Maksa amüloidoos

Amüloidoos on tavaliselt süsteemne, üldine patoloogia, mida iseloomustab amüloidi (spetsiifiline glükoproteiin) kuhjumine kudedes ja sellele järgneva normaalse elundi funktsiooni häirimine. Maksa amüloidoos on palju vähem levinud kui neeru ja põrn [1], kuid peaaegu alati kaasneb keha süsteemse kahjuga. Ükski olemasolev pilditehnika ei suuda amüloidi olemasolu konkreetselt näidata. Isegi kui kahtlustatakse kliiniliselt ja radioloogiliselt, sõltub amüloidoosi diagnoosimine amüloidide ladestuste olemasolu kinnitamiseks kudede biopsiast. [3] Ravi on keeruline, põhjalik ja sisaldab immunosupressiivseid ja sümptomaatilisi meetmeid. Rasketel juhtudel võib olla vajalik maksa siirdamine.

Epidemioloogia

Ravi edu sõltub otseselt haiguse õigeaegsest diagnoosimisest, mis põhjustab valgu-polüsahhariidi kompleksi (amüloidi) moodustumist erinevates elundites ja maksas. Nagu praktika näitab, on amüloidoosi raske eeldada või kahtlustada, ehkki seda on võimalik tuvastada ja kinnitada. Fakt on see, et enam kui 80% -l tunnustamata juhtudest on haigus kliiniliselt maskeeritud maksa patoloogia abil. Kõige tõhusam diagnostiline meetod on biopsia.

Maksa amüloidoos on neeru amüloidoosiga võrreldes haruldasem probleem. Samal ajal kaasnevad kõigi maksakahjustuste juhtumitega teiste elundite kahjustused. Kõige sagedamini mõjutab patoloogia maksa triaadi peamiselt struktuurseid osi, mis määrab sümptomatoloogia minimaalse ja mittespetsiifilisuse. Hepatotsellulaarse puuduse ja portaali hüpertensiooni kliiniline ja morfoloogiline pilt avaldub hajusas ja intralobulaarses patoloogiatüübis.

Maksabiopsia on õigustatud, kui hepatomegaalia esineb ilma varasemate maksasümptomiteta ja nefrootilise sündroomi puudumisel.

Hajuse maksa kaasamist täheldatakse umbes 25% juhtudest ja 75% -l patsientidest on mõjutatud ainult portaali traktid.

Esmane amüloidoos mõjutab maksa 90% juhtudest, sekundaarne amüloidoos aga maksa mõju ainult 47% juhtudest.

Isoleeritud maksa kaasamine on äärmiselt haruldane. Neerud (umbes 93%juhtudest), põrn (72%), süda (57%), kõhunäärmed (36%), neerupealised (29%), soolestikud ja kopsud (igaüks 21%) mõjutavad tavaliselt sünkroonselt.

Naised saavad haigust peaaegu kaks korda sagedamini kui mehed. Amüloidoosiga patsientide keskmine eluiga on 52–64 aastat.

Põhjused maksa amüloidoos

Amüloidoos jätkub keeruka polüsahhariidi-valgu kompleksi - amüloidi - moodustumisega ja kogunemisega maksakoes. Primaarse kahjustuse esinemise probleem seni on piisavalt uuritud. Sekundaarse patoloogia osas seostatakse selle välimust tavaliselt selliste haigustega:

• Kroonilised nakkuslikud protsessid (tuberkuloos, süüfilis, aktinomükoos);
• Mädased põletikulised protsessid (mikroobne endokardiit, osteomüeliit, bronhiektaatiline haigus jne);
• Pahaloomulised haigused (leukeemia, vistseraalne vähk, lümfogranulomatoos).

Amüloidoosi reaktiivne vorm leidub samaaegse ateroskleroosi, reumatoloogiliste haiguste (Bechterewi tõbi, reumatoidartriit), psoriaasi, krooniliste põletikuliste ja multisükliga protsesside (sealhulgas sarkoidoos). Peamised riskifaktorid: pärilik eelsoodumus, rakulise immuunsuse häired, hüperglobulineemia.

