenomegaalia olemasolu korral, mis on hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi kohustuslikud tunnused. Luuüdi esmasel uuringul avastatakse hemofagotsütoos ainult 30–50% patsientidest. Trepanobiopsia on kohustuslik luuüdi punktsiooni negatiivsete tulemuste korral, kuid ka selle diagnostilised võimalused on piiratud. Haiguse "edasijõudnud" staadiumites on luuüdi rakkude arv märgatavalt vähenenud, mida võib ekslikult tõlgendada aregeneratiivsete verehaiguste kasuks või võtta keemiaravi kõrvaltoimeks.

Hemofagotsütoosi avastatakse lümfisõlmedes samuti harva, välja arvatud haiguse hilisemad staadiumid. Maksa morfoloogilise uuringu diagnostilised võimalused on üsna piiratud: hemofagotsütoosi avastatakse harva, Kupfferi rakkude proliferatsioon on mõõdukas, kuid üldine histoloogiline pilt, mis meenutab kroonilist püsivat hepatiiti, võib haiguse teiste ilmingute olemasolul muutuda oluliseks täiendavaks kriteeriumiks hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi korral. Hemofagotsütaarset aktiivsust avastatakse peaaegu alati põrnas, kuid tehniliste raskuste tõttu tehakse põrna biopsiat äärmiselt harva.

Üsna erksate ja sagedaste neuroloogiliste sümptomitega on selle morfoloogiliseks aluseks tavaliselt ajukelmete ja ajuaine lümfohistiotsüütiline infiltratsioon. Iseenesest puuduvad sellel spetsiifilised tunnused. Hemofagotsütoos ei ole alati väljendunud; eriti rasketel juhtudel tuvastatakse mitu ajuaine nekroosi koldet ilma väljendunud veresoonte sulgumiseta.

Teistes organites on hemofagotsütoosi pilt harva tuvastatud.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnostika

Nagu eespool näidatud, on hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi oletatava diagnoosi objektiivne kinnitamine äärmiselt keeruline. Diagnoosimise raskus on seotud spetsiifiliste kliiniliste ja laboratoorsete sümptomite puudumisega. Diagnoosi panemine nõuab kõigi anamneesiliste, kliiniliste, laboratoorsete ja morfoloogiliste andmete hoolikat ja põhjalikku hindamist.

Arvestades haiguse patognomooniliste tunnuste puudumist, pakkus Rahvusvaheline Histiotsütaarsete Haiguste Uurimise Selts välja järgmised diagnostilised kriteeriumid (1991).

Hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi diagnostilised kriteeriumid, 1991.

Kliinilised kriteeriumid:

1. Palavik 7 päeva jooksul > 38,5 kraadi.
2. Splenomegaalia 3 või rohkem cm kaugusel ribide alt.

Laboratoorsed kriteeriumid:

1. 1. Perifeerse vere tsütopeenia, mille korral on kahjustatud vähemalt kaks mikroobi, kui luuüdis ei esine hüpotsellulaarsust ega müelodüsplastilisi muutusi: (hemoglobiin alla 90 g/l, trombotsüüdid alla 100 x 109 ^/ l, neutrofiilid alla 1,0 x 109 ^/ l).
2. 2. Hüpertrigletsirideemia ja/või hüpofibrinogeneemia (trigletsirideemia > 2,0 mmol/l; fibrinogeen < 1,5 g/l).

Histopatoloogilised kriteeriumid:

1. Hemofagotsütoos luuüdis, põrnas või lümfisõlmedes.
2. Pahaloomulisuse tunnuseid pole.

Märkus: Perekondliku hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi diagnoos pannakse ainult perekonnaanamneesi olemasolul või veresuguluspartnerite abieludes.

Kommentaarid: lisakriteeriumidena saab kasutada mononukleaarset pleotsütoosi tserebrospinaalvedelikus, kroonilise püsiva hepatiidi tüüpi histoloogilist pilti maksas ja looduslike tapjarakkude aktiivsuse vähenemist. Muud kliinilised ja laboratoorsed tunnused, mis koos teiste sümptomitega võivad viidata hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi diagnoosile, on järgmised: meningoentsefaliidi tüüpi neuroloogilised sümptomid, lümfadenopaatia, kollatõbi, lööve, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, hüperferritineemia, hüpoproteineemia, hüponatreemia. Kui hemofagotsütoosi ilminguid ei leita, on vaja jätkata morfoloogilise kinnituse otsinguid. Kogunenud kogemus näitab, et kui luuüdi punktsioon- ja/või trefiinibiopsia ei ole diagnostilised, on vaja teha teise organi (põrna või lümfisõlme) punktsioonbiopsia ning diagnoosi kinnitamiseks on õigustatud korduvad luuüdi uuringud.

Nende diagnostiliste kriteeriumide kohaselt on primaarse hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi diagnoosimiseks vaja 5 kriteeriumi: palavik, tsütopeenia (2-l 3-st reast), splenomegaalia, hüpertriglütserideemia ja/või hüpofibrinogeemia ja hemofagotsütoos. Haiguse perekondliku vormi kinnitamiseks on vaja positiivset perekonnaanamneesi või veresugulussuhteid.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diferentsiaaldiagnostika

Hemofagotsütaarsest lümfohistiotsütoosist eristatavate haiguste spekter on üsna lai. Nendeks on viirusnakkused, bakteriaalsed infektsioonid, leišmaniaas; verehaigused - hemolüütiline ja aplastiline aneemia, müelodüsplastiline sündroom, kombineeritud immuunpuudulikkus. Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos võib esineda ka raskete kesknärvisüsteemi kahjustuste varjus.

Histiotsütoosi ja teiste tüüpide diferentsiaaldiagnoosis tuleks kõige rohkem tähelepanu pöörata Langerhansi rakkude histiotsütoosi variandile, mis esineb multisüsteemsete kahjustuste korral. Nii hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos kui ka hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi multisüsteemne variant mõjutavad imikuid ja väikelapsi, kuid hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi perekondlikku anamneesi pole alati esinenud. Kliinilistest erinevustest on kõige iseloomulikumad hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi korral esinevad luukahjustused, mida hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi korral kunagi ei esine, ja iseloomulik lööve (nagu seborröa), mida samuti lümfohistiotsütoosi korral ei esine. Kesknärvisüsteemi kahjustus, mis esineb 80% hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi juhtudest, on hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi korral äärmiselt haruldane. Üks usaldusväärsemaid erinevusi PHHLH ja LCH vahel on morfoloogilised ja immunohistokeemilised omadused. Hemofagotsütaarse lümfohistiotsütoosi infiltraadis on CL monoklonaalne proliferatsioon, lümfotsüütide ja histiotsüütide segunemist ei esine, samuti on lümfoidse atroofia ja hemofagotsütoosi tunnuseid. Rakud sisaldavad CDla antigeeni, S-100 valku, Brenbeki graanuleid.

[ 14 ], [ 15 ]