Maksa amüloidoos

Amüloidoos on tavaliselt süsteemne üldine patoloogia, mida iseloomustab amüloidi (spetsiifilise glükoproteiini) kuhjumine kudedesse ja sellele järgnev normaalse elundi funktsiooni häire. Maksa amüloidoos on palju harvem kui neerud ja põrn [1]kuid sellega kaasneb peaaegu alati süsteemne kehakahjustus. [2]Ükski olemasolevatest pildistamismeetoditest ei suuda amüloidi olemasolu konkreetselt näidata. Isegi kliinilise ja radioloogilise kahtluse korral sõltub amüloidoosi diagnoos koebiopsiast, et kinnitada amüloidiladestuste olemasolu. [3]Ravi on kompleksne, kõikehõlmav ning hõlmab immunosupressiivseid ja sümptomaatilisi meetmeid. Rasketel juhtudel võib osutuda vajalikuks maksa siirdamine.

Epidemioloogia

Ravi edukus sõltub otseselt haiguse õigeaegsest diagnoosimisest, mis põhjustab valgu-polüsahhariidi kompleksi (amüloidi) moodustumist erinevates elundites ja maksas. Nagu näitab praktika, on amüloidoosi raske eeldada või kahtlustada, kuigi seda on võimalik tuvastada ja kinnitada. Fakt on see, et enam kui 80% tuvastamata juhtudest on haigus kliiniliselt varjatud maksapatoloogiaga. Kõige tõhusam diagnostiline meetod on biopsia.

Maksa amüloidoos on neerude amüloidoosiga võrreldes haruldasem probleem. Samal ajal kaasnevad kõikide maksakahjustuste juhtudega ka teiste elundite kahjustused. Kõige sagedamini mõjutab patoloogia valdavalt maksa triaadi struktuurseid osi, mis määrab sümptomatoloogia minimaalse ja mittespetsiifilisuse. Hepatotsellulaarse puudulikkuse ja portaalhüpertensiooni kliiniline ja morfoloogiline pilt avaldub difuusse ja intralobulaarse tüüpi patoloogias.

Maksa biopsia on õigustatud, kui hepatomegaalia esineb ilma eelnevate maksanähtudeta ja nefrootilise sündroomi puudumisel.

Hajus maksakahjustus esineb umbes 25% juhtudest ja 75% patsientidest on kahjustatud ainult portaalteed.

Primaarne amüloidoos mõjutab maksa 90% juhtudest, sekundaarne amüloidoos aga ainult 47% juhtudest.

Isoleeritud maksakahjustus on äärmiselt haruldane. Tavaliselt mõjutavad sünkroonselt neerud (umbes 93% juhtudest), põrn (72%), süda (57%), kõhunääre (36%), neerupealised (29%), sooled ja kopsud (mõlemad 21%).

Naised põevad seda haigust peaaegu kaks korda sagedamini kui mehed. Amüloidoosihaigete keskmine eluiga on 52-64 aastat.

Põhjused maksa amüloidoos

Amüloidoos kulgeb kompleksse polüsahhariid-valgu kompleksi - amüloidi - moodustumisega ja akumuleerumisega maksakoes. Primaarse kahjustuse esinemise probleemi pole siiani piisavalt uuritud. Mis puudutab sekundaarset patoloogiat, siis selle välimus on tavaliselt seotud selliste haigustega:

• kroonilised nakkusprotsessid (tuberkuloos, süüfilis, aktinomükoos);
• mädased põletikulised protsessid (mikroobne endokardiit, osteomüeliit, bronhektaatiline haigus jne);
• Pahaloomulised haigused (leukeemia, siseelundite vähk, lümfogranulomatoos).

Amüloidoosi reaktiivne vorm leitakse patsientidel, kellel on kaasuv ateroskleroos, reumatoloogilised haigused (Bechterewi tõbi, reumatoidartriit), psoriaas, kroonilised põletikulised ja multisüsteemsed protsessid (sh sarkoidoos). Peamised riskitegurid: pärilik eelsoodumus, rakulise immuunsuse häired, hüperglobulineemia.