Pathogenesis

Maksa amüloidoosi päritolu kohta on mitmeid eeldusi. Enamik spetsialiste järgib düsproteinoosi, haiguse immunoloogilise ja mutatsioonilise olemuse versiooni, samuti raku lokaalset geneesi. Rakulise geneesi versioon hõlmab muutusi reaktsioonides, mis töötavad raku tasandil (amüloidi fibrillaarsete prekursorite moodustumine makrofaagide kompleksi abil), ehkki amüloid moodustub ja koguneb väljaspool rakustruktuure.

Düsproteinoosi versioon põhineb asjaolul, et amüloid on ebaõige valgu metabolismi produkt. Probleemi peamine patogeneetiline seos seisneb düsproteineemia ja hüperfibrinogeneemia korral, mis viib jämeda hajutatud valgu ja paraproteiini fraktsioonide kogunemiseni plasmas.

Immunoloogilise versiooni kohaselt on amüloidi moodustumine põhjustatud antigeeni-antikehade reaktsioonist, kus kudede lagunemise produktid või võõrvalgud toimivad antigeenidena. Amüloidi akumuleerumist leidub peamiselt antikehade moodustumise piirkonnas ja antigeenide liigne esinemine.

Kõige usutavamad versiooni teadlased peavad mutatsiooni teooriat, mis võtab arvesse mitmesuguseid mutageenseid tegureid, mis võivad põhjustada valkude sünteesi kõrvalekaldeid.

Amüloid on keeruline hüpoproteiin, mis koosneb globaalsetest ja fibrillaarsetest valkudest koos polüsahhariididega. Amüloidide akumulatsioonid mõjutavad veresoonte võrgu intimat ja adventitiat, parenhmatoossete organite strooma, näärmete struktuuri jne. Amüloidide kogunemine ei põhjusta funktsionaalseid kahjustusi. Väikesed akumulatsioonid ei põhjusta funktsionaalseid häireid, kuid mahu suurenemise intensiivse amüloidse esinemise korral, muudab elundi väljanägemist, arendab funktsiooni puudumist.

Maksa amüloidoosi iseloomustab amüloidfibrillide sadestumine düsseerimise ruumis, mis tavaliselt algab periportaalpiirkonnas, ehkki see on mõnikord tsentrilobulaarne ja võib ladestuda ka maksa veresoonkonnas. [4],. [6], [7], [8]

Sümptomid maksa amüloidoos

Maksa amüloidoosi kliiniline pilt on mitmekesine, sõltub amüloidi kogunemise intensiivsusest, selle biokeemilistest tunnustest, patoloogilise protsessi kestusest, elundi kahjustuste astet ja nende funktsionaalse oleku rikkumisest.

Amüloidoosi varjatud staadiumis, kui amüloidi kogunemist maksas saab tuvastada ainult mikroskoopilise uuringu abil, puuduvad haiguse esimesed tunnused. Elundi edasise arengu ja suurenemise funktsionaalse puudujäägi korral edeneb sümptomatoloogia.

Maks pakseneb järk-järgult, laieneb. Palpatsioonimeetodit saab palpeerida, kuid elundi siledad ja valutud piirid. Harva kaasneb patoloogiaga valu paremal küljel asuvas subkostaalpiirkonnas, düspepsia, põrna suurenemine, naha kollasus, limaskestad ja skleraad, hemorraagiline sündroom.

Maksa amüloidoosi kõige iseloomulikumad sümptomid: [9], [10]

• Amüloidi kogunemine maksas põhjustab hepatomegaaliat 33–92% patsientidest;
• Kerge kollatõbi
• Portaalhüpertensioon;
• Mõõdukas kuni raske kolestaasi.

