Maksa amüloidoos

Amüloidoos on tavaliselt süsteemne üldine patoloogia, mida iseloomustab amüloidi (spetsiifiline glükoproteiin) kogunemine kudedesse ja sellele järgnev normaalse organifunktsiooni häirumine. Maksa amüloidoos on palju haruldasem kui neerude ja põrna amüloidoos [ 1 ], kuid peaaegu alati kaasneb sellega organismi süsteemne kahjustus. Ükski olemasolev pildistamistehnika ei suuda amüloidi olemasolu spetsiifiliselt näidata. Isegi kliinilise ja radioloogilise kahtluse korral sõltub amüloidoosi diagnoos koebiopsiast, mis kinnitab amüloidi ladestuste olemasolu. [ 3 ] Ravi on keeruline, kõikehõlmav ja hõlmab immunosupressiivseid ja sümptomaatilisi meetmeid. Rasketel juhtudel võib osutuda vajalikuks maksasiirdamine.

Epidemioloogia

Ravi edukus sõltub otseselt haiguse õigeaegsest diagnoosimisest, mis põhjustab valgu-polüsahhariidi kompleksi (amüloidi) moodustumist erinevates organites ja maksas. Nagu praktika näitab, on amüloidoosi raske eeldada või kahtlustada, kuigi seda on võimalik tuvastada ja kinnitada. Fakt on see, et enam kui 80% diagnoosimata juhtudest on haigus kliiniliselt maskeeritud maksapatoloogia poolt. Kõige tõhusam diagnostiline meetod on biopsia.

Maksa amüloidoos on haruldasem probleem võrreldes neeru amüloidoosiga. Samal ajal kaasnevad kõik maksakahjustuse juhud ka teiste organite kahjustustega. Enamasti mõjutab patoloogia peamiselt maksa triaadi struktuurseid osi, mis määrab sümptomite minimaalse ja mittespetsiifilise iseloomu. Hepatotsellulaarse puudulikkuse ja portaalhüpertensiooni kliiniline ja morfoloogiline pilt avaldub difuusse ja intralobulaarse patoloogia tüübina.

Maksa biopsia on õigustatud hepatomegaalia esinemise korral ilma eelnevate maksakahjustusteta ja nefrootilise sündroomi puudumisel.

Hajusat maksakahjustust täheldatakse umbes 25% juhtudest ja 75% patsientidest on mõjutatud ainult portaaltraktid.

Primaarne amüloidoos mõjutab maksa 90% juhtudest, sekundaarne amüloidoos aga ainult 47% juhtudest.

Isoleeritud maksakahjustus on äärmiselt haruldane. Neerud (umbes 93% juhtudest), põrn (72%), süda (57%), kõhunääre (36%), neerupealised (29%), sooled ja kopsud (mõlemad 21%) on tavaliselt samaaegselt kahjustatud.

Naised haigestuvad peaaegu kaks korda sagedamini kui mehed. Amüloidoosiga patsientide keskmine eluiga on 52–64 aastat.

Põhjused maksa amüloidoos

Amüloidoos tekib keerulise polüsahhariid-valgu kompleksi - amüloidi - moodustumise ja akumuleerumisega maksakoes. Primaarse kahjustuse esinemise probleemi pole seni piisavalt uuritud. Mis puutub sekundaarsesse patoloogiasse, siis selle esinemine on tavaliselt seotud selliste haigustega:

• Kroonilised nakkusprotsessid (tuberkuloos, süüfilis, aktinomükoos);
• Mädased põletikulised protsessid (mikroobne endokardiit, osteomüeliit, bronhektaasia jne);
• Pahaloomulised haigused (leukeemia, siseelundite vähk, lümfogranulomatoos).

Amüloidoosi reaktiivne vorm esineb patsientidel, kellel esineb samaaegselt ateroskleroos, reumatoloogilised haigused (Bechterew' tõbi, reumatoidartriit), psoriaas, kroonilised põletikulised ja multisüsteemsed protsessid (sh sarkoidoos). Peamised riskifaktorid: pärilik eelsoodumus, rakulise immuunsuse häired, hüperglobulineemia.