Pathogenesis

Maksa amüloidoosi päritolu kohta on mitmeid eeldusi. Enamik spetsialiste järgib düsproteinoosi versiooni, haiguse immunoloogilist ja mutatsioonilist olemust, samuti kohalikku rakulist geneesi. Rakulise geneesi versioon sisaldab muutusi rakutasandil töötavates reaktsioonides (amüloidi fibrillaarsete prekursorite moodustumine makrofaagide kompleksi toimel), kuigi amüloid moodustub ja akumuleerub väljaspool raku struktuure.

Düsproteinoosi versioon põhineb asjaolul, et amüloid on valkude ebaõige metabolismi produkt. Probleemi põhiline patogeneetiline seos seisneb düsproteineemias ja hüperfibrinogeneemias, mis põhjustavad jämedate dispergeeritud valkude ja paraproteiinifraktsioonide kuhjumist plasmas.

Immunoloogilise versiooni kohaselt põhjustab amüloidi moodustumist antigeen-antikeha reaktsioon, kus koe lagunemissaadused või võõrvalgud toimivad antigeenidena. Amüloidi akumulatsiooni leitakse peamiselt antikehade moodustumise ja antigeenide liigse esinemise piirkonnas.

Teadlased peavad kõige usutavamaks versiooniks mutatsiooniteooriat, mis võtab arvesse mitmesuguseid mutageenseid tegureid, mis võivad põhjustada kõrvalekaldeid valgusünteesis.

Amüloid on kompleksne hüpoproteiin, mis koosneb globulaarsetest ja fibrillaarsetest valkudest, mis on kombineeritud polüsahhariididega. Amüloidi kogunemine mõjutab veresoonte võrgustiku intima ja adventitiat, parenhümatoossete organite stroomat, näärmete struktuuri jne. Amüloidi kogunemine ei põhjusta funktsionaalseid kahjustusi. Väikesed kogunemised ei põhjusta funktsionaalseid häireid, kuid intensiivse amüloidi olemasolu korral suureneb maksa maht, muutub elundi välimus, tekib talitlushäire.

Maksa amüloidoosi iseloomustab amüloidfibrillide ladestumine Dysse'i ruumis, mis tavaliselt algab periportaalsest piirkonnast, kuigi mõnikord on see tsentrilobulaarne ja võib ladestuda ka maksa veresoontesse. [4], [5]Rasketel juhtudel põhjustab amüloidi ladestumine hepatotsüütide rõhuatroofiat, mis takistab sapi läbimist, mille tulemuseks on kolestaas, või võib blokeerida sinusoidid, mille tulemuseks on portaalhüpertensioon. [6], [7], [8]

Sümptomid maksa amüloidoos

Maksa amüloidoosi kliiniline pilt on mitmekesine, sõltub amüloidi kogunemise intensiivsusest, selle biokeemilistest omadustest, patoloogilise protsessi kestusest, elundite kahjustuse astmest ja nende funktsionaalse seisundi rikkumisest.

Amüloidoosi varjatud staadiumis, kui amüloidi kogunemist maksas saab tuvastada ainult mikroskoopilise uurimisega, puuduvad esimesed haigusnähud. Elundi edasise arengu ja suureneva funktsionaalse defitsiidiga sümptomatoloogia edeneb.

Maks järk-järgult pakseneb, suureneb. Palpatsioonimeetodil saab palpeerida elundi muutunud, kuid siledaid ja valutuid piire. Harva kaasnevad patoloogiaga valud parema külje subkostaalses piirkonnas, düspepsia, põrna suurenemine, naha, limaskestade ja sklerade kollasus, hemorraagiline sündroom.

Maksa amüloidoosi kõige iseloomulikumad sümptomid: [9], [10]

• Amüloidi kogunemine maksas põhjustab hepatomegaaliat 33-92% patsientidest;
• kerge kollatõbi
• portaalhüpertensioon;
• mõõdukas kuni raske kolestaas.