Kuna amüloidoos mõjutab väga harva ainult ühte elundit, on tavaliselt täiendav sümptomatoloogia:

• Kui neerukahjustused tekivad nefrootilise sündroomi ja arteriaalse hüpertensiooniga edasise neerupuudulikkuse, ödeemi, mõnikord neeruveeni tromboosi, leukotsütuuria, hematuuria, hüpoproteineemia, asoteemia jms;
• Kui süda mõjutab, areneb piirava kardiomüopaatiaga sarnane seisund (rütmihäired, kardiomegaalia, suurenev südamepuudulikkus, nõrkus ja hingeldus, tursed, harvemini - vedeliku kogunemine kõhu- ja pleuraõõnes, perikardiit);
• Kui seedetrakt on mõjutatud, võivad tekkida makroglossia, nõrkus ja söögitoru peristaltika, iiveldus ja kõrvetised, kõhukinnisus või kõhulahtisus jne;
• Kui kõhunäärmed mõjutavad, esinevad kroonilise pankreatiidi sümptomid;
• Kui on seotud lihas-skeleti mehhanism, arenevad sümmeetriline polüartriit, karpaalkanali sündroom, müopaatiad ja kui mõjutatakse närvisüsteemi, leitakse polüneuropaatiad, halvatus, ortostaatiline madal vererõhk, suurenenud higistamine, dementsus.

Kui patoloogiline reaktsioon levib nahale, on näole, kaelas, nahavoldid. Neurodermatiidi pilt, punane lamerakk palavik, sklerodermia on võimalik.

Mitme amüloidse kahjustuse ja sümptomatoloogia mitmekesisuse kombinatsioon muudavad maksa amüloidoosi tuvastamise palju raskemaks ning vajavad kõikehõlmavat ja täielikku diagnoosi.

Vormid

WHO klassifikatsiooni kohaselt eristatakse viit tüüpi amüloidoosi:

• Al (primaarne);
• AA (sekundaarne);
• Attr (pärilik ja seniilne süsteemne);
• Aβ2M (hemodialüüsi patsientidel);
• AIAPP (insuliinist sõltumatu suhkurtõvega patsientidel);
• AB (Alzheimeri tõve jaoks);
• AANF (seniilne kodade amüloidoos).

Maksa on olemas lokaalne amüloidoos, kuid sagedamini on see süsteemne kahjustus, kus patoloogiline protsess hõlmab ka neerusid, südant, põrna, närvisüsteemi, aga ka muid elundeid ja kudesid.

Tüsistused ja tagajärjed

Süsteemne amüloidoos viib järk-järgult ägedate patoloogiliste protsesside tekkeni, mis võib omakorda viia surmani. Kõige tavalisemate ja eluohtlike tüsistuste hulgas on järgmised:

• Sagedased nakkusohtlikud (bakteriaalsed, viiruslikud) patoloogiad, sealhulgas kopsupõletik, püelonefriit, glomerulonefriit;
• Krooniline maksa- ja neerupuudulikkus;
• Krooniline südamepuudulikkus (võib eelneda müokardi infarkti);
• Hemorraagilised löögid.

Venoosne tromboos ilmneb valkude akumuleerumise ja sadestumise tagajärjel venoossetele seintele. Mõjutatud veresoonte luumen kitseneb, elundite puudulikkus areneb. Aja jooksul saab laev pikaajalise hüperproteineemia taustal täielikult sulgeda. Kõik komplikatsioonid võivad põhjustada ebasoodsa tulemuse - surma.

Diagnostika maksa amüloidoos

Kui kahtlustatakse maksa amüloidoosi, viiakse läbi diagnostilisi meetmeid pärast kohustuslikke konsultatsioone, nii gastroenteroloogi kui ka terapeuti ning reumatoloogi, kardioloogi, dermatoloogi, neuroloogi, uroloogi. Oluline on põhjalikult hinnata anamneesi ja kliiniliste ilmingute andmeid, viia läbi põhjalik labori- ja instrumentaaldiagnostika.

Testid hõlmavad tingimata uriini ja vere uurimist. Maksa amüloidoosi korral leitakse sageli leukotsütuuria kombinatsiooni proteinuuria ja silindruriaga ning hüpoproteineemia - hüperlipideemia, aneemia, hüponatreemia ja hüpokaltseemiaga vähenenud trombotsüütide arv. Paraproteiinid tuvastatakse uriini ja seerumi elektroforeesis.

Instrumentaaldiagnostika hõlmab järgmist:

• EKG, ECHO;
• Kõhu ultraheli;
• Mao röntgenikiirgus, söögitorus;
• Irgograafia, baariumi röntgenikiirgus;
• Endoskoopia.