Pathogenesis

Maksa amüloidoosi päritolu kohta on mitmeid oletusi. Enamik spetsialiste peab kinni düsproteinoosi versioonist, haiguse immunoloogilisest ja mutatsioonilisest olemusest ning lokaalsest rakulisest tekkest. Rakulise tekke versioon hõlmab muutusi rakulisel tasemel toimivates reaktsioonides (amüloidi fibrillaarsete eellasrakkude moodustumine makrofaagide kompleksi poolt), kuigi amüloid moodustub ja akumuleerub väljaspool rakulisi struktuure.

Düsproteinoosi versioon põhineb asjaolul, et amüloid on valgude ainevahetuse häire produkt. Probleemi peamine patogeneetiline seos seisneb düsproteineemias ja hüperfibrinogeneemias, mis viivad jämedate dispergeeritud valgu- ja paraproteiinifraktsioonide kogunemiseni plasmas.

Immunoloogilise versiooni kohaselt on amüloidi teke põhjustatud antigeeni-antikeha reaktsioonist, kus koe lagunemisproduktid või võõrvalgud toimivad antigeenidena. Amüloidi akumuleerumist leidub peamiselt antikehade moodustumise ja antigeenide liigse esinemise piirkonnas.

Kõige usutavam versioon, mida teadlased peavad mutatsiooniteooriaks, võtab arvesse mitmesuguseid mutageenseid tegureid, mis võivad põhjustada valgusünteesi kõrvalekaldeid.

Amüloid on kompleksne hüpoproteiin, mis koosneb globulaarsetest ja fibrillaarsetest valkudest koos polüsahhariididega. Amüloidi kogunemised mõjutavad veresoonte võrgustiku intima ja adventitia kihti, parenhüümsete organite stroomat, näärmete struktuuri jne. Amüloidi kogunemised ei põhjusta funktsionaalseid kahjustusi. Väikesed kogunemised ei põhjusta funktsionaalseid häireid, kuid intensiivse amüloidi esinemise korral suureneb maksa maht, muutub organi välimus ja tekib funktsioonihäire.

Maksa amüloidoosi iseloomustab amüloidfibrillide ladestumine Dysse'i ruumi, mis algab tavaliselt periportaalsest piirkonnast, kuigi see on mõnikord tsentrilobulaarne ja võib ladestuda ka maksa veresoontesse. [ 4 ], [ 5 ] Rasketel juhtudel viib amüloidi ladestumine hepatotsüütide rõhuatroofiani, mis takistab sapi läbimist, mille tulemuseks on kolestaas, või võib blokeerida sinusoidid, mille tulemuseks on portaalhüpertensioon. [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sümptomid maksa amüloidoos

Maksa amüloidoosi kliiniline pilt on mitmekesine ja sõltub amüloidi akumuleerumise intensiivsusest, selle biokeemilistest omadustest, patoloogilise protsessi kestusest, elundikahjustuse astmest ja nende funktsionaalse seisundi häiretest.

Amüloidoosi latentses staadiumis, kui amüloidi kogunemist maksas saab tuvastada ainult mikroskoopilise uuringu abil, puuduvad haiguse esimesed tunnused. Edasise arengu ja elundi funktsionaalse defitsiidi suurenemisega sümptomid süvenevad.

Maks pakseneb järk-järgult, suureneb. Palpeerimise meetodil saab palpeerida elundi muutunud, kuid siledad ja valutud piirid. Harva kaasneb patoloogiaga valu paremal pool subkostaalses piirkonnas, düspepsia, põrna suurenemine, naha, limaskestade ja kõvakesta kollasus, hemorraagiline sündroom.

Maksa amüloidoosi kõige iseloomulikumad sümptomid: [ 9 ], [ 10 ]

• Amüloidi akumuleerumine maksas põhjustab hepatomegaaliat 33–92% patsientidest;
• Kerge kollatõbi
• Portaalhüpertensioon;
• Mõõdukas kuni raske kolestaas.