Kuna amüloidoos mõjutab väga harva ainult ühte organit, esineb tavaliselt täiendavaid sümptomeid:

• Kui neerukahjustus arendab nefrootilise sündroomi ja arteriaalse hüpertensiooni edasise neerupuudulikkuse, turse, mõnikord neeruveenide tromboosi, leukotsütuuria, hematuuria, hüpoproteineemia, asoteemia ja nii edasi;
• kui süda on kahjustatud, tekib restriktiivse kardiomüopaatiaga sarnane seisund (rütmihäired, kardiomegaalia, südamepuudulikkuse suurenemine, nõrkus ja hingeldus, tursed, harvem - vedeliku kogunemine kõhu- ja pleuraõõnde, perikardiit);
• Kui seedetrakt on kahjustatud, võib tekkida makroglossia, nõrkus ja söögitoru peristaltika, iiveldus ja kõrvetised, kõhukinnisus või kõhulahtisus jne;
• kui pankreas on kahjustatud, ilmnevad kroonilise pankreatiidi sümptomid;
• Lihas-skeleti mehhanismi kaasamisel tekib sümmeetriline polüartriit, karpaalkanali sündroom, müopaatiad, närvisüsteemi kahjustuse korral polüneuropaatiad, halvatus, ortostaatiline madal vererõhk, suurenenud higistamine, dementsus.

Kui patoloogiline reaktsioon levib nahale, tekib näole, kaelale, nahavoltidesse arvukalt vahakujulisi laike. Võimalik on neurodermatiidi, punase lamerakke, sklerodermia pilt.

Mitme amüloidi kahjustuse kombinatsioon ja mitmesugused sümptomid muudavad maksa amüloidoosi tuvastamise palju raskemaks ja nõuavad kõikehõlmavat ja täielikku diagnoosi.

Vormid

WHO klassifikatsiooni kohaselt eristatakse viit tüüpi amüloidoosi:

• AL (esmane);
• AA (sekundaarne);
• ATTR (pärilik ja seniilne süsteemne);
• Aβ2M (hemodialüüsi saavatel patsientidel);
• AIAPP (insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel);
• AB (Alzheimeri tõve puhul);
• AANF (seniilne kodade amüloidoos).

Esineb maksa lokaalne amüloidoos, kuid sagedamini on tegemist süsteemse kahjustusega, mille puhul patoloogilises protsessis on haaratud ka neerud, süda, põrn, närvisüsteem, aga ka muud organid ja koed.

Tüsistused ja tagajärjed

Süsteemne amüloidoos põhjustab järk-järgult ägedate patoloogiliste protsesside arengut, mis võib omakorda lõppeda surmaga. Kõige tavalisemate ja eluohtlikumate tüsistuste hulgas on järgmised:

• sagedased nakkuslikud (bakteriaalsed, viiruslikud) patoloogiad, sealhulgas kopsupõletik, püelonefriit, glomerulonefriit;
• krooniline maksa- ja neerupuudulikkus;
• krooniline südamepuudulikkus (võib eelneda müokardiinfarktile);
• hemorraagilised insuldid.

Venoosne tromboos tekib valkude akumuleerumise ja ladestumise tagajärjel venoosseintele. Mõjutatud veresoonte luumen kitseneb, areneb elundipuudulikkus. Aja jooksul võib anum pikaajalise hüperproteineemia taustal täielikult sulgeda. Kõik tüsistused võivad põhjustada ebasoodsa tulemuse - surma.

Diagnostika maksa amüloidoos

Maksa amüloidoosi kahtluse korral viiakse diagnostilised meetmed läbi pärast kohustuslikke konsultatsioone, nii gastroenteroloogi ja terapeudi kui ka reumatoloogi, kardioloogi, dermatoloogi, neuroloogi, uroloogi. Oluline on põhjalikult hinnata anamneesi ja kliiniliste ilmingute andmeid, viia läbi põhjalik laboratoorne ja instrumentaalne diagnostika.

Analüüsid hõlmavad tingimata uriini ja vereanalüüsi. Maksa amüloidoosi korral leitakse sageli leukotsütuuria kombinatsiooni proteinuuria ja silindruriaga ning hüpoproteineemiat - hüperlipideemia, aneemia, hüponatreemia ja hüpokaltseemiaga, trombotsüütide arvu vähenemine. Paraproteiinid tuvastatakse uriinis ja seerumi elektroforeesis.

Instrumentaalne diagnostika hõlmab:

• EKG, kaja;
• kõhuõõne ultraheli;
• mao, söögitoru röntgenikiirgus;
• irrigograafia, baariumi röntgenikiirgus;
• endoskoopia.