Maksa amüloidoosi radioloogilised leiud hõlmavad mittespetsiifilist hepatomegaaliat, suurenenud ehhogeensust ultraheli või tiheduse korral kompuutertomograafial (CT) ja suurenenud T1 signaali intensiivsus magnetresonantstomograafial (MRI).. [13], [14] GC suurendab maksa jäikust, mõõdetuna elastograafia; [15], [16], [17] Kuid juhtumite aruandeid on vähe. Magnetresonantsulastograafia (MRE) on praegu kõige täpsem mitteinvasiivne meetod maksafibroosi tuvastamiseks ja staadiumile, [18], [19] MRE on kasulik progresseerumiseks, ravile reageerimise ja maksafibroosiga patsientide maksa dekompensatsiooni ennustamiseks. [20]

Maksa amüloidoosi ultrahelil on keeruline kindlaks teha: organi suurenemine määratakse kindlaks, kõige spetsiifilisem hepatomegaalia ületab 15 cm. Ultraheli kontrolli all tehakse biopsia, mis saab diagnoosimise määravaks indikaatoriks. Spetsiaalse nõela abil võetakse väike kogus maksakude, seejärel värvitakse see spetsiaalse värvainega ja uuritakse mikroskoobi all, mis võimaldab teil otse amüloidide ladestusi näha.

Lõplik diagnoos tehakse alles pärast amüloidfibrillide tuvastamist maksa ja muude elundite koes. Geneetiliselt määratud amüloidoosi tüüp määratakse sugupuu hoolika geneetilise ravimiga.

Diferentseeritud diagnoos

Amüloidoosi tuleks kahtlustada kõigil patsientidel, kellel on neeruproteinuuria, piirav kardiomüopaatia, autonoomne või perifeerne neuropaatia ja hepatomüelia, isegi monoklonaalse paraproteiini puudumisel. Amüloidoosi tüübi kontrollimine on väga oluline, kuna erinevate etioloogiate kahjustuste ravi on väga erinev.

Histoloogiline diagnoos hõlmab kongo punasega värvimist, millele järgneb mikroskoopiline uurimine polariseeriva valguse korral. Soovitav on biopsia mitu koeproovi korraga. Kui värvimise tulemus muutub positiivseks, viiakse immunohistokeemiline analüüs läbi monoklonaalsete antikehade kasutamisel eelkäijate valkude jaoks, et tuvastada amüloidi tüüp.

DNA analüüs viiakse läbi, et eristuda geneetiliselt määratud amüloidoosi primaarse amüloidoosi ja erinevate variatsioonide vahel. Amüloidsed fibrillid saab eraldada biopsiaproovidest ja eraldada üksikuteks aminohapeteks.

Täiendavad uuringud plasmarakkude düsraasia määramiseks:

• Vere ja uriini seerumi valkude elektroforees;
• Immunotestide vabade kettide jaoks;
• Seerumi valkude immunofikseerimine (immunoblota keel);
• Luuüdi aspiratsioon ja trepanobiopsia.

Maksa amüloidoosi diagnoosimine on pikk ja töömahukas protsess, mis nõuab kliinikute ja laborite spetsialistide ja kvaliteetsete seadmete suuremat tähelepanu.

Ravi maksa amüloidoos

Ravimeetmete eesmärk on vähendada olemasolevate amüloidsete valkude kontsentratsiooni veres (amüloidoosi põhjuse kõrvaldamine) ja toetada piisavat maksafunktsiooni.

Teisene amüloidoos nõuab põletikulise protsessi (krooniliste nakkus- ja autoimmuunsete patoloogiate) blokeerimist. Autoimmuunhaiguste korral on soovitatav kasutada tsütostaatikat. Krooniliste nakkuslike protsesside kõrvaldamiseks eemaldatakse põletikuala sageli kirurgiliselt. Sageli võib see lähenemisviis peatada amüloidoosi edasise progresseerumise ja parandada maksafunktsiooni.