Kuna amüloidoos mõjutab väga harva ainult ühte organit, esineb tavaliselt ka lisasümptomeid:

• Neerukahjustuse korral tekib nefrootiline sündroom ja arteriaalne hüpertensioon koos edasise neerupuudulikkuse, turse, mõnikord neeruveenide tromboosi, leukotsütuuria, hematuuria, hüpoproteineemia, asoteemia ja nii edasi;
• Südamekahjustuse korral tekib piirava kardiomüopaatiaga sarnane seisund (rütmihäired, kardiomegaalia, suurenev südamepuudulikkus, nõrkus ja õhupuudus, tursed, harvemini - vedeliku kogunemine kõhu- ja pleuraõõnde, perikardiit);
• Kui seedetrakt on mõjutatud, võib esineda makroglossia, nõrkus ja söögitoru peristaltika, iiveldus ja kõrvetised, kõhukinnisus või kõhulahtisus jne;
• Kui kõhunääre on mõjutatud, esinevad kroonilise pankreatiidi sümptomid;
• Kui on kaasatud lihasluukonna mehhanism, tekib sümmeetriline polüartriit, karpaalkanali sündroom, müopaatiad ja kui närvisüsteem on mõjutatud, leitakse polüneuropaatiad, halvatus, ortostaatiline madal vererõhk, suurenenud higistamine, dementsus.

Kui patoloogiline reaktsioon levib nahale, ilmub näole, kaelale ja nahavoltidesse arvukalt vahaseid naastusid. Võimalik on neurodermatiidi, punase lamerakk-kartsinoomi või sklerodermia pilt.

Mitmete amüloidkahjustuste kombinatsioon ja sümptomite mitmekesisus muudavad maksa amüloidoosi tuvastamise palju raskemaks ja nõuavad põhjalikku ja täielikku diagnoosi.

Vormid

WHO klassifikatsiooni kohaselt eristatakse viit tüüpi amüloidoosi:

• AL (primaarne);
• AA (teisene);
• ATTR (pärilik ja seniilne süsteemne);
• Aβ2M (hemodialüüsi saavatel patsientidel);
• AIAPP (insuliinist sõltumatu suhkurtõvega patsientidel);
• AB (Alzheimeri tõve puhul);
• AANF (seniilne kodade amüloidoos).

Maksa amüloidoos on lokaalne, kuid sagedamini on see süsteemne kahjustus, mille puhul patoloogiline protsess hõlmab ka neere, südant, põrna, närvisüsteemi, aga ka teisi organeid ja kudesid.

Tüsistused ja tagajärjed

Süsteemne amüloidoos viib järk-järgult ägedate patoloogiliste protsesside tekkeni, mis võivad omakorda lõppeda surmaga. Kõige levinumate ja eluohtlike tüsistuste hulka kuuluvad järgmised:

• Sagedased nakkuslikud (bakteriaalsed, viiruslikud) patoloogiad, sealhulgas kopsupõletikud, püelonefriit, glomerulonefriit;
• Krooniline maksa- ja neerupuudulikkus;
• Krooniline südamepuudulikkus (võib eelneda müokardiinfarktile);
• Hemorraagilised insuldid.

Veenitromboos tekib valkude kogunemise ja ladestumise tagajärjel veenide seintele. Kahjustatud veresoonte valendik aheneb, tekib elundipuudulikkus. Aja jooksul, pikaajalise hüperproteineemia taustal, võib veresoon täielikult sulguda. Iga tüsistus võib viia ebasoodsa tulemuseni - surmani.

Diagnostika maksa amüloidoos

Maksa amüloidoosi kahtluse korral viiakse diagnostilised meetmed läbi pärast kohustuslikke konsultatsioone nii gastroenteroloogi kui ka terapeudi, samuti reumatoloogi, kardioloogi, dermatoloogi, neuroloogi ja uroloogiga. Oluline on põhjalikult hinnata anamneesi ja kliiniliste ilmingute andmeid ning läbi viia põhjalikud laboratoorsed ja instrumentaalsed diagnostikad.

Testid hõlmavad tingimata uriini- ja vereanalüüsi. Maksa amüloidoosi korral leitakse sageli leukotsütuuria kombinatsioon proteinuuria ja silindruriaga ning hüpoproteineemia - koos hüperlipideemia, aneemia, hüponatreemia ja hüpokaltseemiaga, trombotsüütide arvu vähenemisega. Paraproteiine tuvastatakse uriinis ja seerumi elektroforeesis.

Instrumentaalne diagnostika hõlmab järgmist:

• EKG, kaja;
• Kõhu ultraheli;
• Mao, söögitoru röntgenülesvõtted;
• Irrigograafia, baariumi röntgenikiirgus;
• Endoskoopia.