Maksa amüloidoosi radioloogilised leiud hõlmavad mittespetsiifilist hepatomegaaliat, suurenenud ehhogeensust ultraheliuuringul või tihedust kompuutertomograafias (CT) ja suurenenud T1 signaali intensiivsust magnetresonantstomograafias (MRI). [11], [12]Stsintigraafia Tc-99m-ga seotud indikaatoritega näitab heterogeenset omastamist, kuid see on mittespetsiifiline. [13], [14]On näidatud, et GC suurendab maksa jäikust, mõõdetunaelastograafia; [15], [16], [17]kuid juhtumite aruandeid on vähe. Magnetresonantselastograafia (MRE) on praegu kõige täpsem mitteinvasiivne meetod maksafibroosi tuvastamiseks ja staadiumiks. [18], [19]MRE on kasulik haiguse progresseerumise, ravivastuse tuvastamiseks ja maksafibroosiga patsientide maksa dekompensatsiooni prognoosimiseks. [20]

Maksa amüloidoosi ultraheliuuringul on raske kindlaks teha: määratakse elundi suurenemine, kus kõige spetsiifilisem hepatomegaalia ületab 15 cm. Ultraheli kontrolli all tehakse biopsia, mis muutub diagnoosi määravaks näitajaks. Spetsiaalse nõela abil võetakse väike kogus maksakudet, seejärel värvitakse see spetsiaalse värvainega ja uuritakse mikroskoobi all, mis võimaldab vahetult näha amüloidiladestusi.

Lõplik diagnoos tehakse alles pärast amüloidfibrillide avastamist maksa ja teiste elundite kudedes. Geneetiliselt määratud amüloidoosi tüüp määratakse sugupuu hoolika geneetilis-meditsiinilise läbivaatusega.

Diferentseeritud diagnoos

Amüloidoosi tuleks kahtlustada kõigil patsientidel, kellel on kombineeritud neeruproteinuuria, restriktiivne kardiomüopaatia, autonoomne või perifeerne neuropaatia ja hepatomüelia, isegi monoklonaalse paraproteiini puudumisel. Amüloidoosi tüübi kontrollimine on väga oluline, kuna erineva etioloogiaga kahjustuste ravi on väga erinev.

Histoloogiline diagnoos hõlmab värvimist Kongo punasega, millele järgneb mikroskoopiline uurimine polariseerivas valguses. Soovitatav on teha mitme koeproovi biopsia korraga. Kui värvimise tulemus muutub positiivseks, tehakse immunohistokeemiline analüüs, kasutades amüloidi tüübi tuvastamiseks prekursorvalkude monoklonaalseid antikehi.

Primaarse amüloidoosi ja geneetiliselt määratud amüloidoosi erinevate variatsioonide eristamiseks tehakse DNA analüüs. Amüloidfibrillid saab eraldada biopsiaproovidest ja eraldada üksikuteks aminohapeteks.

Täiendavad uuringud plasmarakkude düskraasia määramiseks:

• vere ja uriini seerumi valkude elektroforees;
• vabade kergete ahelate immunoanalüüs;
• Seerumi valkude immunofiksatsioon (immunoblotanalüüs);
• luuüdi aspiratsioon ja trepanobiopsia.

Maksa amüloidoosi diagnoosimine on pikk ja töömahukas protsess, mis nõuab spetsialistide kõrgendatud tähelepanu ning kliinikute ja laborite kvaliteetset varustust.

Ravi maksa amüloidoos

Ravimeetmed on suunatud juba olemasolevate amüloidvalkude kontsentratsiooni vähendamisele veres (kõrvaldades amüloidoosi põhjuse) ja toetades adekvaatset maksafunktsiooni.

Sekundaarne amüloidoos nõuab põletikulise protsessi blokeerimist (krooniliste nakkuslike ja autoimmuunsete patoloogiate korral). Autoimmuunhaiguste korral on soovitatav kasutada tsütostaatikume. Krooniliste nakkusprotsesside kõrvaldamiseks eemaldatakse põletikupiirkond sageli kirurgiliselt. Sageli võib see lähenemine peatada amüloidoosi edasise progresseerumise ja parandada maksafunktsiooni.