Primaarne amüloidoos nõuab kemopreventiivsete ravimite kasutamist ja mõnikord luuüdi siirdamist.

Praegused juhised soovitavad esimese rea raviga patsientidel, kellel on äsja diagnoositud AL-ga, kombineeritud tsüklofosfamiidi, bortesomiibi, deksametasooni (Cybord) ja Daratumumabiga.

Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. Proteasoomid osalevad proteotoksilisuse vähendamisel ja valkude reguleerimisel, mis kontrollivad raku progresseerumist ja apoptoosi. Amüloidi genereerivad plasmarakud on proteasoomi pärssimise suhtes eriti tundlikud, kuna need sõltuvad proteasoomile valguse ahelate toksiliste mõjude vähendamiseks ja apoptoosi vältimiseks.

Daratumumumab on monoklonaalne antikeha (mAb), mis seostub CD38-ga, plasmarakkude pinnal ekspresseeritud transmembraanse glükoproteiiniga, kutsudes esile apoptoosi. See on ainus ravim, mis on spetsiaalselt heaks kiidetud Al amüloidoosi raviks, kui seda kasutatakse koos Cybordiga. Cybord-Daratumumumabi efektiivsus on väga kõrge, 78% patsientidest saavutab olulise hematoloogilise vastuse (määratletud kui täielik vastus või väga hea osaline vastus). Keskmine elulemus väikeses rühmas patsientidelt, kes said Cybordi (n = 15), oli 655 päeva, võrreldes 178 päevaga patsientide puhul, kes said muid melfalaani-deksametasoonipõhiseid ravi (n = 10). 4

Nendel ravimeetodil on aga arvukalt kõrvaltoimeid, sealhulgas kardiotoksilisus, mis põhjustab annuse vähendamise või ravi peatamise vajadust ning muude vähem tõhusate, kuid talutavamate terapeutiliste strateegiate kasutamist.

Isatuximab, Monoklonaalset antikeha, mis sarnaneb Daratumumabiga, uuritakse AL aluseks oleva plasmarakkude düsraasia raviks.

Praegu uuritakse kolme monoklonaalset antikeha Birtamimab, CAEL-101 ja AT-03 amüloidfibrillide eemaldamiseks haigetest elunditest. Nende uuringute tulemused on võimelised pakkuma otseseid tõendeid hüpoteesi kohta, et kergete ahelate sadestumise fibrillide eemaldamisel on elundite funktsioon paranenud. [21]

Maksafunktsiooni toetamiseks on ette nähtud urso-deoksükoolhappel põhinevad ravimid (näide - ursosan). URSO-deoksükoolhape aitab stabiliseerida rakumembraane, vähendab toksiliste rasvhapete kahjulikku toimet sapi staasis, mis on esile kutsutud amüloidide ladestustega, ja aitab taastada sapi normaalse väljavoolu.

Lisaks hõlmab sümptomaatiline teraapia ja teiste elutähtsate struktuuride toimimise toetamine, nagu närvisüsteem, süda, neerud jne. Maksa amüloidoosiga patsientide toetav ravi hõlmab mitmesuguseid kliinilisi aspekte, sealhulgas südamepuudulikkuse, rütmi, juhtivuse häirete, tromboembomismi ja aordi llenoosi soodustavat esinemist.

Muud ravimeetodid sõltuvad amüloidoosi tüübist ja milliseid kehaosasid mõjutab. Ravi võib sisaldada: [22]

• Ravimid, mis leevendavad sümptomeid, nagu valuvaigistid, iiveldusravimid või ravimid, mis vähendavad turset (diureetikume);
• Ravimid amüloidi vähendamiseks;
• Neeru dialüüs;
• Maksa siirdamine.