Maksa amüloidoosi radioloogiliste leidude hulka kuuluvad mittespetsiifiline hepatomegaalia, suurenenud ehhogeensus ultrahelis või tihedus kompuutertomograafias (KT) ja suurenenud T1 signaali intensiivsus magnetresonantstomograafias (MRI). [ 12 ] Tc-99m-ga seotud indikaatoritega stsintigraafia näitab heterogeenset omastamist, kuid see on mittespetsiifiline. [ 13 ], [ 14 ] On näidatud, et GC suurendab elastograafia abil mõõdetud maksa jäikust; [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], kuid juhtumikirjeldusi on vähe. Magnetresonantselastograafia (MRE) on praegu kõige täpsem mitteinvasiivne meetod maksafibroosi avastamiseks ja staadiumi määramiseks, [ 18 ], [ 19 ] MRE on kasulik progresseerumise, ravivastuse tuvastamiseks ja maksa dekompensatsiooni ennustamiseks maksafibroosiga patsientidel. [ 20 ]

Maksa amüloidoosi on ultraheli abil raske kindlaks teha: määratakse elundi suurenemine, kusjuures kõige spetsiifilisem hepatomegaalia ületab 15 cm. Ultraheli kontrolli all tehakse biopsia, mis saab diagnoosi määravaks indikaatoriks. Spetsiaalse nõela abil võetakse väike kogus maksakude, seejärel värvitakse see spetsiaalse värvainega ja uuritakse mikroskoobi all, mis võimaldab teil otse näha amüloidiladestusi.

Lõplik diagnoos pannakse alles pärast amüloidfibrillide avastamist maksa ja teiste organite koes. Geneetiliselt määratud amüloidoosi tüüp määratakse sugupuu hoolika geneetilise-meditsiinilise uuringu abil.

Diferentseeritud diagnoos

Amüloidoosi tuleks kahtlustada kõigil patsientidel, kellel esineb kombinatsioon renaalsest proteinuuriast, restriktiivsest kardiomüopaatiast, autonoomsest või perifeersest neuropaatiast ja hepatomüeliast, isegi monoklonaalse paraproteiini puudumisel. Amüloidoosi tüübi kindlakstegemine on väga oluline, sest erineva etioloogiaga kahjustuste ravi on väga erinev.

Histoloogiline diagnoos hõlmab värvimist Kongo punasega, millele järgneb mikroskoopiline uuring polariseerivas valguses. Soovitatav on võtta biopsia korraga mitmest koeproovist. Kui värvimistulemus on positiivne, tehakse amüloidi tüübi kindlakstegemiseks immunohistokeemiline analüüs, kasutades prekursorvalkude vastaseid monoklonaalseid antikehi.

DNA-analüüsi tehakse primaarse amüloidoosi ja geneetiliselt määratud amüloidoosi erinevate variatsioonide eristamiseks. Amüloidfibrille saab biopsiaproovidest eraldada ja üksikuteks aminohapeteks lahutada.

Täiendavad uuringud plasmarakkude düskraasia kindlakstegemiseks:

• Vere ja uriini seerumivalkude elektroforees;
• Vabade kergete ahelate immunoloogiline analüüs;
• Seerumi valkude immunofiksatsioon (immunoblotanalüüs);
• Luuüdi aspiratsioon ja trepanobiopsia.

Maksa amüloidoosi diagnoosimine on pikk ja töömahukas protsess, mis nõuab spetsialistide suuremat tähelepanu ning kliinikute ja laborite kvaliteetset varustust.

Ravi maksa amüloidoos

Ravi meetmed on suunatud olemasolevate amüloidvalkude kontsentratsiooni vähendamisele veres (amüloidoosi põhjuse kõrvaldamine) ja piisava maksafunktsiooni toetamisele.

Sekundaarne amüloidoos nõuab põletikulise protsessi blokeerimist (krooniliste nakkuslike ja autoimmuunsete patoloogiate korral). Autoimmuunhaiguste korral on soovitatav kasutada tsütostaatikume. Krooniliste nakkusprotsesside kõrvaldamiseks eemaldatakse põletikupiirkond sageli kirurgiliselt. Sageli saab selle lähenemisviisiga peatada amüloidoosi edasise progresseerumise ja parandada maksafunktsiooni.