Primaarne amüloidoos nõuab kemopreventiivsete ravimite kasutamist ja mõnikord luuüdi siirdamist.

Praegused juhised soovitavad äsja AL-ga diagnoositud patsientidel esmavaliku ravina tsüklofosfamiidi, bortesomiibi, deksametasooni (CyBorD) ja daratumumabi kombinatsiooni.

Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. Proteasoomid on seotud proteotoksilisuse vähendamisega ja valkude reguleerimisega, mis kontrollivad raku progresseerumist ja apoptoosi. Amüloidi genereerivad plasmarakud on proteasoomi inhibeerimise suhtes eriti tundlikud, kuna nad toetuvad proteasoomile, et vähendada kergete ahelate toksilisi mõjusid ja vältida apoptoosi.

Daratumumumab on monoklonaalne antikeha (mAb), mis seondub CD38-ga, transmembraanse glükoproteiiniga, mida ekspresseeritakse plasmarakkude pinnal, kutsudes esile apoptoosi. See on ainus ravim, mis on spetsiaalselt heaks kiidetud AL-amüloidoosi raviks, kui seda kasutatakse koos CyBorD-ga. CyBorD-daratumumumabi efektiivsus on väga kõrge, 78% patsientidest saavutas olulise hematoloogilise ravivastuse (defineeritud kui täielik ravivastus või väga hea osaline ravivastus). Keskmine elulemus CyBorD-d saanud patsientide väikeses rühmas (n = 15) oli 655 päeva võrreldes 178 päevaga patsientidel, kes said muud melfalaan-deksametasoonil põhinevat ravi (n = 10). 4

Nendel ravimeetoditel on aga arvukalt kõrvaltoimeid, sealhulgas kardiotoksilisust, mis tingib vajaduse vähendada annust või peatada ravi ning kasutada muid vähem tõhusaid, kuid paremini talutavaid ravistrateegiaid.

Isatuksimabi, monoklonaalset CD38-vastast antikeha, mis sarnaneb daratumumabiga, uuritakse AL-i aluseks oleva plasmarakkude düskraasia raviks.

Praegu uuritakse kolme monoklonaalset birtamimaabi antikeha CAEL-101 ja AT-03 amüloidfibrillide eemaldamiseks haigetest organitest. Nende uuringute tulemused võivad pakkuda otseseid tõendeid hüpoteesi kohta, et kerge ahela ladestumise fibrillide eemaldamine elunditest parandab elundite funktsiooni. [21]

Maksafunktsiooni toetamiseks on ette nähtud urso-deoksükoolhappel põhinevad ravimid (näide - Ursosan). Urso-deoksükoolhape aitab stabiliseerida rakumembraane, vähendab toksiliste rasvhapete kahjulikku toimet amüloidiladestustest põhjustatud sapi staasile ja aitab taastada normaalse sapi väljavoolu.

Lisaks sümptomaatiline ravi ja teiste elutähtsate struktuuride (nt närvisüsteem, süda, neerud jne) toimimise toetamine. Maksa amüloidoosiga patsientide toetav ravi hõlmab erinevaid kliinilisi aspekte, sealhulgas südamepuudulikkuse, arütmiate, juhtivuse häirete, trombemboolia ravi ja samaaegne aordi stenoosi esinemine.

Muud ravimeetodid sõltuvad amüloidoosi tüübist ja sellest, millised kehaosad on mõjutatud. Ravi võib hõlmata: [22]

• ravimid, mis leevendavad sümptomeid, nagu valuvaigistid, iivelduse ravimid või turset vähendavad ravimid (diureetikumid);
• ravimid amüloidi vähendamiseks;
• neeru dialüüs;
• maksa siirdamine.