Maks toodab 95% TTR-ist (transtüretiin, türoksiini (T4) transpordi ja retinooli siduva valguga seotud valk. Transthüretiin sünteesitakse peamiselt maksas ja on rikas beeta-ahelatena, mis kipuvad agregeeruma lahustumatuteks amüloidide fibriilideks). Seetõttu on maksa siirdamist ajalooliselt (alates 1990. aastast) soovitatud esmavaliku teraapiana, et kõrvaldada peamine amüloidogeense TTR allikas perekondliku vormiga patsientidel (ATTRV), samas kui ATTR-WT vormis ei ole see näidatud. Noorte patsientide maksa siirdamine haiguse varases staadiumis on seotud kõrge 20-aastase ellujäämisega. Maksa siirdamine näib mõnes mutatsioonis efektiivsemaks ja teistes vähem efektiivsetes, näiteks v122i (seotud kardiomüopaatiaga). Kombineeritud maksa ja südame siirdamine on võimalik ka kardiomüopaatiaga noortel patsientidel ning väikeste patsientide rühma kirjanduse andmed viitavad sellele, et sellel kombinatsioonil on parem prognoos kui ainult südame siirdamisel.

Maksa amüloidoosiga patsiendid on vastunäidustatud südame glükosiidide ja kaltsiumitagonistide, näiteks diltiaseemi või verapamiiliga, mis võib koguneda amüloidi. AKE inhibiitoreid ja beeta-adrenoblokereid kasutatakse ettevaatlikult.

Ortostaatilise hüpotensiooni korral on ette nähtud mineralokortikoidid või glükokortikosteroidid, võttes arvesse, et need võivad põhjustada südamepuudulikkuse dekompensatsiooni. Samuti kasutatakse ettevaatusega alfa-adrenomimeetilist midodriini (Gutron).

Vastavusvastased ja antidepressandid on neuropaatiates sobivad.

Mõnel korral maksa amüloidoosi juhtudel peavad arstid kaaluma elundi siirdamist.

Ärahoidmine

Kuna puudub teave maksa amüloidoosi patogeneesi kohta, ei saa spetsialistid haiguse konkreetset ennetamist. Seetõttu vähendatakse peamisi jõupingutusi kõigi krooniliste patoloogiate õigeaegse avastamiseni ja ravile, mis võib põhjustada häire arengut. Kui perekonnas on amüloidoosi juhtumeid, on soovitatav külastada süstemaatiliselt arste dispanseerivateks uuringuteks.

Üldiselt vähendatakse ennetavaid meetmeid nakkushaiguste õigeaegse likvideerimiseni, eriti need, mis kipuvad muutuma krooniliseks protsessiks. See seisneb tuberkuloosi, kopsuinfektsioonide jms tekke ennetamine jne. Streptokoki infektsioonide õigeaegne avastamine ja piisav ravi, mis võib saada autoimmuunsete põletikuliste protsesside krooniliste vormide põhjustajaks. Me räägime Scarlatinast, streptokoki tonsilliidist jne.

Kui patsiendil on juba autoimmuunhaigus, peaks ta süstemaatiliselt arstiga konsulteerima, jälgima patoloogia aktiivsust, rakendama vajalikke ravimeid, nagu arst on ette nähtud, kohandada annuseid vastavalt näidustustele.

Prognoos

Maksa amüloidoosiga patsientide prognoos on ebasoodne. Haigus suureneb aeglaselt, kuid pidevalt, mis põhjustab lõpuks mõjutatud elundite düsfunktsiooni ja surmava tulemuse - eriti elundipuudulikkuse tõttu.

Süsteemse patoloogiaga patsiendid surevad peamiselt kroonilise neerupuudulikkuse tekkimise tagajärjel, ehkki mõnel juhul parandab hemodialüüs või pidev ambulatoorne peritoneaaldialüüs selliste patsientide prognoosi. Hemodialüüsiga patsientide ellujäämist, sõltumata selle tüübist, saab võrrelda teiste süsteemsete patoloogiate ja suhkurtõvega inimestega.

Surma peamine põhjus hemodialüüsi ajal on kardiovaskulaarsüsteemi tüsistuste areng.

Maksa siirdamist on pikka aega peetud üheks peamiseks haiguse ravimeetodiks ja kõige optimistlikumat elulemuse määra on täheldatud patsientidel, kelle vanus ei ületa 50 aastat (tingimusel, et patoloogiline protsess on lühiajaline ja kehamassiindeks normaalne). Maksa amüloidoosiga patsientidel koos perifeerse neuropaatiaga on mõnevõrra halvem prognoos.