Primaarne amüloidoos nõuab kemopreventiivsete ravimite kasutamist ja mõnikord luuüdi siirdamist.

Kehtivad juhised soovitavad tsüklofosfamiidi, bortesomiibi, deksametasooni (CyBorD) ja daratumumabi kombinatsiooni esmavaliku ravina patsientidel, kellel on äsja diagnoositud AL.

Bortesomiib on proteasoomi inhibiitor. Proteasoomid osalevad proteotoksilisuse vähendamises ja rakkude progresseerumist ja apoptoosi kontrollivate valkude reguleerimises. Amüloidi tekitavad plasmarakud on proteasoomi inhibeerimise suhtes eriti tundlikud, kuna nad sõltuvad proteasoomist kergete ahelate toksiliste mõjude vähendamisel ja apoptoosi ennetamisel.

Daratumumumab on monoklonaalne antikeha (mAb), mis seondub CD38-ga, mis on plasmarakkude pinnal ekspresseeritav transmembraanne glükoproteiin, indutseerides apoptoosi. See on ainus ravim, mis on spetsiaalselt heaks kiidetud AL-amüloidoosi raviks koos CyBorD-ga. CyBorD-daratumumumabi efektiivsus on väga kõrge, kusjuures 78% patsientidest saavutas olulise hematoloogilise ravivastuse (defineeritud kui täielik ravivastus või väga hea osaline ravivastus). Keskmine elulemus väikeses CyBorD-d saanud patsientide rühmas (n = 15) oli 655 päeva võrreldes 178 päevaga patsientidel, kes said muud melfalaani-deksametasoonipõhist ravi (n = 10).4

Siiski on neil ravimeetoditel arvukalt kõrvaltoimeid, sealhulgas kardiotoksilisus, mis tingib vajaduse annuse vähendamiseks või ravi peatamiseks ning muude vähem efektiivsete, kuid paremini talutavate ravistrateegiate kasutamiseks.

Isatuksimabi, daratumumabiga sarnast CD38 vastast monoklonaalset antikeha, uuritakse AL-i aluseks oleva plasmarakkude düskraasia raviks.

Kolme monoklonaalset antikeha – birtamimabi, CAEL-101 ja AT-03 – uuritakse praegu amüloidfibrillide eemaldamiseks haigestunud organitest. Nende uuringute tulemused pakuvad otseseid tõendeid hüpoteesi kohta, et kerge ahela ladestunud fibrillide eemaldamine organitest parandab organite funktsiooni. [ 21 ]

Maksafunktsiooni toetamiseks on välja kirjutatud urso-deoksükoliinhappel põhinevad ravimid (näiteks Ursosan). Urso-deoksükoliinhape aitab stabiliseerida rakumembraane, vähendab mürgiste rasvhapete kahjulikku mõju amüloidladestuste põhjustatud sapi staasile ja aitab taastada normaalset sapi väljavoolu.

Lisaks sümptomaatiline ravi ja teiste elutähtsate struktuuride, näiteks närvisüsteemi, südame, neerude jne toimimise toetamine. Maksa amüloidoosiga patsientide toetav ravi hõlmab mitmesuguseid kliinilisi aspekte, sealhulgas südamepuudulikkuse, arütmiate, juhtehäirete, trombemboolia ja aordistenoosi samaaegse esinemise ravi.

Muud ravimeetodid sõltuvad amüloidoosi tüübist ja sellest, millised kehaosad on kahjustatud. Ravi võib hõlmata järgmist: [ 22 ]

• Sümptomeid leevendavad ravimid, näiteks valuvaigistid, iiveldust leevendavad ravimid või turset vähendavad ravimid (diureetikumid);
• Amüloidi vähendavad ravimid;
• Neeru dialüüs;
• Maksa siirdamine.