Maks toodab 95% TTR-i (transtüretiini, valk, mis osaleb türoksiini (T4) transpordis ja retinooli siduvas valgus. Transtüretiini sünteesitakse peamiselt maksas ja see on rikas beetaahelate poolest, mis kipuvad agregeeruma lahustumatuteks amüloidfibrillideks), mõõdetuna seerumis. . Seetõttu on ajalooliselt (alates 1990. aastast) soovitatud maksa siirdamist esmavaliku ravina, et kõrvaldada perekondliku vormiga (ATTRv) patsientidel peamine amüloidogeense TTR allikas, samas kui ATTR-wt vormis see ei ole näidustatud. Noorte patsientide maksa siirdamine haiguse varases staadiumis on seotud kõrge 20-aastase elulemuse määraga. Maksa siirdamine näib olevat mõne mutatsiooni korral tõhusam ja teiste puhul vähem efektiivne, näiteks V122I (seotud kardiomüopaatiaga). Maksa ja südame kombineeritud siirdamine on võimalik ka noortel kardiomüopaatiaga ATTRv patsientidel ning kirjanduse andmed väikese patsientide rühma kohta viitavad sellele, et sellel kombinatsioonil on parem prognoos kui ainult südamesiirdamisel.

Maksa amüloidoosiga patsientidel on vastunäidustatud südameglükosiidide ja kaltsiumi antagonistide (nt diltiaseem või verapamiil) võtmine, mis võivad akumuleeruda amüloidis. AKE inhibiitoreid ja beeta-adrenoblokaatoreid kasutatakse ettevaatusega.

Ortostaatilise hüpotensiooni korral määratakse mineralokortikoidid või glükokortikosteroidid, võttes arvesse, et need võivad põhjustada südamepuudulikkuse dekompensatsiooni. Ettevaatusega kasutatakse ka alfa-adrenomimeetilist midodriini (Gutron).

Antikonvulsandid ja antidepressandid sobivad neuropaatiate korral.

Mõnel maksa amüloidoosi korral peavad arstid kaaluma organi siirdamist.

Ärahoidmine

Maksa amüloidoosi patogeneesi kohta teabe puudumise tõttu ei saa spetsialistid välja töötada spetsiifilist haiguse ennetamist. Seetõttu taandatakse peamised jõupingutused kõigi krooniliste patoloogiate õigeaegsele avastamisele ja ravile, mis võivad häire arengut esile kutsuda. Kui perekonnas esineb mis tahes lokaliseerimisega amüloidoosi juhtumeid, on soovitatav süstemaatiliselt külastada arste ambulatoorsete uuringute tegemiseks.

Üldiselt vähendatakse ennetusmeetmeid nakkushaiguste õigeaegse kõrvaldamiseni, eriti nende puhul, mis kipuvad muutuma krooniliseks protsessiks. See seisneb tuberkuloosi, kopsuinfektsioonide jne arengu ennetamises. Oluline on õigeaegselt avastada ja adekvaatselt ravida streptokokkinfektsioone, mis võivad muutuda autoimmuunsete põletikuliste protsesside krooniliste vormide põhjuseks. Jutt käib skarlatiinist, streptokoki tonsilliidist jne.

Kui patsiendil on juba autoimmuunhaigus, peab ta süstemaatiliselt konsulteerima arstiga, jälgima patoloogia aktiivsust, rakendama vajalikke ravimeid vastavalt arsti ettekirjutusele, kohandama annuseid vastavalt näidustustele.

Prognoos

Maksa amüloidoosiga patsientide prognoos on ebasoodne. Haigus süveneb aeglaselt, kuid pidevalt, mis lõpuks põhjustab kahjustatud elundite talitlushäireid ja surmava tulemuse – eelkõige elundipuudulikkuse tõttu.

Süsteemse patoloogiaga patsiendid surevad peamiselt kroonilise neerupuudulikkuse väljakujunemise tagajärjel, kuigi mõnel juhul parandab hemodialüüs või pidev ambulatoorne peritoneaaldialüüs selliste patsientide prognoosi. Hemodialüüsi saavate patsientide elulemust, olenemata selle tüübist, saab võrrelda teiste süsteemsete patoloogiate ja suhkurtõvega inimeste omaga.

Peamine surmapõhjus hemodialüüsi ajal on kardiovaskulaarsüsteemi tüsistuste tekkimine.

Maksa siirdamist on pikka aega peetud üheks peamiseks haiguse ravimeetodiks ja kõige optimistlikumad elulemusnäitajad on patsientidel, kelle vanus ei ületa 50 aastat (eeldusel, et patoloogiline protsess on lühiajaline ja kehamassiindeks on kõrgem). normaalne). Maksa amüloidoosiga ja perifeerse neuropaatiaga patsientidel on prognoos mõnevõrra halvem.