Maks toodab 95% TTR-ist (transtüretiin, türoksiini (T4) transpordis osalev valk ja retinooli siduv valk. Transtüretiin sünteesitakse peamiselt maksas ja on rikas beeta-ahelate poolest, mis kipuvad agregeeruma lahustumatuteks amüloidfibrillideks), mida mõõdetakse seerumis. Seetõttu on maksasiirdamist ajalooliselt (alates 1990. aastast) soovitatud esmavaliku ravina, et kõrvaldada amüloidogeense TTR-i peamine allikas perekondliku vormiga (ATTRv) patsientidel, samas kui ATTR-wt vormis see ei ole näidustatud. Noorte patsientide maksasiirdamine haiguse algstaadiumis on seotud kõrge 20-aastase elulemusega. Maksasiirdamine näib olevat mõnede mutatsioonide korral efektiivsem ja teiste puhul vähem efektiivne, näiteks V122I (seotud kardiomüopaatiaga) korral. Noortel ATTRv-patsientidel, kellel on kardiomüopaatia, on võimalik ka maksa ja südame kombineeritud siirdamine ning kirjanduse andmed väikese patsientide rühma kohta näitavad, et sellel kombinatsioonil on parem prognoos kui ainult südamesiirdamisel.

Maksa amüloidoosiga patsientidele on vastunäidustatud südameglükosiidide ja kaltsiumi antagonistide, näiteks diltiaseemi või verapamiili võtmine, mis võivad amüloidis akumuleeruda. AKE inhibiitoreid ja beetablokaatoreid kasutatakse ettevaatusega.

Ortostaatilise hüpotensiooni korral määratakse mineralokortikoidid või glükokortikosteroidid, arvestades, et need võivad põhjustada südamepuudulikkuse dekompensatsiooni. Alfa-adrenomimeetikumi midodriini (Gutron) kasutatakse samuti ettevaatusega.

Neuropaatia korral sobivad krambivastased ja antidepressandid.

Mõnel maksa amüloidoosi juhul peavad arstid kaaluma elundi siirdamist.

Ärahoidmine

Kuna maksa amüloidoosi patogeneesi kohta puudub teave, ei saa spetsialistid välja töötada haiguse spetsiifilist ennetamist. Seetõttu keskendutakse peamiselt häire arengut provotseerivate krooniliste patoloogiate õigeaegsele avastamisele ja ravile. Kui perekonnas esineb mis tahes lokaliseerimisega amüloidoosi juhtumeid, on soovitatav süstemaatiliselt külastada arste ambulatooriumi läbivaatuseks.

Üldiselt piirduvad ennetavad meetmed nakkushaiguste, eriti krooniliseks protsessiks muutumise kalduvate haiguste õigeaegse kõrvaldamisega. See puudutab tuberkuloosi, kopsuinfektsioonide jms tekke ennetamist. Oluline on streptokokknakkuste õigeaegne avastamine ja piisav ravi, kuna need võivad põhjustada autoimmuunsete põletikuliste protsesside kroonilisi vorme. Me räägime skarlatiinidest, streptokokilisest tonsilliidist jne.

Kui patsiendil on juba autoimmuunhaigus, peaks ta süstemaatiliselt konsulteerima arstiga, jälgima patoloogia aktiivsust, rakendama vajalikke ravimeid vastavalt arsti ettekirjutusele ja kohandama annuseid vastavalt näidustustele.

Prognoos

Maksa amüloidoosiga patsientide prognoos on ebasoodne. Haigus süveneb aeglaselt, kuid pidevalt, mis lõpuks põhjustab kahjustatud organite talitlushäireid ja surma - eelkõige elundipuudulikkuse tõttu.

Süsteemse patoloogiaga patsiendid surevad peamiselt kroonilise neerupuudulikkuse tagajärjel, kuigi mõnel juhul parandab hemodialüüs või pidev ambulatoorne peritoneaaldialüüs selliste patsientide prognoosi. Hemodialüüsi saavate patsientide elulemust, olenemata selle tüübist, saab võrrelda teiste süsteemsete patoloogiate ja suhkurtõvega inimestega.

Hemodialüüsi ajal on surma peamine põhjus kardiovaskulaarsüsteemi tüsistuste teke.

Maksa siirdamist on pikka aega peetud haiguse üheks peamiseks ravimeetodiks ning kõige optimistlikumad ellujäämismäärad on täheldatud patsientidel, kelle vanus ei ületa 50 aastat( eeldusel, et patoloogiline protsess on lühiajaline ja kehamassiindeks on normaalne). Maksa amüloidoosiga ja perifeerse neuropaatiaga patsientidel on prognoos mõnevõrra halvem.